侵襲性念珠菌感染在免疫力低下人群中的流行病學(xué)和治療進展

劉 琳，王 慧，劉寧寧

上海交通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海200025

侵襲性念珠菌（Invasive Candida，IC）［1］感染是念珠菌侵入人體皮下組織、黏膜和內(nèi)臟器官等，進而在血液中播散所引起的嚴(yán)重的真菌感染性疾病。IC 感染在臨床侵襲性真菌感染中最為普遍，主要的易感人群包括：重癥住院患者、血液惡性腫瘤患者、實體器官移植患者、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、兒童和老年人等［2］。這類人群的免疫功能普遍低下，隨著疾病的發(fā)展，IC 感染在這一人群中的發(fā)病率和死亡率不斷升高，并且該人群的數(shù)量也一直呈上升趨勢［2］。因此，針對免疫力低下人群IC 感染的基礎(chǔ)和臨床研究是抗真菌感染的重中之重。本文就免疫力低下人群IC感染的流行病學(xué)和治療進展進行綜述。

1 免疫力低下人群IC感染的流行病學(xué)

1.1 重癥住院患者

重癥患者免疫力極低。重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）是醫(yī)院內(nèi)集中收治重癥患者的場所，念珠菌是該場所中最常見的真菌病原體之一，占院內(nèi)ICU 感染真菌病原體的22%［3］。據(jù)國內(nèi)外監(jiān)測數(shù)據(jù)［4-6］報道，歐洲以及印度的ICU 中IC 感染的發(fā)病率分別為0.7%和0.65%，30 d 死亡率分別為42%和44.7%；中國的數(shù)據(jù)分別為0.32%和36.6%。目前白色念珠菌依然是IC感染的首要致病念珠菌；但近年來，非白色念珠菌屬在ICU IC 感染的分離屬種中所占的比例有所增加，例如光滑念珠菌、近平滑念珠菌等［4］。最近，耳念珠菌作為一種造成院內(nèi)感染的新型病原菌在全球肆虐，其可以定殖于患者的不同解剖部位（如皮膚、直腸、腋窩等），亦可存在于患者的排泄物中（如糞便），并會污染醫(yī)療設(shè)備，最終造成惡性循環(huán)（獲得、傳播和感染），尤其是對ICU 的重癥患者有更大的感染風(fēng)險［7］。

1.2 血液惡性腫瘤患者

IC 感染是血液惡性腫瘤患者極為兇險的并發(fā)癥之一［8］。對于接受造血干細(xì)胞移植的患者，美國的數(shù)據(jù)［9］顯示，IC 感染的發(fā)病率為3.4%，90 d 總死亡率為75%；歐洲的研究［10］發(fā)現(xiàn)，該類患者IC 感染的發(fā)病率為0.14%～4.30%，30 d 總死亡率為16.6%～68.0%；其中，白色念珠菌和近平滑念珠菌是兩大首要致病念珠菌。對于中國接受造血干細(xì)胞移植的患者，念珠菌亦是引起侵襲性真菌感染的主要致病菌［11］。近幾年來，IC 感染在血液惡性腫瘤患者中的流行病學(xué)發(fā)生了變化，從白色念珠菌逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉前咨钪榫?，如熱帶念珠菌?2］。

1.3 實體器官移植患者

IC 感染是實體器官移植患者最常見的侵襲性真菌感染之一。據(jù)北美IC 感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù)［13］顯示，肝移植患者（41.1%）和腎移植患者（35.3%）是主要的易感人群；最常見的感染部位是血液（44%）和腹腔（14%）；相對于90 d內(nèi)26.5%的全因死亡率，熱帶念珠菌的死亡率（44%）最高，其次為平滑念珠菌（35.2%）；從菌種的角度，白色念珠菌感染（46.3%）最常見，其次是光滑念珠菌（24.4%）和近平滑念珠菌（8.1%）；在人種和性別中，非白種人和女性與非白色念珠菌感染的相關(guān)性更高。另據(jù)西班牙收集的2010—2011 年和2016—2018 年2 個階段的IC 感染的前瞻性研究數(shù)據(jù)［14］顯示，肝移植患者（30.9%）和腎移植患者（38.2%）亦最易受到感染；30 d死亡率為27.3%；白色念珠菌在所有念珠菌中的比例為27.3%；光滑念珠菌所占比例在前后2 個階段分別為18.8%和30.4%。

1.4 新生兒和老年人

兒童和老年人是免疫力相對低下的人群。新生兒是兒童IC感染的重點人群，但近10年中，新生兒IC感染的發(fā)病率呈下降趨勢［15］。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心的監(jiān)測數(shù)據(jù)［15］顯示，新生兒IC 感染的總發(fā)病率從2009 年的31.5/10 萬下降到2012—2015 年間的（10.7～11.8）/10 萬，30 d 全因死亡率可達(dá)16%，67%的感染由白色念珠菌引起。歐洲一項回顧性研究［16］發(fā)現(xiàn)，1 395 例IC 感染中，36.4%發(fā)生在新生兒，30 d 全因死亡率為18.2%，60.2%的感染由白色念珠菌引起。在中國，新生兒重癥患者IC感染的發(fā)病率為26.9/10萬，30 d死亡率為40%，47.8%的感染由白色念珠菌引起［17］。

