妊娠期肝病臨床研究進展

肖 鵬，巴桃桃，丁夢夢，高沿航

吉林大學第一醫(yī)院 肝膽胰內科，長春 130021

1 妊娠期特異性肝病

1.1 妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum，HG) HG多發(fā)生在妊娠早期，發(fā)病率約為0.3%～2%，其中50%～60%的患者肝臟受累。肝損傷可能與脫水、饑餓、絨毛膜促性腺激素和胎盤來源的細胞因子如TNFα分泌增加相關。主要表現為惡心、嘔吐、體質量下降及脫水。實驗室檢查可見肝轉氨酶升高，嚴重者可高達1000 U/L，可伴膽紅素升高。如若妊娠期女性在妊娠早期出現劇烈嘔吐，應警惕HG，定期監(jiān)測肝功能。治療方案取決于疾病嚴重程度，主要以靜脈輸液提供能量、維持電解質及酸堿平衡、止吐為主。較為安全的妊娠期止吐藥包括維生素B6、甲氧氯普胺、異丙嗪和恩丹西酮等。鼓勵孕婦少食多餐高碳水化合物和低脂肪的食物。肝轉氨酶升高多在妊娠20周內自發(fā)緩解，疾病預后較好，但合并持續(xù)膽紅素升高者需終止妊娠。

1.2 妊娠期高血壓病

妊娠期高血壓病包括子癇前期/子癇、溶血、肝酶升高及血小板減少綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome，HELLP)等一系列疾病。

1.2.1 子癇前期/子癇 子癇前期/子癇為新發(fā)高血壓(收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)和蛋白尿(>300 mg/d)，多在妊娠20周后出現，分娩后消退。子癇前期相對常見，發(fā)病率約為2%～8%[1]。處于這一時期的患者無明顯誘因抽搐發(fā)作時稱之為“子癇”，子癇的發(fā)病率約為1.4%[2]。子癇前期/子癇的發(fā)病機制涉及血管收縮、內皮功能障礙、凝血級聯反應激活、代謝改變和炎癥反應增加等多種因素，可能與子宮胎盤缺血相關。危險因素包括既往高血壓、初次妊娠、多胎妊娠、高齡孕婦和BMI升高等。最常見的臨床表現為持續(xù)性嚴重頭痛、視力障礙、嘔吐、上腹痛和周圍水腫等。約20%～30%的患者肝臟受累，通常表現為肝轉氨酶輕至中度升高，甚至膽紅素升高、低蛋白血癥等。孕12周～16周開始口服低劑量阿司匹林可以預防高?；颊叩淖影B前期/子癇[1,3]。降壓藥和硫酸鎂分別可用于控制高血壓危象和子癇發(fā)作。與子癇前期/子癇相關的肝損傷并非進行性的，不需要特殊治療。對于嚴重者，及時分娩為快速有效的治療方法。

1.2.2 HELLP綜合征 HELLP綜合征是妊娠期高血壓病的嚴重并發(fā)癥，發(fā)病率為 0.2%～0.6%，在子癇前期/子癇的患者中發(fā)病率顯著提高，為10%～20%。HELLP綜合征往往在妊娠晚期(28～36周)突然發(fā)病并發(fā)展，也可能在產后早期出現。HELLP綜合征的病理生理學尚未完全闡明，可能涉及胎盤異常發(fā)育、補體和凝血級聯反應激活、血管緊張度增加和血管痙攣、血小板聚集以及血栓烷和前列環(huán)素比例的改變，導致纖維蛋白沉積，門靜脈出血，微泡脂肪浸潤的肝損傷以及肝細胞壞死[4]。HELLP綜合征的臨床表現不盡相同，上腹痛是最典型的癥狀。孕晚期出現的上腹痛伴惡心、嘔吐者，應考慮HELLP綜合征可能。其他癥狀包括持續(xù)劇烈頭痛、嚴重的高血壓和蛋白尿。實驗室檢查見溶血、肝轉氨酶升高、血小板計數減少同時出現即可診斷該病。如果發(fā)生嚴重的缺血導致肝細胞壞死，肝轉氨酶可升高至>1000 U/L，嚴重者可發(fā)生肝破裂。立即分娩是唯一的治療方法，肝轉氨酶升高可能會持續(xù)至產后48 h甚至更長時間[2]。治療用藥與子癇前期/子癇相似，包括降壓藥、硫酸鎂以及激素。

