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    SLC40A1基因突變致遺傳性血色病1例報(bào)告

    2021-05-17 09:56:06朱承諭封忠昕
    臨床肝膽病雜志 2021年5期
    關(guān)鍵詞:鐵調(diào)素血色鐵蛋白

    朱承諭,陳 琦,封忠昕

    遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科,貴州 遵義 56300

    遺傳性血色病( hereditary hemochromatosis, HH) 是一種罕見(jiàn)的常染色體遺傳病,北歐高加索人群發(fā)病率較高,其發(fā)病機(jī)制為鐵代謝相關(guān)基因突變導(dǎo)致小腸對(duì)鐵吸收過(guò)多,體內(nèi)過(guò)量的鐵進(jìn)行性蓄積造成肝、腎、腦、胰腺等組織損傷,從而引起器官功能障礙導(dǎo)致肝硬化、糖尿病、心肌病、垂體損傷、睪丸萎縮、關(guān)節(jié)疾病和皮、膚色素沉著等[1]?,F(xiàn)將本院收治的1例HH患者的臨床資料報(bào)道如下。

    1 病例資料

    患者男性,29歲,因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常4年,CA19-9升高1個(gè)月”于2018年11月30日入本院,患者于2014年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高(具體值不詳),無(wú)乏力、腹脹、目黃等不適,未予重視,2018年10月體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,且伴CA19-9升高,為求進(jìn)一步診治就診于本院。既往史:患者既往體健,父親因“肝病、糖尿病”于2003年去世,姑姑因“血色病”曾于外院行“放血”治療于2017年去世,余家庭成員體健,無(wú)類(lèi)似病史。查體:生命體征平穩(wěn),神志清楚,慢性肝病面容,全身皮膚無(wú)黃染,無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑,無(wú)蜘蛛痣、肝掌,心肺查體無(wú)異常,腹軟,無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張,肝未觸及,脾肋下約2橫指。血常規(guī):血小板總數(shù) 89×109/L;尿常規(guī):尿膽原陰性、尿膽紅素陰性;大便常規(guī)陰性;肝功能:AST 76 U/L,ALT 114 U/L,GGT 133 U/L,TBil 27.2 μmol/L,直接膽紅素5.2 μmol/L,總膽汁酸15.14 μmol/L,Alb 47.4 g/L;鐵蛋白>1500 μg/L,鐵蛋白(稀釋)2689.30 μg/L,不飽和鐵結(jié)合力3.5 μmol/L,總鐵結(jié)合力51.1 μmol/L,血清鐵47.6 μmol/L,24 h尿鐵蛋白14.3 μg/L;AFP 2.18 ng/ml,CA19-9 148.1 U/ml;銅藍(lán)蛋白 26.10 mg/dl;性激素結(jié)合球蛋白 89.01 nmol/L,雌二醇202.2 pmol/L,總睪酮>52 nmol/L;甲狀腺功能陰性;HBV、HCV、HAV、HEV、HIV+梅毒陰性;抗核抗體+抗核抗體譜、自身免疫性肝炎抗體陰性;病毒四項(xiàng)、凝血功能陰性。上腹部CT平掃+增強(qiáng):肝臟體積增大,肝臟實(shí)質(zhì)密度增高,CT值110~120 HU(圖1);腹部MRI+增強(qiáng):肝臟彌漫性增大、信號(hào)減低,脾臟增大且信號(hào)均勻(圖2)。HH 1/2/3/4型相關(guān)基因檢測(cè)(測(cè)序+MLPA):SLC40A1基因雜合變異(圖3)。臨床診斷:HH。囑患者低鐵飲食、戒酒,同時(shí)予保肝、降酶、去鐵、放血等治療。復(fù)查鐵代謝:血清鐵33.8 μmol/L,不飽和鐵結(jié)合力12.8 μmol/L,總鐵結(jié)合力46.6 μmol/L,24 h尿鐵蛋白4.6 μg/L,鐵蛋白>1500 μg/L,鐵蛋白(稀釋)2010.00 μg/L;肝功能:ALT 54 U/L,AST 40 U/L,GGT 76 U/L,TBil 23.9 μmol/L,直接膽紅素5.9 μmol/L,總膽汁酸2.62 μmol/L。

