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    小兒卡波西型血管內(nèi)皮瘤19例臨床分析

    2021-05-20 08:19:44曹金俊朱曉東
    關(guān)鍵詞:長春新堿皮質(zhì)激素洛爾

    曹金俊,謝 偉,朱曉東,夏 昊

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒急危重癥醫(yī)學(xué)科,上海200092

    卡波西型血管內(nèi)皮瘤(Kaposi form hemangioendothelioma,KHE)是一種好發(fā)于嬰幼兒的罕見的血管腫瘤,1993 年 由Zukerberg 命 名[1],發(fā)病 率 約 為9.1/100 萬[2]。腫瘤為良性,但常呈侵襲性生長,可伴隨卡薩巴赫-梅里特(卡梅)現(xiàn)象(Kasabach-Merritt phenomenon,KMP),表現(xiàn)為血小板減少、纖維蛋白原降低、貧血和凝血因子消耗等[3]。由于KHE 整體發(fā)病率低,國內(nèi)學(xué)者對該病研究較少[4-5],國外的病例數(shù)和治療經(jīng)驗也有限[6],目前國內(nèi)外還沒有公認(rèn)的基于循證醫(yī)學(xué)的治療指南。本研究擬回顧性分析近年來上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的KHE 患兒的臨床資料,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),進(jìn)一步探討KHE的臨床特點和診療方案。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    收集2009 年1 月—2017 年12 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收治的KHE 患兒資料,共19 例。所有病例均經(jīng)手術(shù)病理明確診斷,并術(shù)后隨訪2~5年?;仡櫺苑治龌純旱囊话阗Y料(性別、發(fā)病年齡)、臨床表現(xiàn)(腫瘤的發(fā)病部位、是否累及皮膚和肌肉、是否伴隨KMP)、治療方法和治療效果。

    1.2 治療方法

    患兒的治療均征得監(jiān)護(hù)人書面同意。明確診斷KHE并無手術(shù)禁忌的患兒首選手術(shù)切除。如不伴有KMP,主要根據(jù)腫瘤大小和累及范圍評估是否手術(shù)和手術(shù)方案;如伴隨KMP,則存在手術(shù)相對禁忌,需在輸注血制品或藥物治療后,評估臨床無活動性出血表現(xiàn)、血小板計數(shù)>100×109/L、凝血功能指標(biāo)處于正常范圍后再行手術(shù)治療。除手術(shù)外,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[2~3 mg/(kg·d)]、普萘洛爾[0.5~2.0 mg/(kg·d)]和長春新堿(每周劑量0.5~1.0 mg/m2)等藥物治療。

    1.3 診斷方法

    KHE 診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理檢查。影像學(xué)檢查主要為超聲、計算機(jī)斷層掃描術(shù)(computertomo-graphy,CT) 和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)。KHE 典型的病理表現(xiàn)為蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,H-E)染色下呈增生的血管團(tuán)和梭形細(xì)胞組成,可見裂隙狀血管腔。免疫組織化學(xué)染色檢測CD31、CD34 和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1 (glucose transporter 1,Glut1)的表達(dá);其中CD31和CD34為KHE梭形細(xì)胞的標(biāo)志物,Glut1是血管瘤的特異性標(biāo)志物。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

    使用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理,定性資料采用n(%)表示。組間比較采用Fisher確切概率法。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般臨床資料

    患兒的臨床資料見表1。19 例患兒中男性13 例(68.4%),女性6 例(31.6%)。按發(fā)病年齡,17 例(89.5%)患兒發(fā)病于1歲以內(nèi),其中12例(63.2%)為出生時即發(fā)現(xiàn),1例在產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒右腕部占位性病變并最終診斷為KHE。按腫瘤發(fā)生部位,頭頸部6 例,軀干4 例,四肢9 例,均為單一病灶,未發(fā)現(xiàn)多個部位發(fā)病或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。19 例患兒中有13 例(68.4%)表皮受累,表現(xiàn)為較典型的皮膚大面積不規(guī)則紫紅色、質(zhì)硬、皮溫增高的包塊,6 例(31.6%)無明顯表皮受累,表現(xiàn)為皮下質(zhì)硬、活動度差的包塊。

