溫和條件下催化合成2‐苯硫基乙醇

陳 帥，王 銳，宮 紅，魏雨詩，王佳樂，張 弛，閔家琛

（遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 撫順 113001）

2‐苯硫基乙醇是典型的β‐羥基硫化物，是重要的醫(yī)藥和有機(jī)合成中間體，可用于合成苯基乙烯基砜、白三烯、苯并氧雜環(huán)庚烯、高折射率環(huán)氧樹脂稀釋劑、含硫液態(tài)酚酯型抗氧劑以及可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的小分子Bcl‐2 抑制 劑[1‐4]。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的2‐苯硫基乙醇的合成方法主要有以下幾種：①環(huán)氧乙烷與苯硫酚反應(yīng)生成苯硫乙醇[5]，該方法雖然屬于原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，但環(huán)氧乙烷沸點(diǎn)低、閃點(diǎn)低，儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過程中存在安全隱患；②2‐羥乙基苯基亞砜脫氧還原生成2‐苯硫基乙醇[6‐7]，反應(yīng)時(shí)間長，收率低；③苯硫酚與鹵代乙醇反應(yīng)[8]，產(chǎn)品分離提純困難；④二苯基碘鎓三氟甲磺酸鹽、硫氰酸鉀和乙二醇無溶劑微波輻射法合成[9]；⑤黃原酸乙基鉀、β‐溴代乙醇與碘苯反應(yīng)[10]；⑥2‐巰基乙醇與芳基鹵化物反應(yīng)[11]，②-⑥合成方法不符合原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，原料成本高，且有溴苯、溴化鈉等大量廢棄物排放；⑦苯硫酚與碳酸乙烯酯作為原料，早期文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道了K2CO3作為催化劑的反應(yīng)，該合成路徑相比前幾種方法綠色環(huán)保，但2‐苯硫基乙醇產(chǎn)率僅為70%左右。文獻(xiàn)[14]采用Na‐X 沸石為催化劑，產(chǎn)率可達(dá)100%，但反應(yīng)溫度較高，催化劑的回收過程繁瑣。

1,5‐二氮雜雙環(huán)[4,3,0]‐5‐壬烯（DBN）是具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的脒，是一種較強(qiáng)的有機(jī)堿液體催化劑，可以作為配體及非親核性堿，其廣泛應(yīng)用于氧化還原、重排、縮合、異構(gòu)、消除、環(huán)合、取代、加成等反應(yīng)。由于DBN 分子中的N 原子有一對非共價(jià)的電子，這些電子能和路易斯酸結(jié)合，DBN 可以引起脂肪族酯類的水解反應(yīng)，在酯交換反應(yīng)中DBN 展現(xiàn)了優(yōu)異的催化性能[15]。因此，本文采用苯硫酚和碳酸乙烯酯為原料，DBN 為催化劑，合成2‐苯硫基乙醇，以期得到反應(yīng)條件溫和、綠色經(jīng)濟(jì)的合成路線。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與試劑

苯硫酚（PhSH，純度99.9%），實(shí)驗(yàn)室自制；碳酸乙烯酯、1,5‐二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬‐5‐烯（DBN，純度99%）、三乙烯二胺（純度98%）、1‐甲基咪唑（純度99%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；六次甲基四胺（純度99%）、吡啶（純度99%），沈陽東興試劑廠；三乙胺（純度99%）、三乙醇胺（分析純）、三正丁胺（化學(xué)純），國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

厚壁耐壓瓶，北京欣維爾玻璃有限公司；氣相色譜儀（Autosystem XL），美國Perkin‐Elmer 公司；核磁共振儀（AVANCE 400 MHz），美國布魯克公司；傅立葉變換紅外光譜儀（Spectrum GX），美國Perkin‐Elmer 公司。

1.3 2‐苯硫基乙醇的合成

將0.95 g碳酸乙烯酯（10.758 mmol）和1.0 mL 苯硫酚（9.78 mmol）加入厚壁耐壓瓶中，加入一定量的催化劑，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，打開恒溫加熱磁力攪拌器，分別在50、70、90 ℃下進(jìn)行反應(yīng)，見式（1）。反應(yīng)結(jié)束后，采用氣相色譜對產(chǎn)物進(jìn)行定量分析，按照式（2）和式（3）計(jì)算2‐苯硫基乙醇合成反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響

