淋巴細胞及T 細胞亞群與系統(tǒng)性紅斑狼瘡是否合并感染的關系

李雙一，牛林，李 興，袁國龍，岳 璟，孫紅麗，馬 斌，齊 姍

（阜陽市人民醫(yī)院風濕免疫科，阜陽 236000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是免疫系統(tǒng)疾病中最具代表性的一種。感染與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相互影響，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病、病情活動及預后中均有一定影響意義。我國一項25 年狼瘡死亡構成比研究顯示［1］，感染占狼瘡死亡總人數(shù)的38.5%，為狼瘡患者死因第一位。SLE 患者淋巴細胞及T 細胞亞群降低，免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，其防御能力減弱，感染的概率更高。淋巴細胞減少是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生重度感染危險因素之一［2］。狼瘡合并感染的報道一直層出不窮，近年來也有很多，如敗血癥［3］、巨細胞病毒感染［4］、曲霉菌感染［5］等。本文總結了系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其合并感染患者的相關資料，尤其淋巴細胞、T 細胞亞群、NK 細胞等，進行回顧及分析，為臨床上早期判斷感染風險以加強早期干預、同時減少狼瘡患者再發(fā)感染提供一定幫助，也為降低由感染導致的狼瘡患者死亡率做出理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象：2018 年1 月～2020 年5 月在阜陽市人民醫(yī)院就診的系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染患者43 例作為研究對象，同時按1：1 抽取同期無感染系統(tǒng)性紅斑狼瘡住院患者，分兩組。狼瘡診斷符合1997年及2009 年ACR 的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類診斷標準。感染患者均有病原學或影像學支持。感染組病例共43例，其中女性39 例，男性4 例，平均年齡41.33±11.72歲，平均發(fā)病年齡33.79±11.69 歲，平均SLEDAI 評分3.88±2.89；非感染組共43 例，其中女性39 例，男性4例，平均年齡39.21±12.95 歲，平均發(fā)病年齡33.09±11.20 歲，平均SLEDAI 評分4.95±3.51。

1.2 方法 收集臨床病例，一般資料：年齡、發(fā)病年齡、性別等；實驗室指標包括：淋巴細胞、淋巴細胞亞群、感染病原學。狼瘡病情活動評價應用SLEDAI 評分。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理。符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)計量資料用mean±SD 表示，組間比價使用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的用M（P25，P75）表示，組間比較應用Mann-Whitney 秩和檢驗。相關分析應用pearson 相關分析法。P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 SLE 合并與不合并感染組淋巴細胞的差異 淋巴細胞水平在感染組（0.95×109（0.5×109，1.4×109）/L）與非感染組（1.19×109（0.8×109，1.7×109）/L）呈現(xiàn)出0.05水平顯著性（P=0.017＜0.05），說明系統(tǒng)性紅斑狼瘡在感染患者中水平明顯低于非感染患者。

2.2 兩組間淋巴細胞亞群的差異 CD3+T 細胞：感染患者組（669（411，1183）個/μL）與未感染組（919（582，1394）個/μL）之間差別無統(tǒng)計學意義（P=0.077＞0.05）。CD4+T 細胞：CD4+T 細胞在感染組（280（142，511）個/μL）中較未感染組（466（271，797）個/μL）減低，且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.016＜0.05）。CD8+T 細胞：CD8+T細胞在感染組（396（220，585）個/μL）與非感染組（420（222，604）個/μL）水平也無明顯區(qū)別（P=0.698＞0.05）。CD4/CD8：狼瘡患者合并感染組CD4/CD8（0.610（0.5，1.0）個/μL）較非感染組（0.910（0.8，1.4）個/μL）明顯減低（P＜0.05）。NK 細胞：狼瘡患者NK 細胞水平在兩組中（感染組67（41，134）個/μL）；非感染組84（42，183）個/μL）無差異（P＞0.05）（表1）。

2.3 淋巴細胞及淋巴細胞亞群在狼瘡合并感染組中分別感染細菌、病毒、真菌組之間的差異 感染組中，患者細菌病例最多，為 41.86%，感染病毒其次，比例為25.58%，真菌感染比例為6.98%。比較感染組中三種微生物感染患者的淋巴細胞、T 細胞亞群、NK 細胞，三種微生物感染組均為P＞0.05，意味著不同種類病原體感染對于上述免疫細胞的表達均無明顯差別（見表2）。

表1 淋巴細胞及其亞群兩組狼瘡患者中的比較

表2 三種微生物感染患者的相關指標的比較

2.4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡無感染組患者淋巴細胞及淋巴細胞亞群與SLEDAI 評分相關關系 無感染組患者淋巴細胞與SLEDAI 評分相關系數(shù)為-0.353、P 值0.02，呈負相關關系，且呈現(xiàn)出0.05 水平顯著性；CD3+T 淋巴細胞與SLEDAI 評分相關系數(shù)為-0.341、P 值0.025，呈負相關關系，且呈現(xiàn)出0.05 水平顯著性；CD4+T 淋巴細胞與SLEDAI 評分相關系數(shù)為-0.389、P 值0.010，呈負相關關系，且呈現(xiàn)出0.01 水平顯著性；NK 細胞水平與SLEDAI 評分相關系數(shù)-0.424、P 值0.005，呈負相關關系，并呈現(xiàn)0.01 水平顯著性。而CD8+T 淋巴細胞（相關系數(shù)-0.256，P 值0.097）、CD4/CD8（相關系數(shù)-0.424，P值0.130）均與SLEDAI 評分無相關關系。