1.3 妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP) AFLP是罕見的妊娠晚期特異性致死性肝病，發(fā)病率約為1/7000～1/16000，多發(fā)生于妊娠34周后，主要集中在35～37周，少數發(fā)生在產后[5]。AFLP可能是由線粒體脂肪酸氧化相關的酶，如線粒體三功能蛋白及其α亞基長鏈3-羥?；?CoA-脫氫酶的突變導致胎兒的線粒體氧化功能障礙，脂肪酸累積引起的[6]。AFLP多表現為無明顯原因的厭食、惡心、嘔吐、腹痛等非特異性癥狀以及進行性黃疸和腹水。實驗室檢查主要表現為肝轉氨酶、膽紅素、白細胞升高，凝血功能改變，蛋白尿、低蛋白血癥及腎功能不全。AFLP引起肝衰竭的后續(xù)并發(fā)癥包括肝性腦病、腎功能不全、低血糖、凝血疾病和呼吸衰竭等，病死率極高。危險因素包括多胎妊娠、子癇前期、男性胎兒和孕婦低BMI水平等[7-9]。肝穿刺病理活檢是診斷AFLP的金標準，但由于其有創(chuàng)性和對凝血功能的要求，臨床應用較少。目前較常用的診斷標準為Swansea標準[10]。

由于AFLP進展迅速，稍有延誤便將增加死亡風險，立即分娩為該病的首選治療手段。分娩方式多選擇立即剖宮產。盡管采取積極的支持治療，但仍可能進展為暴發(fā)性肝衰竭，需要行肝移植。其他治療為針對肝衰竭并發(fā)癥的支持治療，包括肝性腦病、低血糖、彌散性血管內凝血、急性腎衰竭、肝破裂、消化道出血和急性呼吸窘迫綜合征等。男性胎兒、產后診斷為AFLP、胎兒宮內死亡、彌散性血管內凝血、凝血酶原時間延長和活化部分凝血活酶時間延長是母親預后差的潛在危險因素。胎兒窘迫和活化部分凝血活酶時間延長是胎兒死亡的危險因素[5]。由于AFLP病情進展迅速，病死率高，缺乏較有效的保守治療手段，妊娠34周后應密切監(jiān)測血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝功能、腎功能等，以期早期診斷，及時終止妊娠及全面支持治療。

1.4 妊娠期肝內膽汁淤積綜合征(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) ICP是妊娠期膽汁淤積最常見疾病，多發(fā)生在妊娠中期或晚期，其中80%的患者在妊娠30周后發(fā)生，分娩后迅速消退。ICP的發(fā)病率隨種族和地域的不同有較大差異。ICP的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能是遺傳、激素和環(huán)境因素作用[11]。孕晚期雌激素水平升高，肝內膽汁淤積加重。最常見的臨床表現是中至重度瘙癢，無皮疹，始于手掌和腳掌，可蔓延至全身，往往在夜間加重。ICP通常在胎兒分娩后48 h內消失，但再次懷孕時發(fā)病率高達70%。其他癥狀包括黃疸、厭食、乏力和上腹痛。ICP最重要的生化指標是血清總膽汁酸水平升高，血清膽汁酸值可能隨妊娠時間的延長而增加[7,12]。總膽汁酸>10 μmol/L時，排除其他疾病，可考慮診斷ICP，總膽汁酸>40 μmol/L時，早產和胎兒窒息等不良妊娠結局的風險增加1%～2%?？偰懼?≥100 μmol/L時，死胎風險增加[13]。肝轉氨酶水平可從正常到正常高值10～20倍，可伴膽紅素升高[14]。丙型肝炎患者患ICP的風險增加，同時ICP的女性感染HCV的風險增加，但造成這種結果的原因尚不清楚，因此對患有ICP的女性進行HCV病原學檢測是有必要的。

