• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    探索二甲雙胍減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者感染事件的作用:一項Met-Lupus研究的事后分析

    2021-05-20 08:20:00耿時凱王慧靜呂良敬萬偉國孫芳芳
    關鍵詞:仁濟安慰劑受試者

    耿時凱,張 樂,王慧靜,呂良敬,萬偉國,孫芳芳#,葉 霜#

    1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院風濕科,上海 201112;2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院藥劑科,上海 201112;3. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院風濕科,上海200001;4.復旦大學附屬華山醫(yī)院風濕科,上海200041

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種復雜的、慢性炎癥性的自身免疫性疾病[1-2],其遠期的器官損傷和疾病活動的反復發(fā)生是當前臨床治療面臨的巨大難題[3]。隨著對SLE 發(fā)病機制的認識,新型生物制劑或靶向藥物已逐漸投入使用[4-6],但迄今為止仍無法替代糖皮質(zhì)激素的關鍵作用,而伴隨激素使用產(chǎn)生的感染,目前已成為SLE患者死亡的主要原因[7-8]。

    當前,通過代謝免疫思路治療SLE 已得到國內(nèi)外的廣泛關注[9-13]。二甲雙胍是治療2 型糖尿病的常用藥物,其通過調(diào)控代謝改善免疫狀態(tài)的作用已被基礎研究及臨床研究所驗證[11,14-15]。本研究組前期完成的臨床研究[16]顯示,在SLE 治療方案的基礎上加用二甲雙胍能降低患者疾病的復發(fā)率,并能減少激素暴露和降低體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI),改善患者代謝綜合征,從而維持狼瘡患者疾病的穩(wěn)定。有趣的是,有研究提示二甲雙胍在抗感染方面也具有一定的作用。多項研究[17-19]顯示,二甲雙胍對多種病原體有效,包括結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌,以及乙型肝炎病毒等;另有研究[20-21]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以改善膿毒血癥小鼠的預后。

    本研究組前期開展了一項二甲雙胍治療SLE 的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究(Met-Lupus),結(jié)果顯示,二甲雙胍組感染率顯著低于安慰劑組[22]。為了進一步探索并分析二甲雙胍在SLE 中潛在的減少感染事件的作用,開展了此項事后分析。

    1 對象和方法

    1.1 研究對象

    本研究為Met-Lupus 研究[22]的事后分析。研究對象入組標準:①年齡18~70周歲。②至少滿足美國風濕病學學會(American College of Rheumatology,ACR)(1997)11 條SLE 分類標準中的4 條。③病程大于1 年,過去1 年中有明確記錄的病情活動(≥1次)。④篩選階段改良的系統(tǒng)性紅斑狼瘡雌激素安全性國家評估版-系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(safety of estrogens in lupus erythematosus national assessment-systemic lupus erythematosus disease activityindex,SELENA-SLEDAI)≤6,且大不列顛群島狼瘡評估組指數(shù)(British Isles Lupus Assessment Group index,BILAG)滿足A=0 或B≤1(即無疾病重度活動的系統(tǒng)或疾病中等活動的系統(tǒng)≤1 個)。⑤患者有固定的治療方案,潑尼松劑量固定(0~20 mg/d),羥氯喹或常規(guī)免疫抑制劑至少持續(xù)使用28 d。⑥自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標準:①糖尿病患者。②既往有腫瘤病史者。③懷孕或哺乳期婦女。

    2016年5月24日至2017年12月13日,對來自上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院南院、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院和復旦大學附屬華山醫(yī)院的180例SLE患者進行了篩查,有31 例(17.2%)不符合納入標準,9 例(5.0%)在隨機分組后未經(jīng)治療就撤回了知情同意書,最終有140例(77.8%)患者被納入研究[22]。140例中67例受試者被隨機分至二甲雙胍組,平均年齡為(33.0±10.8)歲,病程為(4.6±4.1)年,其中62例(92.5%)為女性;73例受試者被分至安慰劑組,平均年齡為(33.1±12.2)歲,病程為(4.8±4.4)年,其中69例(94.5%)為女性。