隨著人口老齡化，老年人IC 感染是一個重要的臨床問題，其死亡率明顯高于年輕人。2012—2016 年間，美國的人群監(jiān)測數(shù)據(jù)［18］顯示，IC 感染在年齡≥65 歲的老年人中，年粗發(fā)病率為25.5/10 萬，住院IC 感染死亡率為32%。西班牙和意大利［19-21］監(jiān)測的IC 感染死亡率分別為55.6%和45%～46%，2 個國家50%以上的IC 感染均由白色念珠菌引起。中國臺灣65～74 歲和75 歲以上老年人IC感染率分別為47.4%和64.1%，醫(yī)院內(nèi)住院期間65歲以上老年人的IC 感染死亡率為50.3%，54.9%的IC 感染由白色念珠菌引起［22］。

1.5 HIV感染者

念珠菌是HIV 感染者中僅次于新型隱球菌的第二大感染的真菌，HIV 感染者感染念珠菌的平均粗死亡率為41%［23］。2000—2010 年間，美國和加拿大16 個隊列的研究［24］顯示，HIV 感染者IC 的總發(fā)病率為0.52%，食管是主要感染部位。2014—2015 年間，中國四川的回顧性分析［25］顯示，CD4+T 細(xì)胞計數(shù)小于200 個/μL 的患者中IC感染的患病率為10.2%，從HIV感染者中分離得到的光滑念珠菌的比例高于熱帶念珠菌。顯示

2 免疫力低下人群IC感染的治療

IC 感染的治療方法仍以抗真菌感染為主，藥物治療是有效途徑之一。常規(guī)抗真菌藥物包括多烯類、唑類和棘白菌素類，其中棘白菌素類是目前治療IC 感染的首選藥物。除單獨使用上述藥物以外，一些替代方案為臨床治療提供了新的參考意見和診療手段。

2.1 藥物治療

將已知的抗菌藥物聯(lián)合使用可以擴大抗菌譜，提高藥效，減少不良反應(yīng)和藥物抵抗。最近，一些研究報告了將已知抗真菌藥物聯(lián)合使用的協(xié)同效果，如艾沙康唑（isavuconazole）和米卡芬凈（micafungin）聯(lián)合使用對白色念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌有協(xié)同抗菌作用［26］，5-氟胞嘧啶（5-fluorocytosine，5-FC）與兩性霉素B或米卡芬凈聯(lián)合使用對耳念珠菌有協(xié)同抗菌作用［27］。也有一些研究報告了抗細(xì)菌藥物與已知抗真菌藥物聯(lián)合使用的協(xié)同效果， 如兩親性妥布霉素類似物（amphiphilic tobramycin analogues）C12 和C14 分別與氟康唑（fluconazole）、伊曲康唑（itraconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和伏立康唑（voriconazole）聯(lián)合使用對白色念珠菌有協(xié)同抗菌作用［28］，米諾環(huán)素（minocycline）與氟康唑聯(lián)用能夠有效抑制白色念珠菌生物膜形成［29］。

近年來，將非抗菌藥物作為單一試劑或者輔助試劑與現(xiàn)有的抗真菌感染藥物聯(lián)合使用的研究也廣泛興起。如新型有效的熱休克蛋白90 （heat shock protein 90，Hsp90）抑制劑與氟康唑聯(lián)合使用，對氟康唑耐藥的白色念珠菌具有協(xié)同抗真菌活性，同時顯著提高了氟康唑抑制白色念珠菌生物膜形成的活性［30］；鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A 能夠提高白色念珠菌生物膜對氟康唑的敏感性［31］；組蛋白去乙?；敢种苿㎝GCD290 分別與卡泊芬凈、米卡芬凈和氟康唑聯(lián)合使用，對光滑念珠菌、白色念珠菌和熱帶念珠菌突變株及耐藥株均具有協(xié)同或部分協(xié)同的抗真菌作用［32］。

使用天然化合物來控制真菌感染被認(rèn)為是化學(xué)合成抗菌藥物的一個有利替代品。因為它們與現(xiàn)代傳統(tǒng)藥物相比，不良反應(yīng)和成本均較低。植物是生物活性化合物的一個重要來源，并被發(fā)現(xiàn)具有許多治療效用。例如，小劑量丁香酚和兩性霉素B 對白色念珠菌具有協(xié)同殺菌作用［33］，α-長葉烯精油和芳樟醇對白色念珠菌生物膜的形成和菌絲生長有抑制作用［34］。