    表1 KHE患兒臨床資料Tab 1 Clinical data of children with KHE

    2.2 影像學(xué)資料

    超聲在本研究病例中主要用于初步診斷和隨訪,還可用于產(chǎn)前檢查,其中1例病例即為產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)腫物?;純旱腃T 平掃可見腫瘤呈低密度影、與周圍組織分界不清,CT增強(qiáng)可見病灶明顯強(qiáng)化,偶見粗大迂曲的供養(yǎng)動脈進(jìn)入瘤體內(nèi)(圖1)。KHE在MRI的T1加權(quán)像多呈等信號或低信號影,T2 加權(quán)像信號多為不規(guī)則高信號(圖2)。

    圖1 KHE的CT影像Fig 1 CT image of one case of KHE

    圖2 KHE的MRI影像Fig 2 MRI image of one case of KHE

    2.3 病理檢查

    所有患兒均通過外科手術(shù)取得病理資料,其中8例完全切除,5 例部分切除,6 例活檢。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤均呈實質(zhì)性、侵襲性生長,可達(dá)深筋膜,甚至累及肌肉組織。病理大體標(biāo)本為無包膜的不規(guī)則實質(zhì)性腫塊,鏡下見腫瘤呈分葉狀、浸潤性生長,小葉由增生的血管團(tuán)和梭形細(xì)胞組成,可見裂隙狀血管腔(圖3A);免疫組化染色顯示CD31、CD34(圖3B)陽性,Glut1陰性。

    圖3 KHE的病理檢查結(jié)果Fig 3 Pathological examination results of KHE

    2.4 KHE的KMP伴隨情況

    19例患兒中7例(36.8%)發(fā)病后有KMP,表現(xiàn)為血小板減少、纖維蛋白原降低、貧血和凝血因子消耗等。采用Fisher 確切概率法比較出現(xiàn)KMP 和未出現(xiàn)KMP 患兒的腫瘤累及情況(表2),發(fā)現(xiàn)2 組在腫瘤是否累及表皮上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.617),而2組在腫瘤是否累及深部肌肉上的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017)。

    表2 KMP與腫瘤累及部位的關(guān)系Tab 2 Relationship between KMP and tumor involvement sites

    2.5 治療結(jié)果

    患兒術(shù)前使用普萘洛爾治療者7例,劑量0.5~2.0 mg/(kg·d),治療2周腫瘤均未見明顯縮小。術(shù)前口服糖皮質(zhì)激素治療者10 例,強(qiáng)的松劑量2~3 mg/(kg·d),療程2 周;5 例(50.0%)腫瘤縮小,后予以手術(shù)切除;另外5 例腫瘤縮小不明顯,其中2 例聯(lián)合長春新堿治療,每周劑量0.5~1.0 mg/m2,強(qiáng)的松劑量同前,聯(lián)合治療后腫瘤均縮小。采用Fisher確切概率法比較術(shù)前普萘洛爾和糖皮質(zhì)激素治療的有效率,兩者差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044),糖皮質(zhì)激素的治療效果優(yōu)于普萘洛爾。8 例手術(shù)完全切除者術(shù)后無特殊藥物治療,11 例未完全切除者(部分切除5 例,手術(shù)活檢6 例)術(shù)后均予以口服糖皮質(zhì)激素治療,療程3 個月,強(qiáng)的松劑量1~2 mg/(kg·d),其中2 例輔以放射治療。術(shù)后隨訪2~5 年,完全切除者未見復(fù)發(fā),手術(shù)未完全切除者均實現(xiàn)帶瘤生存(圖4)。比較無KMP組與伴有KMP組的臨床結(jié)局,未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.350)。

    3 討論

    KHE 是一種罕見的脈管源性腫瘤,好發(fā)于嬰幼兒。隊列研究[7]表明,52.1%的KHE 患兒為出生時即發(fā)現(xiàn),91.8%的患兒為1歲以內(nèi)發(fā)病。本研究中,63.2%(12/19)的患兒為出生時發(fā)病,89.5%(17/19)的患兒發(fā)病于1 歲以內(nèi),結(jié)果與上述研究相近。根據(jù)KHE 的生長特點,國際脈管性疾病研究協(xié)會將其歸類為“有局部侵襲性行為或交界性脈管腫瘤”[8]。本研究中19 例KHE 均為單一病灶,未發(fā)現(xiàn)多個部位發(fā)病或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。國際上目前尚未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報道,但有多灶性分布的KHE案例[9]。

    圖4 患兒糖皮質(zhì)激素治療前后對比Fig 4 Clinical progression of one case with glucocorticoid treatment