    1.2 研究方法

    1.2.1 治療方案 本研究為研究者發(fā)起的臨床試驗,受試者隨訪期間潑尼松、免疫抑制劑、羥氯喹及二甲雙胍(或安慰劑)等藥物的調(diào)整將基于研究者對患者臨床表現(xiàn)進行判斷。患者經(jīng)計算機隨機分組后,使用二甲雙胍的受試者(二甲雙胍組)及使用安慰劑的受試者(安慰劑組)入組第1周按每日500 mg的劑量分3次隨餐服用,隨后每周增加500 mg 的劑量,直至達到每日1 500 mg[22]。二甲雙胍維持劑量方案的調(diào)整由研究者根據(jù)患者耐受性及其個人意愿制定。本研究經(jīng)上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院倫理委員會審核批準[注冊號為NCT02741960,審批號為仁濟倫審(2016)007k 號]。二甲雙胍及安慰劑經(jīng)上海食品與藥品監(jiān)督管理局批準。

    1.2.2 隨訪記錄 12 個月試驗周期內(nèi),受試者每1~3 個月接受門診隨訪1次,隨訪當天抽取外周靜脈血,檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、免疫球蛋白、補體C3、補體C4、抗dsDNA 抗體,并通過就診記錄及問詢病史詳細記錄受試者感染事件發(fā)生類型、持續(xù)時間、相關癥狀、治療及轉(zhuǎn)歸。隨訪期間發(fā)生感染事件的認定基于研究者對患者局部組織、全身性炎癥反應的判斷(包括臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果等)。嚴重感染(severe infection)定義為導致受試者住院治療,或調(diào)整SLE治療方案,或由研究者判斷的導致受試者無法完成研究的其他情況;輕型感染(mild infection)定義為局部炎癥反應,如輕微流涕、輕微干咳或經(jīng)研究者在門診治療后痊愈者。

    1.3 統(tǒng)計學分析

    研究數(shù)據(jù)使用EpiData Manager 2.0 錄入,統(tǒng)計軟件SPSS 26.0 和Graphpad Prism 8.0 進行分析。定量資料中正態(tài)分布數(shù)據(jù)以±s 表示,組間比較使用獨立樣本t 檢驗;非正態(tài)數(shù)據(jù)以M(Q1,Q3)表示,使用Mann-Whitney U 檢驗。定性資料以頻數(shù)和百分比表示,組間比較使用χ2檢驗。使用多因素Logistic 回歸分析受試者感染的相關因素。使用Kaplan-Meier生存分析評估1 年隨訪期內(nèi)受試者無感染生存情況。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 受試者一般情況和基線期特征

    Met-Lupus 研究顯示二甲雙胍組感染率(17 例,25.4%)顯著低于安慰劑組(32 例,43.8%)[22]。為了進一步分析感染與二甲雙胍暴露的關系,我們比較了1年隨訪期內(nèi)發(fā)生感染的受試者(49例,35.0%)與未發(fā)生感染的受試者(91 例,65.0%)的基線情況,2 組受試者在性別、年齡、病程長短方面的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。實驗室常規(guī)指標中,白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、血小板計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐等差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。SLE 相關免疫學指標中,2 組受試者的抗dsDNA 抗體、補體C3、補體C4、免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平差異也均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。同時,2 組SLE 受試者既往系統(tǒng)受累情況亦相似,主要合并狼瘡性腎炎、特發(fā)性血小板減少、抗心磷脂綜合征以及肺動脈高壓(表1)。

    表1 發(fā)生感染與未發(fā)生感染的受試者基線期特征及治療方案比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics and medication between the participants with and without infection

    2.2 受試者基線期治療方案

    在發(fā)生感染的受試者中,潑尼松的劑量中位數(shù)為10.0(7.5,15.0) mg/d,44例(89.8%)受試者使用羥氯喹,33例(67.4%)使用免疫抑制劑進行治療。在未發(fā)生感染的受試者中,潑尼松的劑量中位數(shù)為10.0(6.3,15.0) mg/d,82 例(90.1%)受試者使用羥氯喹,60 例(65.9%)使用免疫抑制劑治療。2組受試者在基線期治療方案上的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。分析2 組受試者二甲雙胍使用情況,未發(fā)生感染的受試者中二甲雙胍使用率顯著高于發(fā)生感染的受試者,差異有統(tǒng)計學意義(65.9%vs 34.7%,P=0.022,表1)。

    2.3 受試者發(fā)生感染的多因素Logistic回歸分析

    單因素分析結(jié)果顯示二甲雙胍的使用可能與隨訪期間SLE感染發(fā)生有關。將二甲雙胍使用情況及其他感染相關因素納入多元Logistic回歸模型,將是否發(fā)生感染(發(fā)生感染=1,未發(fā)生感染=0)作為因變量,將是否為女性(是=1,否=0)、是否使用羥氯喹(是=1,否=0)、是否使用二甲雙胍(是=1,否=0)、年齡、潑尼松使用量以及SELENASLEDAI評分作為自變量進行分析。分析結(jié)果顯示,使用二甲雙胍為減少感染發(fā)生的獨立保護因素(表2)。