目前尚無可治愈ICP的方法，其治療目標是緩解孕婦癥狀，改善實驗室檢查結果并改善胎兒結局。治療過程中應密切監(jiān)測膽汁酸水平、肝功能、膽紅素及凝血，以評估治療效果及藥物不良反應，及時調整治療方案。(1)熊去氧膽酸(UDCA)：歐洲肝病學會[15]建議UDCA(15 mg·kg-1·d-1)為ICP一線治療藥物。UDCA可通過降低血清膽汁酸、轉氨酶和膽紅素的水平改善瘙癢癥狀。目前尚無UDCA對人類胎兒的毒副作用以及對圍產兒遠期造成不良影響的報道，妊娠中晚期使用具有良好的安全性。研究[16]表明，UDCA并未使胎兒死亡，早產或胎兒窘迫的發(fā)生率顯著降低。(2)S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)：SAMe可降低ICP患者剖宮產率，延長孕周，尚未發(fā)現SAMe存在對胎兒的毒副作用以及對新生兒造成遠期不良影響，可用于ICP臨床二線用藥或聯合治療。2015年歐洲肝病學會ICP診療指南[15]推薦劑量為1 g/d，靜脈滴注，療程12～14 d；或500 mg，2次/d，口服。(3)降膽酸藥物聯合治療：對于重度、進行性、難治性ICP患者單用UDCA或SAMe療效可能不理想，加大單藥用量則會增加藥物副作用，可考慮UDCA 250 mg，3次/d，口服，聯合SAMe 500 mg，2次/d，靜脈滴注[17]。瘙癢嚴重者可予以爐甘石洗劑等外用止癢。盡快分娩是治療嚴重ICP的有效策略。

2 肝病合并妊娠

2.1 HBV感染合并妊娠 HBV母嬰垂直傳播仍是我國HBV慢性感染的主要原因。無保護性抗體的女性在妊娠期注射HBV疫苗是安全的。HBV感染的孕婦應進行母嬰阻斷以預防圍產期HBV的傳播。HBV感染母親所生嬰兒在出生后12 h內可予以乙型肝炎免疫球蛋白100 IU肌肉注射，并在出生后12 h內接種第1劑HBV疫苗(10 μg)，隨后在出生后1個月和6個月時完成第2、3劑HBV疫苗的接種(各10 μg)。高病毒載量女性，母嬰阻斷的失敗率較高。美國肝病學會及中華醫(yī)學會婦產科學分會指南[18-19]建議HBV DNA> 200 000 IU/ml的女性在妊娠晚期(孕齡28～32周)開始抗病毒治療，以降低圍產期母嬰傳播的風險。妊娠期應慎重選擇抗病毒藥物，恩替卡韋在妊娠期禁止使用，目前認為較為安全的妊娠期抗病毒藥物有替諾福韋、拉米夫定和替比夫定。替諾福韋因其高效低耐藥以及妊娠期足夠安全的特點，在臨床應用廣泛。替諾福韋與骨密度減低和潛在腎損傷有關，用藥期間應定期監(jiān)測骨密度和腎功能。美國肝病學會及中華醫(yī)學會婦產科學分會[18-19]指出分娩后當天即可停藥，停藥后每3個月監(jiān)測肝功能，持續(xù)6個月。分娩方式應遵循產科指征，剖宮產并不能降低HBV母嬰傳播的風險。在已行免疫預防的情況下，產后可以母乳喂養(yǎng)。由于母乳中抗病毒藥物的水平較低，產后口服抗病毒藥的母親也可行母乳喂養(yǎng)。

2.2 HCV感染合并妊娠 HCV感染患者的母嬰傳播率為5%～6%，與HIV合并感染后，母嬰傳播率高達22%。感染HCV的妊娠期婦女大多為慢性無癥狀感染。據報道[20-21]，HCV感染與妊娠糖尿病、早產、低出生體質量、新生兒重癥監(jiān)護以及ICP有關。HCV感染母親的分娩方式應遵循產科指征。有研究[22]認為，胎兒頭皮監(jiān)測會增加HCV傳播的風險，故圍產期應避免使用此種監(jiān)測方式。由于HCV抗病毒藥物缺乏妊娠期和哺乳期安全性數據，因此，妊娠期和哺乳期的婦女暫不建議使用HCV抗病毒藥物。最近，雷迪帕韋/索磷布韋在HCV感染孕婦中應用的Ⅰ期臨床試驗[23]結果顯示，HCV感染孕婦病毒載量可迅速降至檢測不到，無嚴重不良反應事件。由于當前HCV感染已可治愈，孕前行HCV篩查，HCV感染女性抗病毒治療后再懷孕，可有效降低HCV母嬰傳播及妊娠不良結局的風險。

2.3 自身免疫性肝病合并妊娠 由于胎兒對母體的異物性，妊娠會誘導母體暫時的免疫耐受，以使母親能夠耐受胎兒所表達的父源性抗原。因此，自身免疫性疾病往往在妊娠期間緩解。控制良好的自身免疫性肝病不是妊娠的禁忌，需要密切監(jiān)測。妊娠期間使用糖皮質激素與不良結局之間無明顯關系，且疾病控制不佳可能導致不良結局，因此建議妊娠期間維持免疫抑制治療。分娩后，免疫耐受解除可能使自身免疫性肝病發(fā)作，因此應在產后至少6個月內對母親進行密切監(jiān)測。