    在兒童脈管源性疾病中,KHE 比較罕見,臨床兒科醫(yī)師往往對該病不甚了解。但KHE 易出現(xiàn)KMP,引起嚴(yán)重的臨床后果,因此KHE 的早期識別非常重要。本研究中大部分患兒(68.4%)有皮膚受累表現(xiàn),表皮出現(xiàn)大面積不規(guī)則紫紅色、質(zhì)硬、皮溫增高的包塊,這種外觀與常見的血管瘤明顯不同,結(jié)合影像學(xué)特點[10]可給出初步診斷;小部分患兒(31.6%)無皮膚受累,表現(xiàn)為皮下觸及質(zhì)硬、活動度差的包塊,這類不典型的KHE 可能會被誤認(rèn)為是其他類型的血管瘤[6]。組織病理診斷是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。對于影像學(xué)證實的非典型疑似病例或深部血管腫瘤,由于KHE 具有局部侵襲性且進(jìn)展迅速,故我們認(rèn)為有必要在條件允許時進(jìn)行活檢等侵襲性診斷;但對于合并KMP的病例,由于出血的可能性,應(yīng)謹(jǐn)慎行活檢。

    KHE 引起KMP 的機(jī)制仍不完全清楚。KMP 可引起腫瘤明顯疼痛和繼發(fā)性出血,甚至導(dǎo)致患兒死亡。發(fā)現(xiàn)與KMP 相關(guān)的危險因素有助于臨床醫(yī)生及時治療,改善預(yù)后。本研究中36.8%(7/19)的KHE 患兒發(fā)病后出現(xiàn)KMP。對比7 例出現(xiàn)KMP 的患兒和12 例未出現(xiàn)KMP 的患兒,其在腫瘤是否累及表皮上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.617),而在腫瘤是否累及深部肌肉上差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.017),這提示腫瘤侵犯深部肌肉時出現(xiàn)KMP 的風(fēng)險更大。美國學(xué)者[2]發(fā)現(xiàn)隨著病情進(jìn)展KHE 中KMP的發(fā)生率可達(dá)70%,淺表型、局限于骨組織或年長患兒發(fā)生KMP 的概率較低,而浸潤型的KHE 更易出現(xiàn)KMP。Gruman 等[12]提出KHE 患者中腫瘤體積較大者(尤其是直徑>8 cm)易出現(xiàn)KMP。另外有學(xué)者[7,13]發(fā)現(xiàn),腫瘤的解剖位置也與KMP 的發(fā)生有關(guān),胸腔和腹膜后的KHE中發(fā)生KMP 的比例較高,這可能與胸腔和腹膜后空間較大、腫瘤更容易擴(kuò)張和浸潤有關(guān)。

    由于整體發(fā)病率低,病例數(shù)和治療經(jīng)驗有限,KHE目前還沒有基于循證醫(yī)學(xué)的治療指南?,F(xiàn)有的方案多基于有限的回顧性研究和病例報道,采用的證據(jù)水平和推薦級別都較低[6,14]。外科手術(shù)切除是治療KHE 的有效方法[6]。本研究中外科手術(shù)完全切除的病例也均無復(fù)發(fā),但由于KHE 表皮病變廣泛、侵襲性生長的特點,手術(shù)完全切除和組織重建存在困難,如伴隨KMP,則更是存在手術(shù)禁忌,因此尋找安全而有效的非手術(shù)治療方案非常重要。目前已報道的常用的非手術(shù)治療方案主要包括糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、長春新堿、西羅莫司、干擾素、放射治療、栓塞治療等[15-26]。

    本組病例中術(shù)前使用普萘洛爾治療者7例,劑量0.5~2.0 mg/(kg·d),腫瘤均未見明顯縮小,提示腫瘤對普萘洛爾的反應(yīng)性較差。其他研究也顯示普萘洛爾對KHE 治療效果不確切。Chiu 等[15]報道了11 例普萘洛爾治療的KHE 病例,最大劑量2 mg/(kg·d),僅有4 例(36.3%)有效。另有學(xué)者[16]提出,加大普萘洛爾的劑量可增加其治療效果,但普萘洛爾可引起心率減慢、低血糖等不良反應(yīng)。我們認(rèn)為從治療周期和用藥安全性考慮,加大藥物劑量應(yīng)審慎。雖然我們不主張大劑量普萘洛爾治療,但作為嬰幼兒血管瘤治療的常用藥物,筆者認(rèn)為其在KHE 的診治上仍然有應(yīng)用價值。對于不典型的疑似病例或深部血管瘤,如無手術(shù)條件切除或活檢,可以將其作為一種診斷性治療方法。當(dāng)普萘洛爾治療無反應(yīng)時需考慮KHE可能并予以進(jìn)一步干預(yù)。