    表2 受試者發(fā)生感染的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of the participants with infection

    2.4 二甲雙胍對受試者感染事件的影響

    發(fā)生感染的受試者在12 個月的隨訪期間均只發(fā)生了1次感染。比較二甲雙胍組和安慰劑組受試者的感染嚴重程度,差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。使用二甲雙胍的感染受試者中僅有1 例(5.9%)出現(xiàn)嚴重感染(急性胃腸炎,補液及使用抗生素后痊愈),而使用安慰劑的感染受試者中則有4 例(12.5%)出現(xiàn)嚴重感染(2 例肺炎、1 例腎盂腎炎、1 例急性胃腸炎),使用二甲雙胍的感染受試者的嚴重感染發(fā)生率較低,但2 組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.466)。在輕型感染方面,上呼吸道是最常見的感染部位(30 例,61.2%),主要表現(xiàn)為輕癥的流涕、咳嗽等普通感冒癥狀,經(jīng)研究者對癥處理后患者癥狀均好轉(zhuǎn)并消失;其次為皮膚感染(8 例,16.3%),包括甲癬4 例、帶狀皰疹3 例以及細菌感染1 例(表現(xiàn)為腿部膿皰,使用抗生素后痊愈)。

    比較發(fā)生感染事件時受試者的臨床情況發(fā)現(xiàn),發(fā)生感染時使用二甲雙胍的受試者較使用安慰劑的受試者感染持續(xù)時間更短,且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.034)(表3)。同時,使用二甲雙胍的受試者C 反應蛋白水平亦呈現(xiàn)低于安慰劑組的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.075)(表3)。而其他臨床指標以及使用的治療藥物等差異均無統(tǒng)計學意義。

    表3 發(fā)生感染時二甲雙胍組和安慰劑組受試者的臨床特征及SLE 治療方案比較Tab 3 Comparison of clinical characteristics and SLE medication of participants in metformin group and placebo group during infection

    生存分析結(jié)果顯示,在傳統(tǒng)SLE 治療方案中加載二甲雙胍治療后,患者無感染生存時間顯著延長(HR=0.527,95%CI=0.294~0.945,P=0.036,圖1)。

    圖1 二甲雙胍組和安慰劑組受試者無感染生存分析比較Fig 1 Comparison of infection-free survival analysis of participants in metformin group and placebo group

    3 討論

    SLE 具有復雜的發(fā)病機制,糖皮質(zhì)激素[23]仍為治療的關鍵藥物,而激素引起的感染仍為SLE 患者最主要的死因[24],如何預防和減少感染的發(fā)生是當前臨床面臨的難題[25]。本研究組前期開展的概念性驗證研究[16]證明了二甲雙胍能降低SLE 患者疾病的復發(fā)率,同時能幫助患者減少糖皮質(zhì)激素的暴露;隨機對照研究[22,26]的結(jié)果顯示,二甲雙胍作為“Add-on”的治療方案,具有潛在的穩(wěn)定SLE 病情的作用。為了進一步探索二甲雙胍能否減輕SLE 患者治療過程中的感染風險,我們進行了此次事后分析。

    本研究發(fā)現(xiàn),與發(fā)生感染事件的49 例受試者相比,未發(fā)生感染事件的91例受試者有更高的二甲雙胍使用率,多元回歸分析結(jié)果顯示使用二甲雙胍的SLE 患者發(fā)生感染的風險僅是安慰劑患者的近1/2(OR=0.423)。進一步分析發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍的SLE 受試者在發(fā)生感染時感染平均持續(xù)時間顯著短于安慰劑組,且差異有統(tǒng)計學意義;而在嚴重感染率方面,二甲雙胍組更低,但差異無統(tǒng)計學意義。生存分析結(jié)果提示,二甲雙胍組的無感染生存時間顯著延長。以上結(jié)論提示,二甲雙胍對SLE 患者具有潛在的減少感染事件的作用。該結(jié)論與既往的研究相符。Singhal等[17]使用二甲雙胍聯(lián)用異煙肼用于結(jié)核分枝桿菌感染的小鼠,有效減少了小鼠肺部細菌的載量;Tsoyi 等[20]對敗血癥小鼠模型加用二甲雙胍的研究顯示,二甲雙胍能提高小鼠存活率;Garnett等[27]對高血糖誘導的小鼠肺部金黃色葡萄球菌感染的研究提示,二甲雙胍能以不依賴血糖的機制發(fā)揮抗感染的作用;多項以結(jié)核病患者為研究對象的回顧性研究[18,28]亦支持了該結(jié)論;另外,二甲雙胍抗感染的作用還在乙型肝炎病毒感染、銅綠假單胞菌感染的研究[27,29-30]中得到了驗證。