在苯硫酚物質(zhì)的量為9.78 mmol、n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1、n(苯硫酚)/n(催化劑)=100、反應(yīng)溫度為90 ℃或70 ℃、反應(yīng)時(shí)間為10 min的條件下，考察催化劑對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1 可知，在無催化劑的條件下，苯硫酚與碳酸乙烯酯反應(yīng)不能生成目標(biāo)產(chǎn)物；當(dāng)反應(yīng)溫度為90 ℃，烏洛托品、1‐甲基咪唑、吡啶、三乙醇胺作為催化劑時(shí)，苯硫酚的轉(zhuǎn)化率均不到30%，而三乙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、DBN 作為催化劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率可達(dá)70%以上，其中三乙烯二胺和DBN 作催化劑轉(zhuǎn)化率可高達(dá)90%以上；當(dāng)反應(yīng)溫度降低至70 ℃時(shí)，對比催化劑的活性發(fā)現(xiàn)，DBN 轉(zhuǎn)化率仍能達(dá)到94%。

表1 催化劑對2?苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響

由表1 可知，催化活性與有機(jī)叔胺催化劑的pKa值呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，這是由于堿性較強(qiáng)的催化劑更容易將苯硫酚活化成為親核能力強(qiáng)的苯硫基負(fù)離子（見式（4）），從而進(jìn)攻碳酸乙烯酯發(fā)生反應(yīng)；三乙烯二胺的p Ka小于三乙胺，但苯硫酚的轉(zhuǎn)化率略高，可能的原因是三乙烯二胺的空間位阻比三乙胺小，N 原子更容易進(jìn)攻苯硫酚，有利于親核取代反應(yīng)的進(jìn)行。從DBN 的結(jié)構(gòu)式來看，DBN 的N1sp2雜化軌道與C7sp2軌道構(gòu)成重鍵，而N2為sp3雜化，兩個(gè)N原子都有一對孤對電子裸露在分子的外面，它們相隔很近，使兩個(gè)N 原子的堿性顯示協(xié)同作用，這樣的結(jié)構(gòu)決定了DBN 具有較強(qiáng)的堿性。但DBN 是一個(gè)弱的親核試劑，易與質(zhì)子結(jié)合而不易與碳原子結(jié)合，因此DBN 在反應(yīng)中主要是作為強(qiáng)堿性試劑轉(zhuǎn)移質(zhì)子，起到堿或催化劑的作用。綜上，選擇性能優(yōu)異的DBN 作為苯硫酚和碳酸乙烯酯合成2‐苯硫基乙醇的催化劑。

2.2 反應(yīng)條件對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響

2.2.1 催化劑物質(zhì)的量 在苯硫酚物質(zhì)的量為9.78 mmol、n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1、反應(yīng)溫度為90 ℃、反應(yīng)時(shí)間為180 min 的條件下，考察催化劑物質(zhì)的量對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2 可知，隨著催化劑物質(zhì)的量增加，苯硫酚轉(zhuǎn)化率增加，當(dāng)n(苯硫酚)/n(催化劑)=100 時(shí)，苯硫酚轉(zhuǎn)化率已達(dá)到100%。因此，最佳n(苯硫酚)/n(催化劑)=100。

表2 催化劑物質(zhì)的量對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間 在苯硫酚物質(zhì)的量為9.78 mmol，n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1，n(苯硫酚)/n(催化劑)=100，反應(yīng)溫度為70、90 ℃的條件下，考察反應(yīng)時(shí)間對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。由表3 可知，在反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)，反應(yīng)僅10 min苯硫酚轉(zhuǎn)化率就達(dá)到了95%，說明反應(yīng)是快速反應(yīng)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，苯硫酚轉(zhuǎn)化率增加至100%，為了使此反應(yīng)進(jìn)行完全，較適宜的反應(yīng)時(shí)間為60 min。

表3 反應(yīng)時(shí)間對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響

2.2.3 反應(yīng)溫度 在苯硫酚物質(zhì)的量為9.78 mmol、n(碳酸乙烯酯)/n(苯硫酚)=1.1、n(苯硫酚)/n(催化劑)=100 的條件下，考察反應(yīng)溫度對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)溫度對2‐苯硫基乙醇催化反應(yīng)的影響