    目前已有多個臨床研究[17-19]報道全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療對KHE 的有效性。本研究中術(shù)前口服糖皮質(zhì)激素治療者10 例,強(qiáng)的松劑量為2~3 mg/(kg·d),其中5 例腫瘤縮小后手術(shù)切除,另外5例效果不明顯;術(shù)前單一使用普萘洛爾(7例)和單一使用糖皮質(zhì)激素(10例)治療的有效率差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.044)。所以我們認(rèn)為口服糖皮質(zhì)激素治療有效率較高,可以作為KHE 的一種一線治療手段,尤其適用于暫時沒有手術(shù)條件者的術(shù)前干預(yù)。本組病例未完全切除者術(shù)后采用口服糖皮質(zhì)激素治療后均實現(xiàn)長期帶瘤生存,治療的安全性較高。仍需要指出的是,糖皮質(zhì)激素長期使用可能會出現(xiàn)不良反應(yīng),如暫時生長遲緩、感染風(fēng)險增加、行為改變等[20]。但考慮到KHE 作為一種交界性腫瘤存在生長迅速、侵襲性生長、伴隨KMP 等風(fēng)險,在充分權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍然是值得推薦的治療方法。為了提高治療效果和減少上述風(fēng)險,有學(xué)者建議糖皮質(zhì)激素與其他藥物聯(lián)合使用[19]。

    一些研究[14,21]也證明了長春新堿在治療KHE中的效果并推薦使用,常用劑量為每周1.0~1.5 mg/m2或0.050~0.065 mg/kg。Peng 等[22]指出長春新堿一線治療KHE 的總有效率為72%。本研究中因病例數(shù)有限無法對長春新堿的一線治療效果進(jìn)行評價,但我們發(fā)現(xiàn)單用糖皮質(zhì)激素治療無效的5 例患兒中,2 例加用長春新堿(每周0.5~1.0 mg/m2)聯(lián)合治療后腫瘤均縮小。文獻(xiàn)[18,21]亦指出長春新堿對激素抵抗的患者仍有較好的治療效果??紤]到長春新堿的不良反應(yīng)和患兒家屬的依從性,我們認(rèn)為長春新堿可作為激素治療無效的KHE 的選擇性治療手段,但需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

    還有一些國內(nèi)外已有報道但本研究中僅個別采用或未包括的治療方法,如放射治療、栓塞治療、西羅莫司、干擾素等[22-26]。不論何種治療方法都應(yīng)充分評估風(fēng)險效益比,從中尋找安全有效的治療手段。隨著KHE 基礎(chǔ)研究的深入和臨床研究的開展,個體化治療和多種方法的聯(lián)合治療可能是今后治療的方向。

    本研究中無死亡病例,長期隨訪顯示患兒治愈或長期帶瘤生存。目前報道[2-3,24,27]顯示KHE 無自愈傾向,預(yù)后不佳者多為腫瘤迅速進(jìn)展出現(xiàn)KMP,而經(jīng)過積極治療的KHE總體預(yù)后較好,因此仍需強(qiáng)調(diào)早期識別和早期干預(yù)。

    總之,本研究初步表明:KHE作為一種罕見病,多發(fā)病于1歲以內(nèi);當(dāng)腫瘤累及深部肌肉時更易出現(xiàn)KMP;臨床表現(xiàn)典型者可盡早手術(shù)切除,臨床表現(xiàn)不典型者、合并KMP或腫瘤巨大無手術(shù)條件者可嘗試采用糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合長春新堿治療,為手術(shù)切除或活檢創(chuàng)造條件;普萘洛爾雖治療效果不佳,但可作為一種診斷性治療的手段。本研究樣本量有限,未能對不同治療方法進(jìn)行充分的對照研究。今后有待于擴(kuò)大樣本量,開展多中心前瞻性研究,全面評估不同治療方法的優(yōu)劣,并進(jìn)一步改善患兒預(yù)后。

    參·考·文·獻(xiàn)

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