    但二甲雙胍的抗感染作用機制仍不明確。它潛在的抗感染機制可能被歸因于對單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的活化或?qū)€粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的抑制作用[31-33],從而抑制病原菌在細胞內(nèi)的生長活性[17]。由于本研究缺少機制研究方面的證據(jù),還需要進一步的探索論證;同時,本研究納入的SLE 受試者均為中/低活動度者,其日常糖皮質(zhì)激素(潑尼松)以及免疫抑制劑使用量較低,二甲雙胍對重度SLE 患者作用的評價,需要更大樣本的研究來驗證。

    綜上所述,本研究利用Met-Lupus研究的數(shù)據(jù),進一步分析了二甲雙胍在SLE 治療中對患者感染事件的影響,提示了其潛在的減少感染事件的作用,為其未來的臨床應用和研究提供了依據(jù)。

    參·考·文·獻

    [1] Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus[J]. N Engl J Med,2011,365(22):2110-2121.

    [2] Zucchi D, Elefante E, Calabresi E, et al. One year in review 2019: systemic lupus erythematosus[J]. Clin Exp Rheumatol,2019,37(5):715-722.

    [3] 劉喆,葉霜. 代謝與免疫:解析系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新視角[J]. 中華風濕病學雜志,2016,20(8):505-507.

    [4] Hahn BH. Belimumab for systemic lupus erythematosus[J]. N Engl J Med,2013,368(16):1528-1535.

    [5] Lai ZW,Kelly R,Winans T,et al. Sirolimus in patients with clinically active systemic lupus erythematosus resistant to, or intolerant of, conventional medications: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial[J]. Lancet, 2018,391(10126):1186-1196.

    [6] Schneider M. Target therapy in SLE[J]. Autoimmun Rev, 2019, 18(1):21-24.

    [7] Barber C, Gold WL, Fortin PR. Infections in the lupus patient: perspectives on prevention[J]. Curr Opin Rheumatol,2011,23(4):358-365.

    [8] Danza A, Ruiz-Irastorza G. Infection risk in systemic lupus erythematosus patients:susceptibility factors and preventive strategies[J]. Lupus,2013,22(12):1286-1294.

    [9] Morel L. Immunometabolism in systemic lupus erythematosus[J]. Nat Rev Rheumatol,2017,13(5):280-290.

    [10] Sharabi A, Tsokos GC. T cell metabolism: new insights in systemic lupus erythematosus pathogenesis and therapy[J]. Nat Rev Rheumatol,2020,16(2):100-112.

    [11] Teng X, Brown J, Choi SC, et al. Metabolic determinants of lupus pathogenesis[J]. Immunol Rev,2020,295(1):167-186.

    [12] Teng X, Cornaby C, Li W, et al. Metabolic regulation of pathogenic autoimmunity: therapeutic targeting[J]. Curr Opin Immunol, 2019, 61:10-16.

    [13] Yin Y, Choi SC, Xu Z, et al. Normalization of CD4+T cell metabolism reverses lupus[J]. Sci Transl Med,2015,7(274):274ra18.

    [14] Chen FC,Kung CT,Cheng HH,et al. Metformin affects serum lactate levels in predicting mortality of patients with sepsis and bacteremia[J]. J Clin Med,2019,8(3):318.

    [15] Pernicova I, Kelly S, Ajodha S, et al. Metformin to reduce metabolic complications and inflammation in patients on systemic glucocorticoid therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept,phase 2 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol,2020,8(4):278-291.

    [16] Wang H, Li T, Chen S, et al. Neutrophil extracellular trap mitochondrial DNA and its autoantibody in systemic lupus erythematosus and a proof-ofconcept trial of metformin[J]. Arthritis Rheumatol, 2015, 67(12): 3190-3200.

    [17] Singhal A, Jie L, Kumar P, et al. Metformin as adjunct antituberculosis therapy[J]. Sci Transl Med,2014,6(263):263ra159.

    [18] Marupuru S, Senapati P, Pathadka S, et al. Protective effect of metformin against tuberculosis infections in diabetic patients: an observational study of south Indian tertiary healthcare facility[J]. Braz J Infect Dis, 2017, 21(3):312-316.