由表4 可知，反應(yīng)溫度為30 ℃時(shí)，反應(yīng)180 min苯硫酚轉(zhuǎn)化率為76%；反應(yīng)溫度為20 ℃時(shí)，盡管反應(yīng)時(shí)間延長到720 min，苯硫酚轉(zhuǎn)化率僅為68%。分析較低溫度（30、20 ℃）與較高溫度（50、70 ℃）在反應(yīng)速度、轉(zhuǎn)化率兩方面差異較大的原因，可能是由于碳酸乙烯酯的熔點(diǎn)為38.5~39.0 ℃，當(dāng)反應(yīng)溫度為30 ℃或20 ℃時(shí)，初始狀態(tài)為固液混合態(tài)，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，碳酸乙烯酯逐漸溶解形成均相，從而加快了反應(yīng)進(jìn)程。這一結(jié)果也可以說明即使在低于碳酸乙烯酯熔點(diǎn)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，DBN 仍然具有較好的催化性能。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

圖1（a）為推測的DBN 催化苯硫酚與碳酸乙烯酯反應(yīng)循環(huán)機(jī)理。苯硫酚在DBN 的催化下轉(zhuǎn)化成苯硫酚負(fù)離子，從而作為親核試劑去進(jìn)攻碳酸乙烯酯。碳酸乙烯酯具有兩個(gè)可與親核試劑作用的反應(yīng)中心：羰基和兩個(gè)亞甲基。根據(jù)軟硬酸堿原理分類，兩個(gè)對稱的亞甲基上的碳原子屬于“軟酸”，苯硫酚負(fù)離子是較軟的親核試劑，軟酸易與軟堿作用，即“軟親軟”?！败浰帷笔且粋€(gè)缺電子的、可以接受電子的Lewis 酸，它原子半徑較大，具有易極化的性質(zhì)；相應(yīng)地，“軟堿”是一個(gè)富電子的、可以給出電子的Lewis 堿，同樣它原子半徑較大，具有易極化的性質(zhì)。軟硬酸堿理論認(rèn)為：硬酸易與硬堿作用，即“硬親硬”。碳酸乙烯酯分子中有兩種缺電子中心，其中羰基上的碳原子屬于“硬酸”，因此會(huì)進(jìn)攻碳酸乙烯酯的亞甲基，如圖1（b）所示。這就從理論上證明了2‐苯硫基乙醇的選擇性達(dá)到100%的原因。

圖1 DBN 催化苯硫酚與碳酸乙烯酯的反應(yīng)機(jī)理示意圖

此時(shí)，苯硫酚負(fù)離子進(jìn)攻碳酸乙烯酯其中的一個(gè)亞甲基，生成中間物1，同時(shí)脫去一分子CO2，然后DBNH+與中間物1 結(jié)合，生成產(chǎn)物2‐苯硫基乙醇，DBN 被還原，進(jìn)行重復(fù)使用。由上述過程可見，DBN 是可以重復(fù)使用的優(yōu)良催化劑。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，催化劑使反應(yīng)速率和產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率得到很大的提高。

2.4 產(chǎn)物的表征

將產(chǎn)物進(jìn)行了1H NMR 分析，結(jié)果見圖2。

從圖2 可以看出，在7.30、7.28、7.18 處有三個(gè)單峰，對應(yīng)苯環(huán)上的五個(gè)氫；在3.66 處有兩個(gè)重合的多重峰，對應(yīng)的基團(tuán)是兩個(gè)-CH2-；在2.96 處有一個(gè)單峰，對應(yīng)的是羥基上的氫。與標(biāo)準(zhǔn)1H NMR 譜分析對比后，進(jìn)一步確定目標(biāo)產(chǎn)物為2‐苯硫基乙醇。

圖2 產(chǎn)物的1H NMR 圖譜

3 結(jié) 論

（1）以苯硫酚與碳酸乙烯酯為原料，均相催化合成了2‐苯硫基乙醇。考察了不同的有機(jī)堿催化劑在2‐苯硫基乙醇合成中的性能，對比發(fā)現(xiàn)DBN 由于其較強(qiáng)的堿性，其催化效果明顯優(yōu)于其他催化劑。

（2）考察了催化劑物質(zhì)的量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響較大，在n（苯硫酚）/n（DBN）=100、反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間只需10 min，轉(zhuǎn)化率即為100%。該反應(yīng)是一種工藝成本低、高效的綠色合成途徑。

（3）借助軟硬酸堿理論推測了反應(yīng)機(jī)理，從理論上解釋了DBN 催化苯硫酚與碳酸乙烯酯合成2‐苯硫基乙醇的選擇性可以達(dá)到100%的原因。