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者具有與原發(fā)病相關的體液和細胞免疫介導的固有免疫缺陷，加之臨床上激素及免疫制劑的長期使用，更容易出現(xiàn)感染，并且很多感染難以控制［6］，且易復發(fā)。淋巴細胞減少為SLE 常見表現(xiàn)，T 淋巴細胞亞群及NK 細胞的變化也參與狼瘡的發(fā)病及活動，且這些細胞在抗感染免疫中也擔任重要角色。

淋巴細胞的減少可能與SLE 的活動、感染及復發(fā)等有關，且T 淋巴細胞的減少較B 淋巴細胞更顯著，其減少與多種因素相關，如SRSF1 分子缺陷的表達［7］等。CD4+T 細胞作為重要的免疫細胞之一，可以協(xié)助體液免疫、介導自身免疫、誘發(fā)變態(tài)免疫、導致慢性感染組織損傷，也可預測機體的免疫狀態(tài)。CD8+T 細胞為具有殺傷活性的淋巴細胞，可分泌細胞因子，對細胞內(nèi)的感染［8］、腫瘤［9］等有一定免疫殺傷作用。NK 借助ADCC 作用以及分泌細胞因子，可殺傷被病毒感染的細胞、細胞內(nèi)寄生菌、真菌等，發(fā)揮其殺傷功能。而CD4/CD8 的變化可體現(xiàn)機體免疫狀態(tài)的波動。

李春［10］等人研究顯示，外周血淋巴細胞數(shù)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動組中明顯降低，且與患者SLEDAI評分負相關，本文分析結果中淋巴細胞結果與此相符合；既往研究［11］顯示，CD4+T 淋巴細胞與SLE 病情活動呈負相關，本文分析結果中SLEDAI 評分隨CD4+T細胞減少而增加（負相關），與此相符合。有研究顯示，SLE 患者淋巴細胞水平的下降與抗淋巴細胞抗體有關（ALAs）［12］，CD4+T 淋巴細胞的減少也與ALAs 尤其反應性抗CD4+T 細胞抗體有關。另外本研究結果還顯示對照組CD8+T 細胞與SLEDAI 評分不相關，而有外文文獻［13］研究提示：SLE 患者外周血CD8+T 與SLEDAI評分呈正相關，故兩者不符?？紤]到CD8+T 細胞在人類SLE 患者中數(shù)量變化較大，且其前體分化為細胞毒CD8+效應體需CD4+T 細胞提供輔助，可能導致統(tǒng)計結果的偏差。本組結果提示外周血中淋巴細胞、CD3+T、CD4+T 細胞及NK 細胞可為狼瘡活動度評價提供新的實驗室證據(jù)。

秦嶺［14］等人報道的SLE 合并機會性感染的患者外周血淋巴細胞及淋巴細胞亞群水平：感染組外周血淋巴細胞數(shù)顯著低于非感染組，感染組CD4+T 細胞絕對值明顯下降，感染組CD8+T 淋巴細胞數(shù)絕對值較非感染組顯著減低，感染組NK 細胞數(shù)明顯低于非感染組。Wu，L［15］等人對117 名感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和61 名非感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進行對照研究，顯示CD4+T 細胞在感染組中較無感染患者明顯減低，CD4/CD8 比值在感染組中較非感染組中的減低也存在統(tǒng)計學差異，而感染的SLE 患者CD8 水平較無感染的SLE 患者增高。本研究結果也顯示感染組外周血淋巴細胞低于非感染組，感染組中CD4+T 細胞較非感染組中明顯減低，CD4/CD8 比值在感染組中減低較非感染組有意義，這些均與上述兩研究一致，提示狼瘡患者外周血淋巴細胞、CD4+T 細胞、CD4/CD8 比值可預測系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的感染，若上述指標明顯降低，則預示SLE 病人發(fā)生感染的風險增高。而CD8+T 細胞、NK 細胞在SLE 合并感染患者中變化目前暫無明確結果，本分析結果中CD8+T 細胞在感染與非感染兩組無明顯區(qū)別，與上述兩組實驗均不同，秦嶺等人研究與Wu，L 等人研究的CD8+T 細胞結果也相反；本研究感染組NK細胞也較非感染組減低，但無統(tǒng)計學差異，與秦嶺等人的研究不同。本研究提示，雖然外周血CD4+T 淋巴細胞、CD4/CD8 比值在SLE 病情活動時也出現(xiàn)下降，但在SLE 合并感染患者中下降更顯著，提示兩者在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中嚴重減少時需警惕感染的發(fā)生，為SLE患者早期發(fā)現(xiàn)并控制感染提供了幫助。

此外，本研究還對系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染組中病原微生物進行分類，其中細菌感染最多見（41.86%），與既往Chen［16］等人研究結果一致，其研究顯示，細菌感染占50.6%，其中革蘭陰性菌更多。本研究顯示感染組中細菌、病毒、真菌三者的淋巴細胞、T 細胞亞群及NK 細胞之間無明顯差異，但因本實驗樣本量不足夠大，部分感染未能找到明確病原微生物的病例被排除，故對結果有一定影響，但系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者感染各種微生物之間是否存在各種實驗室指標差異，還需進一步研究。