    [19] Malik F, Mehdi SF,Ali H, et al. Is metformin poised for a second career as an antimicrobial?[J]. Diabetes Metab Res Rev,2018,34(4):e2975.

    [20] Tsoyi K, Jang HJ, Nizamutdinova IT, et al. Metformin inhibits HMGB1 release in LPS-treated RAW264.7 cells and increases survival rate of endotoxaemic mice[J]. Br J Pharmacol,2011,162(7):1498-1508.

    [21] Kim J, Kwak HJ, Cha JY, et al. Metformin suppresses lipopolysaccharide(LPS)-induced inflammatory response in murine macrophages via activating transcription factor-3 (ATF-3) induction[J]. J Biol Chem, 2014, 289(33):23246-23255.

    [22] Sun F, Wang HJ, Liu Z, et al. Safety and efficacy of metformin in systemic lupus erythematosus: a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled trial[J]. Lancet Rheumatol,2020,2(4):e210-e216.

    [23] Fanouriakis A,Kostopoulou M,Alunno A,et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis,2019,78(6):736-745.

    [24] Jorge A, McCormick N, Lu N, et al. Hydroxychloroquine and mortality among patients with systemic lupus erythematosus in the general population[J]. Arthritis Care Res(Hoboken),2020. DOI:10.1002/acr.24255.

    [25] Wu W, Ma J, Zhou Y, et al. Mortality risk prediction in lupus patients complicated with invasive infection in the emergency department: LUPHAS score[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis,2019,11:1759720X1988555.

    [26] Zhang L, Geng S, Qian L, et al. Multidisciplinary care in patients with systemic lupus erythematosus: a randomized controlled trial in China[J]. Int J Clin Pharm,2019,41(5):1247-1255.

    [27] Garnett JP, Baker EH, Naik S, et al. Metformin reduces airway glucose permeability and hyperglycaemia-induced Staphylococcus aureus load independently of effects on blood glucose[J]. Thorax,2013,68(9):835-845.

    [28] Lin SY, Tu HP, Lu PL, et al. Metformin is associated with a lower risk of active tuberculosis in patients with type 2 diabetes[J]. Respirology, 2018(23):1063-1073.

    [29] Xun YH, Zhang YJ, Pan QC, et al. Metformin inhibits hepatitis B virus protein production and replication in human hepatoma cells[J]. J Viral Hepat,2014,21(8):597-603.

    [30] Patkee WR, Carr G, Baker EH, et al. Metformin prevents the effects of Pseudomonas aeruginosa on airway epithelial tight junctions and restricts hyperglycaemia-induced bacterial growth[J]. J Cell Mol Med, 2016, 20(4):758-764.

    [31] Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin[J]. Science, 2005,310(5754):1642-1646.

    [32] Zhang CS, Li M, Ma T, et al. Metformin activates AMPK through the lysosomal pathway[J]. Cell Metab,2016,24(4):521-522.

    [33] Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action[J]. J Clin Invest,2001,108(8):1167-1174.