    注:密度彌漫性增高,表現(xiàn)為“白肝”。

    注:T2W1上的肝信號(hào)減少,在MRI掃描上表現(xiàn)為“黑肝”。

    圖3 患者SLC40A1基因突變測(cè)序結(jié)果

    2 討論

    本例患者為青年男性,病程較長(zhǎng),無(wú)肝硬化、糖尿病、色素沉著等典型表現(xiàn),既往有明確家族史,查體:慢性病面容,脾臟肋下2橫指;輔助檢查以肝功能異常升高,鐵蛋白明顯增高,MRI顯示肝臟為低信號(hào),同時(shí)排除炎癥、代謝綜合征、酒精中毒、藥物等,基因測(cè)序結(jié)果提示SLC40A1基因的一個(gè)雜合的變異(c.977G>T,p.Cys326Phe),診斷明確后予放血治療,病情明顯好轉(zhuǎn)。

    HH表現(xiàn)為肝硬化、糖尿病、皮膚色素沉著、充血性心力衰竭、性腺功能減退等多器官功能障礙,若去鐵治療不及時(shí),最終50%患者將死于肝細(xì)胞癌等肝硬化并發(fā)癥。肝功能受損發(fā)生在HH的早期階段,早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)予放血、去鐵治療,可預(yù)防肝硬化、肝細(xì)胞癌的進(jìn)展,降低病死率。HH的診斷主要基于實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查及HH突變基因檢測(cè)。在臨床中,除了肝功能異常、心功能下降、血糖升高等可能存在的受累器官功能異常外,HH的實(shí)驗(yàn)室檢查主要反映在鐵代謝指標(biāo)的異常上,估計(jì)全身鐵存儲(chǔ)量最有用的生物標(biāo)志物是血清鐵蛋白,當(dāng)鐵蛋白升高(男性≥300 mg/L,女性≥200 mg/L)時(shí),有必要考慮是否有發(fā)生HH的可能性,但不包括炎癥、代謝綜合征、酒精中毒、腫瘤等。同時(shí),當(dāng)鐵沉積到一定程度時(shí),肝臟CT檢測(cè)表現(xiàn)為彌漫性的密度增高,類(lèi)似肝臟增強(qiáng)后的表現(xiàn),又稱(chēng)“白肝癥”,CT值達(dá)75~130 Hu。行MRI確定器官中的鐵沉積,表現(xiàn)為沉積器官內(nèi)小顆粒低信號(hào)影,在T2加權(quán)像降低更為明顯,進(jìn)行肝臟檢測(cè)時(shí),鐵的超順磁性使肝組織T2馳豫時(shí)間縮短,肝臟信號(hào)明顯減低,似“黑肝癥”。肝活檢可以進(jìn)一步明確肝臟病變的程度,隨著HH突變基因檢測(cè)的應(yīng)用,肝活檢的重要性已不及以往,目前主要限于有鑒別診斷需求及肝硬化/進(jìn)展性肝纖維化高危HH患者肝組織學(xué)程度的確認(rèn),以幫助評(píng)估預(yù)后和調(diào)整監(jiān)測(cè)/治療策略。放血療法是HH的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。血清鐵蛋白水平的目標(biāo)值為50~100 mg/L,根據(jù)患者的耐受性、血紅蛋白水平和鐵蛋白水平調(diào)整放血的時(shí)間間隔,目前推薦HH患者行1次/1~2周的放血治療,如果患者不能忍受放血療法,可以考慮鐵螯合療法。紅細(xì)胞穿刺術(shù)可用于治療HH,但在臨床實(shí)踐中很少使用[2]。鐵調(diào)素作為一種小分子多肽類(lèi)激素,對(duì)機(jī)體鐵代謝起負(fù)調(diào)控作用,在HH的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[3],對(duì)鐵調(diào)素的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素替代療法可進(jìn)一步從分子水平上改善及治療HH,人們對(duì)開(kāi)發(fā)鐵調(diào)素療法的興趣越來(lái)越高[4]。