2.4 肝硬化合并妊娠 肝硬化女性難以受孕可能與肝硬化患者下丘腦-垂體功能障礙、內分泌代謝紊亂，導致閉經和無排卵有關。隨著醫(yī)療水平不斷提高，肝硬化患者病情得以良好控制，肝硬化女性懷孕越來越常見。由于妊娠期有效循環(huán)血量增加，血漿白蛋白濃度下降，妊娠中晚期下腔靜脈受壓使門靜脈壓力增高，腹水和食管靜脈曲張加重。肝硬化女性妊娠期食管靜脈曲張的發(fā)生率高達30%，在已有食管靜脈曲張的情況下，食管靜脈曲張破裂出血的風險增加至50%～78%。肝硬化女性發(fā)生胎盤早剝、早產和剖宮產的風險增加。對于肝硬化的妊娠期女性，建議孕中期行胃鏡檢查明確是否存在食管靜脈曲張及嚴重程度[24]。妊娠期食管靜脈曲張破裂出血的治療與非妊娠期患者相似，包括藥物治療及胃鏡下食管靜脈套扎術等；特利加壓素可以收縮子宮血管及子宮平滑肌，妊娠期禁用。非選擇性β受體阻滯劑可作為妊娠期靜脈曲張破裂出血的預防措施，用藥期間密切監(jiān)測彩超和胎心率。妊娠期間腹水和肝性腦病管理同非妊娠期肝硬化患者。

2.5 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并妊娠 NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現。NAFLD的發(fā)病機制可能與過多的游離脂肪酸、外周脂肪和肝胰島素抵抗過度的脂毒性、促進TNFα和IL-6等炎癥細胞因子的分泌，使肝星狀細胞活化，肝臟中的纖維組織沉積有關。妊娠本身便是一種胰島素抵抗狀態(tài)，以確保母體向成長中的胎兒提供充足的碳水化合物。研究[25]發(fā)現，NAFLD女性患者在妊娠期間發(fā)生妊娠高血壓和子癇前期的風險相較于無NAFLD女性增加2倍，使用阿司匹林可以預防這種風險。NAFLD與妊娠期糖尿病、早產、胎齡小、剖宮產率和胎兒窘迫等不良妊娠結局之間無顯著相關性。一項前瞻性、多中心隊列研究[26]發(fā)現，低脂聯素和高硒蛋白-P水平與NAFLD的嚴重程度相關，并且是妊娠期糖尿病的獨立預測因子。

3 小結與展望

由于妊娠期特異性肝病的發(fā)病率較低，臨床上并不能經常見到此類患者，目前肝病科和產科醫(yī)生對妊娠期特異性肝病的研究較少，許多妊娠期特異性肝病的發(fā)病機制尚不完全清楚。妊娠期特異性肝病的早期臨床表現多不典型，尤其是AFLP，進展極為迅速，在臨床工作中難以及時識別并診斷,可能會延誤治療時機。因此，對可以作為早期診斷依據的血清學標志物研究的需要更加迫切。提高患者健康意識，妊娠期女性定期監(jiān)測肝功能變化，有益于及時發(fā)現并治療?；加谢A肝病的女性懷孕前應進行全面檢查，積極控制疾病，在疾病控制良好的基礎上妊娠，安全性高，預后良好。肝硬化女性懷孕前應行全面檢查，包括胃鏡檢查明確食管靜脈曲張及嚴重程度，全面評估風險后再懷孕，以期降低妊娠過程中潛在風險。NAFLD為目前最常見肝病，由于NAFLD涉及全身多系統(tǒng)的代謝紊亂，近年來對NAFLD的研究越來越多，未來對患有NAFLD的妊娠期女性管理的研究可能會成為熱點。由于妊娠期涉及母體和胎兒健康的特殊性，在對妊娠期出現肝損傷的女性進行治療方案的選擇時應更加謹慎，產科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生信息共享將有利于患者的全面管理。針對妊娠期肝臟疾病發(fā)病機制及診治策略的進一步研究應受到產科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生的重視。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：肖鵬負責課題設計，資料分析，撰寫論文；巴桃桃、丁夢夢參與收集數據，修改論文；高沿航負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。