    猜你喜歡
    仁濟安慰劑受試者
    便捷的交通讓生活豐富多彩
    當代黨員(2023年13期)2023-07-12 19:17:16
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    “神藥”有時真管用
    為什么假冒“神藥”有時真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    涉及人的生物醫(yī)學研究應遵循的倫理原則
    跟蹤導練(3)
    跟蹤導練(三)2
    “倒藥渣”的由來
    保健與生活(2004年8期)2004-04-29 00:44:03
    国产精品一区二区在线观看99| 日韩强制内射视频| 精品人妻熟女av久视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲欧美精品专区久久| 久久影院123| 男人和女人高潮做爰伦理| 丝瓜视频免费看黄片| 色5月婷婷丁香| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲自偷自拍三级| 舔av片在线| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美3d第一页| 日韩在线高清观看一区二区三区| 91久久精品电影网| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 高清视频免费观看一区二区| 日韩av在线免费看完整版不卡| 一边亲一边摸免费视频| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产精品国产三级专区第一集| av又黄又爽大尺度在线免费看| 97热精品久久久久久| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产毛片a区久久久久| 亚洲熟女精品中文字幕| 精品人妻视频免费看| 国产高清国产精品国产三级 | 另类亚洲欧美激情| 寂寞人妻少妇视频99o| 97超视频在线观看视频| 精品久久久精品久久久| 亚洲图色成人| 白带黄色成豆腐渣| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品少妇久久久久久888优播| 国产69精品久久久久777片| kizo精华| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日韩欧美精品v在线| 成人毛片a级毛片在线播放| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 男女无遮挡免费网站观看| 99re6热这里在线精品视频| 国产探花极品一区二区| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 在线观看av片永久免费下载| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日韩伦理黄色片| 亚洲精品乱久久久久久| 久久久久久国产a免费观看| 国产高清有码在线观看视频| 最近手机中文字幕大全| 亚洲国产精品成人久久小说| 欧美 日韩 精品 国产| 尾随美女入室| 亚洲真实伦在线观看| 国产高清国产精品国产三级 | 国产成人一区二区在线| 街头女战士在线观看网站| 综合色丁香网| 中文字幕亚洲精品专区| 国产成人精品福利久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产成人免费无遮挡视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩视频在线欧美| 简卡轻食公司| 在线观看人妻少妇| 免费av不卡在线播放| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 18禁动态无遮挡网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 永久网站在线| 久久久久久伊人网av| 免费观看性生交大片5| 男人狂女人下面高潮的视频| 97超碰精品成人国产| 婷婷色麻豆天堂久久| 美女主播在线视频| 日韩强制内射视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品一二三区在线看| 亚洲成人一二三区av| 99久久人妻综合| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美日本视频| 高清午夜精品一区二区三区| 男人舔奶头视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 精品一区在线观看国产| 嫩草影院入口| 亚洲人与动物交配视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 69av精品久久久久久| 国产v大片淫在线免费观看| 久久鲁丝午夜福利片| 男女下面进入的视频免费午夜| 好男人视频免费观看在线| 丝袜喷水一区| 永久免费av网站大全| 欧美国产精品一级二级三级 | 国产淫片久久久久久久久| 成年女人在线观看亚洲视频 | 国产久久久一区二区三区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 啦啦啦在线观看免费高清www| 在线免费十八禁| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 美女主播在线视频| 一区二区三区免费毛片| 国产成人精品一,二区| 久久热精品热| av在线天堂中文字幕| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产综合精华液| 亚洲av不卡在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久久久网色| 免费看不卡的av| 婷婷色综合大香蕉| 最后的刺客免费高清国语| 精品视频人人做人人爽| 2022亚洲国产成人精品| 精品少妇久久久久久888优播| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 在线看a的网站| 激情五月婷婷亚洲| 久热久热在线精品观看| 久久女婷五月综合色啪小说 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美三级亚洲精品| 丰满乱子伦码专区| 极品教师在线视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 99热全是精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产精品久久久久久精品电影| 丝袜美腿在线中文| 国产美女午夜福利| 成人国产麻豆网| 青青草视频在线视频观看| 欧美激情在线99| 成年免费大片在线观看| 午夜视频国产福利| .国产精品久久| 国产精品成人在线| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 男女边吃奶边做爰视频| 国产亚洲最大av| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲精品国产av蜜桃| 日本熟妇午夜| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲精品国产色婷婷电影| 大片免费播放器 马上看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 大话2 男鬼变身卡| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产成人aa在线观看| 老女人水多毛片| 可以在线观看毛片的网站| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲欧洲日产国产| 人妻系列 视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 丰满乱子伦码专区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产精品国产av在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 97在线人人人人妻| 我的老师免费观看完整版| 美女主播在线视频| 久久6这里有精品| 