2.2 非藥物治療

隨著人們對宿主防御白色念珠菌感染機制認(rèn)識的更新，新的抗白色念珠菌感染的免疫治療方法也不斷產(chǎn)生。一些預(yù)防白色念珠菌的疫苗在動物實驗中取得了不錯的效果。例如，NDV-3A疫苗可以保護小鼠免受耳念珠菌的感染，同時能夠協(xié)同增強米卡芬凈對耳念珠菌的抗菌活性［35］?？拱咨钪榫目贵w則是另一種最新的選擇。例如，多克隆抗念珠菌雞卵黃抗體（抗-C.albicans IgY 和抗-C.glabrata IgY）對黏附在義齒原材料的白色念珠菌和光滑念珠菌有抑制作用［36］。細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)感染期間的反應(yīng)。例如，在急性淋巴細(xì)胞白血病和異基因造血干細(xì)胞移植化學(xué)治療的患者中，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集 落 刺 激 因 子 （granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF）可加快中性粒細(xì)胞數(shù)量和吞噬活性的恢復(fù)，降低白色念珠菌感染的死亡率［37］。誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的過繼性轉(zhuǎn)移是另一種有希望的治療策略。例如，從粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞（granulocyte/macrophage progenitor，GMP）系過繼性轉(zhuǎn)移來的中性粒細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞混合體（polymorphonuclea neutrophil-dendritic cell hybrids，PMN-DCs）能夠增強小鼠體內(nèi)對IC 感染的保護作用［38］。

此外，在治療念珠菌感染方面，一些物理方法的應(yīng)用也得到了研究。光動力療法（photodynamic therapy，PDT）成功用于治療惡性腫瘤（尤其是頭頸部相關(guān)腫瘤），其對治療白色念珠菌感染也有一定效果，如PDT 對小鼠口腔感染的念珠菌有抑制作用［39］。激光作為一種替代性的抗菌治療方法，對念珠菌感染也有一定的療效，如低水平激光療法能夠有效抑制白色念珠菌增殖［40］。

3 小結(jié)

IC 感染嚴(yán)重危害人類健康，在免疫力低下人群中最為常見。目前常規(guī)藥物治療方案并未降低IC 感染的發(fā)病率和死亡率，并且長期使用藥物治療所導(dǎo)致的耐藥已經(jīng)出現(xiàn)，因此，迫切需要新的治療手段來改善患者的預(yù)后。

目前的研究為治療IC 感染在一定程度上提供了新的思路。藥物治療的研究，包括聯(lián)合使用抗菌藥物、非抗真菌藥物及天然化合物單獨或與抗真菌藥物聯(lián)合使用，不僅利用了現(xiàn)有藥物的藥效和安全性，并能大大減少新藥研發(fā)的成本和時間；免疫療法的研究旨在探討如何提高宿主對念珠菌的防御能力，包括疫苗、抗體、細(xì)胞因子療法和誘導(dǎo)免疫細(xì)胞的過繼性轉(zhuǎn)移等；此外，一些物理方法也具有顯著的殺菌效果，并在研究中得到證實，如PDT和低水平激光療法。

雖然新的研究方案有治療潛力，但是都存在一定的局限性。長期使用藥物治療可能導(dǎo)致不同程度的耐藥。此外，小分子化合物往往損害正常細(xì)胞，導(dǎo)致不良反應(yīng)，常見的如發(fā)熱、消化系統(tǒng)紊亂和肝腎功能損害。免疫治療的效果因患者的病情而異，它的不良反應(yīng)也因免疫治療的類型而異。根據(jù)不同免疫原的刺激，不良反應(yīng)從輕微的炎癥反應(yīng)（如發(fā)熱）到出現(xiàn)類似于自身免疫系統(tǒng)疾病的危重癥狀。物理療法是一種非侵入性的、局部的治療方法。與其他方法相比，物理療法與人體的接觸比較表淺，治療失敗的可能性更大。與此同時，目前的研究大多涉及作用效果層面的描述，缺乏對作用機制層面的深入探討，而且它們的有效性和安全性需要更多臨床試驗加以驗證。值得注意的是，念珠菌的遺傳變異影響著疾病的過程，目前的研究還不足以解決該領(lǐng)域的問題。

今后有必要在基因水平上進一步研究IC的致病機制、多重耐藥機制、與宿主的相互作用以及各種致病的決定因素，如毒力、黏附力、生物膜形成、分泌型水解酶、形態(tài)雙向性和Hsp（真菌特有）等。同時，在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進一步拓展更廣譜、更高效、更安全的治療手段，如基于離子穩(wěn)態(tài)的新機制可能為尋找真菌特異性靶點提供線索，糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）生物合成和組蛋白脫乙酰酶等藥物靶點也應(yīng)該被探索。此外，臨床上針對免疫力低下人群應(yīng)合理使用抗生素、激素和免疫抑制劑，開展積極有效的預(yù)防也不容忽視。

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