    HH是鐵代謝相關(guān)的遺傳疾病,其遺傳基礎(chǔ)主要可分為HFE基因突變和非HFE基因突變,可進(jìn)一步分為4種類(lèi)型[5]。1型為 HFE 基因突變所致的血色病,在歐美人群中多見(jiàn),是經(jīng)典型,該基因純合或雜合突變中約95%存在純合C282Y突變;2 型為 HJV 基因和 HAMP 基因突變所致的血色病,其中前者被進(jìn)一步劃分為 2A型,后者被劃分為 2B 型;3 型為 TFR2 基因突變所致的血色??;4型為SLC40A1基因突變所致的血色病。4型與前3型遺傳特征不同,為常染色體顯性遺傳,1~3型與鐵調(diào)素的表達(dá)改變或減少有關(guān),而4型則是由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)突變引起,F(xiàn)PN通過(guò)控制腸細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)鐵的跨膜輸出過(guò)程,若表達(dá)降低會(huì)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵增加,對(duì)機(jī)體造成影響,Pietrangelo[6]在2017年建議將SLC40A1突變所致的HH分為兩類(lèi):功能缺失型(4A型)和功能獲得型(4B型),前者使FPN不能定位在細(xì)胞表面,使鐵向外轉(zhuǎn)出受阻,進(jìn)一步沉積在組織巨噬細(xì)胞中,臨床上常表現(xiàn)為血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低,MRI易出現(xiàn)“黑脾”,該類(lèi)型放血治療療效不佳,且易并發(fā)貧血;后者雖然定位于細(xì)胞表面,但不能與鐵調(diào)素相結(jié)合,造成鐵調(diào)素抵抗,又被稱(chēng)為運(yùn)鐵素血色病,使血液中鐵增加并在肝臟沉積。SLC40A1的錯(cuò)義突變最早是由意大利學(xué)家于2001年首次報(bào)道[7]。一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析[8]報(bào)告稱(chēng),SLC40A1突變(即V162del、D157N、D181V、G80V、Q182H和R489K)減弱鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鐵輸出功能,是4A HH型的常見(jiàn)突變類(lèi)型。相反,Y64N、V72F、Y501C、N144H突變出現(xiàn)鐵調(diào)素抵抗,是4B HH型的常見(jiàn)突變,Zhang等[9]發(fā)現(xiàn)IVS3+10 del gtt突變是第1個(gè)鑒定SLC40A1基因中經(jīng)典剪接突變的報(bào)告,并強(qiáng)調(diào)了非HFE突變?cè)趤喼迖?guó)家HH中的重要性。本文報(bào)道的該患者存在SLC40A1基因的一個(gè)雜合的變異(c.977G> T,p.Cys326Phe),據(jù)報(bào)道,C326殘基對(duì)于鐵調(diào)素結(jié)合必不可少,其破壞性取代導(dǎo)致鐵蛋白功能增強(qiáng),這與發(fā)病年齡較早的最嚴(yán)重形式有關(guān)。我國(guó)目前該基因相關(guān)報(bào)道較少,有實(shí)驗(yàn)[10]顯示C326殘基突變小鼠表現(xiàn)與HH 4型相似,均出現(xiàn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度以及肝臟鐵過(guò)載表現(xiàn)。Chen等[11]描述了1例69歲的女性患者,具有肝硬化、糖尿病和皮膚色素沉等典型三聯(lián)征表現(xiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查提示鐵蛋白及飽和度明顯上升,基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)相同的功能獲得性變體(p.Cys326Phe),家族史中她的兩個(gè)兒子患有HH,分別在18歲和42歲死于上消化道出血并發(fā)癥。

    綜上所述,隨著非HFE基因突變HH報(bào)道的增加,越來(lái)越多的4型患者被診斷出與SLC40A1基因突變有關(guān)。對(duì)于肝功能長(zhǎng)期異常的患者,排除繼發(fā)性血色病后,結(jié)合患者的年齡、家族史、臨床表現(xiàn)、伴隨癥狀、疾病的嚴(yán)重程度,還應(yīng)進(jìn)一步篩查遺傳性肝病。對(duì)于可疑患者,進(jìn)行基因分層診斷。根據(jù)測(cè)序結(jié)果,可以對(duì)無(wú)癥狀患者進(jìn)行早期干預(yù),從而改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:朱承諭負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫(xiě)論文;封忠昕負(fù)責(zé)修改論文、擬定寫(xiě)作思路;陳琦指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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