成年av动漫网址| 在线天堂最新版资源| 亚洲精品成人久久久久久| 精品久久国产蜜桃| 性插视频无遮挡在线免费观看| 99热全是精品| 人妻 亚洲 视频| 大话2 男鬼变身卡| 一级片'在线观看视频| 五月天丁香电影| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产男女超爽视频在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲精品亚洲一区二区| 激情 狠狠 欧美| 少妇 在线观看| 国产在线男女| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 搡女人真爽免费视频火全软件| 免费大片18禁| 亚洲天堂国产精品一区在线| 大陆偷拍与自拍| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产黄片视频在线免费观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 天堂中文最新版在线下载 | 免费少妇av软件| 欧美日韩视频精品一区| 成年人午夜在线观看视频| 九草在线视频观看| 一边亲一边摸免费视频| 国产爽快片一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 六月丁香七月| 看黄色毛片网站| 日日撸夜夜添| 成人鲁丝片一二三区免费| 成年女人看的毛片在线观看| 日本av手机在线免费观看| 亚洲三级黄色毛片| 日韩伦理黄色片| 最近2019中文字幕mv第一页| .国产精品久久| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产 一区 欧美 日韩| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产在视频线精品| 免费看光身美女| 日韩av免费高清视频| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产黄色免费在线视频| 插阴视频在线观看视频| 99re6热这里在线精品视频| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲精品一区蜜桃| 国产黄色免费在线视频| 欧美激情在线99| 99热这里只有精品一区| 中文天堂在线官网| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品一二三区在线看| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久精品久久精品一区二区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲国产av新网站| 色视频www国产| 精品国产露脸久久av麻豆| 免费大片18禁| av专区在线播放| 日日撸夜夜添| 国产精品蜜桃在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产伦理片在线播放av一区| 一级片'在线观看视频| 国产在线一区二区三区精| 亚洲精品自拍成人| 国内精品宾馆在线| 亚洲av二区三区四区| 18禁在线播放成人免费| 精品一区二区三卡| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产精品一二三区在线看| 永久网站在线| 美女内射精品一级片tv| 人妻一区二区av| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产久久久一区二区三区| 欧美日韩在线观看h| 亚洲成人久久爱视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 另类亚洲欧美激情| 午夜激情久久久久久久| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美bdsm另类| 国产亚洲一区二区精品| 久久久久久九九精品二区国产| 久久久久九九精品影院| 国产精品一区二区三区四区免费观看| av在线天堂中文字幕| 日韩电影二区| 一本色道久久久久久精品综合| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品,欧美精品| 在线 av 中文字幕| 成人免费观看视频高清| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲三级黄色毛片| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久久久国产电影| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲av免费高清在线观看| av天堂中文字幕网| 免费观看性生交大片5| 欧美日本视频| 亚洲国产欧美人成| 国产色婷婷99| 亚洲国产av新网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲成人精品中文字幕电影| 少妇人妻精品综合一区二区| 大话2 男鬼变身卡| 最近手机中文字幕大全| 在线a可以看的网站| 国产高清有码在线观看视频| 高清视频免费观看一区二区| 舔av片在线| 赤兔流量卡办理| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲av成人精品一二三区| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美3d第一页| 国产精品成人在线| 人妻系列 视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 男人爽女人下面视频在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久女婷五月综合色啪小说 | av在线亚洲专区| 丰满乱子伦码专区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 啦啦啦在线观看免费高清www| 丝袜喷水一区| 日韩大片免费观看网站| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲国产精品专区欧美| 久久精品国产a三级三级三级| 精品久久久久久久久亚洲| 日本黄色片子视频| 久久99精品国语久久久| 麻豆乱淫一区二区| 91久久精品电影网| 国产淫片久久久久久久久| 免费观看在线日韩| 国模一区二区三区四区视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 午夜福利视频精品| 网址你懂的国产日韩在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产探花极品一区二区| 久久99热这里只频精品6学生| 国产伦在线观看视频一区| 高清日韩中文字幕在线| 韩国av在线不卡| 国产精品99久久久久久久久| 久久久成人免费电影| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产 一区精品| 国产成人a∨麻豆精品| 国产色婷婷99| 亚洲成人精品中文字幕电影| 能在线免费看毛片的网站| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲最大成人av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 夫妻性生交免费视频一级片| 国产高清国产精品国产三级 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲伊人久久精品综合| 日本黄色片子视频| 交换朋友夫妻互换小说| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 麻豆国产97在线/欧美| 国产高清三级在线| 国产亚洲91精品色在线| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲欧洲日产国产| 久久久欧美国产精品| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产精品国产av在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美一区二区亚洲| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产色片| 久久精品国产亚洲av涩爱| 日韩制服骚丝袜av| 99热全是精品| 日本熟妇午夜| 一个人看的www免费观看视频| 777米奇影视久久| 国产亚洲一区二区精品| 欧美日韩综合久久久久久| 精品久久久久久久久av| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 精品久久久精品久久久| 在线精品无人区一区二区三 | 激情 狠狠 欧美| 国产高清三级在线| 久久久久精品久久久久真实原创| 免费在线观看成人毛片| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 69人妻影院| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲av免费在线观看| 成年av动漫网址| 亚洲精品日韩av片在线观看| 99热6这里只有精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃 | 国产熟女欧美一区二区| 日韩亚洲欧美综合| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产精品一二三区在线看| 国产91av在线免费观看| 99热国产这里只有精品6| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 啦啦啦在线观看免费高清www| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 欧美+日韩+精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 一本久久精品| 久久精品人妻少妇| 如何舔出高潮| 高清日韩中文字幕在线| a级一级毛片免费在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 黄色一级大片看看| 97热精品久久久久久| 大话2 男鬼变身卡| 青春草国产在线视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 别揉我奶头 嗯啊视频| 大码成人一级视频| 国产伦理片在线播放av一区| 六月丁香七月| 91久久精品电影网| 美女视频免费永久观看网站| 免费av毛片视频| 黄色欧美视频在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 岛国毛片在线播放| 国产精品熟女久久久久浪| 久久久亚洲精品成人影院| 天堂俺去俺来也www色官网| 又大又黄又爽视频免费| 黄色欧美视频在线观看| 欧美一区二区亚洲| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品熟女久久久久浪| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 免费黄网站久久成人精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲精品一二三| 欧美zozozo另类| 精品熟女少妇av免费看| 青春草国产在线视频| 日韩精品有码人妻一区| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 我要看日韩黄色一级片| 波野结衣二区三区在线| 水蜜桃什么品种好| 99热国产这里只有精品6| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产成人精品福利久久| 成年人午夜在线观看视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产久久久一区二区三区| 午夜激情久久久久久久| 亚洲在久久综合| 一区二区三区免费毛片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 18禁动态无遮挡网站| 日韩三级伦理在线观看| 国产毛片在线视频| 最近手机中文字幕大全| 一区二区三区精品91| 亚洲av在线观看美女高潮| 九色成人免费人妻av| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 午夜精品国产一区二区电影 | 又爽又黄a免费视频| 久久久久久久午夜电影| 看十八女毛片水多多多| 久久久久精品性色| 久久精品国产自在天天线| 国产色婷婷99| av国产精品久久久久影院| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲精品456在线播放app| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | videossex国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久精品国产亚洲av天美| 国产男女内射视频| 天天一区二区日本电影三级| 五月天丁香电影| 成人黄色视频免费在线看| 国产大屁股一区二区在线视频| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲经典国产精华液单| 国产美女午夜福利| 国产伦精品一区二区三区视频9| a级一级毛片免费在线观看| 丝袜美腿在线中文| 久久热精品热| 别揉我奶头 嗯啊视频| 久久久久久久午夜电影| 久久女婷五月综合色啪小说 | 亚洲av日韩在线播放| 久久精品久久久久久久性| 最近最新中文字幕免费大全7| 97超碰精品成人国产| 97热精品久久久久久| 2022亚洲国产成人精品| 国产综合懂色| 国产精品精品国产色婷婷| 99精国产麻豆久久婷婷| 色视频www国产| 亚州av有码| 精品少妇黑人巨大在线播放| 在线 av 中文字幕| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久这里有精品视频免费| 国产成人a∨麻豆精品| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 97在线视频观看| h日本视频在线播放| 少妇 在线观看| 国产成人91sexporn| 国产精品人妻久久久久久| 一级毛片我不卡| 亚洲欧美精品专区久久| 国产免费又黄又爽又色| 69av精品久久久久久| 国产乱人视频| 97在线人人人人妻| 超碰av人人做人人爽久久| 免费观看av网站的网址| 亚洲精品456在线播放app| 国产av不卡久久| 看十八女毛片水多多多| 少妇熟女欧美另类| 色吧在线观看| 亚洲无线观看免费| 色婷婷久久久亚洲欧美| 视频区图区小说| 国产在线男女| 一级毛片 在线播放| 国产成人一区二区在线| 好男人在线观看高清免费视频| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 一区二区三区四区激情视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲图色成人| av在线天堂中文字幕| 日本黄大片高清| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产高清国产精品国产三级 | 一级片'在线观看视频| 久久久久久久久久久免费av| 人妻系列 视频| 国产一区亚洲一区在线观看| www.av在线官网国产| 在线免费观看不下载黄p国产| 美女国产视频在线观看| 国产毛片在线视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品一区二区免费观看| 伦精品一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 尾随美女入室| 日韩亚洲欧美综合| 少妇人妻 视频| 91狼人影院| 男人爽女人下面视频在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产毛片在线视频| 简卡轻食公司| 一级毛片 在线播放| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 在线免费观看不下载黄p国产| 爱豆传媒免费全集在线观看| 女人久久www免费人成看片| 国产视频内射| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 伦理电影大哥的女人| 韩国高清视频一区二区三区| 2018国产大陆天天弄谢| 大陆偷拍与自拍| 18禁动态无遮挡网站| 嫩草影院精品99| 两个人的视频大全免费| 国产乱人偷精品视频| 嫩草影院新地址|