血小板/淋巴細(xì)胞在貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞 肺癌中的預(yù)測(cè)價(jià)值

陳憶玲，周光華 ，郝 娟

（湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院，中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二一醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410003）

非小細(xì)胞肺癌（non-small celllung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%以上［1］，其惡性程度高，大部分患者確診時(shí)已是晚期，而在晚期非鱗NSCLC 患者中，貝伐珠單抗是第一個(gè)被證明與化療藥物聯(lián)用可增加患者存活時(shí)間的血管生成抑制劑［2］，它是單克隆抗體中的一種，可以與VEGF-A 結(jié)合，從而阻止其受體（VEGFR）的激活，并減少腫瘤組織中新生血管的形成［3］。但到目前為止，仍未發(fā)現(xiàn)可以用來(lái)預(yù)測(cè)貝伐珠單抗療效的可靠生物標(biāo)志物［4］。眾所周知，炎癥因子在腫瘤釋放的炎癥介質(zhì)作用下參與腫瘤的增殖及血管生成過(guò)程［5］。血小板與淋巴細(xì)胞的比值（Platelet-lymph ratio，PLR）是近年研究的熱門，越來(lái)越多的研究表明，PLR 與肝癌［6］、結(jié)直腸癌［7］、胃癌［8］等患者的預(yù)后有關(guān)。有研究證實(shí)，血清VEGF 濃度與血小板計(jì)數(shù)呈正相關(guān)［9］，而VEGF 正是貝伐珠單抗的作用靶點(diǎn)［10］。鑒于炎癥因子和血管生成、貝伐珠單抗之間已經(jīng)出現(xiàn)的密切關(guān)系，PLR 作為貝伐珠單抗療效的預(yù)測(cè)因子是有可能的。如果得到驗(yàn)證，那么就能為NSCLC 患者提供一種可重復(fù)、廉價(jià)且簡(jiǎn)單的方法來(lái)選擇貝伐珠單抗治療的候選者。故本研究通過(guò)回顧性分析，探討貝伐珠單抗治療晚期NSCLC 時(shí)，治療前PLR 對(duì)其療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究對(duì)2015 年1 月～2019 年6 月期間于解放軍第921 醫(yī)院診療的晚期NSCLC 患者140例進(jìn)行回顧性研究。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)明確診斷為NSCLC；（3）臨床分期為Ⅲ-Ⅳ期；（4）ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組）評(píng)分≤2 分；（5）無(wú)靶向治療與化療禁忌癥；（6）有評(píng)價(jià)病情的客觀指標(biāo)。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有手術(shù)治療或放射治療史；（2）隨訪資料不完整；（3）不能明確療效；（4）首診時(shí)合并有血液系統(tǒng)疾病或全身感染。

1.2 臨床資料 對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行分析，收集淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、年齡、性別、是否吸煙、ECOG 評(píng)分情況、分化程度、臨床分期、有無(wú)接受貝伐珠單抗治療等。

1.3 隨訪 通過(guò)電話詢問(wèn)、門診復(fù)查對(duì)患者進(jìn)行隨訪，獲得患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存時(shí)間（OS）。隨訪截至2020 年6 月1 日。PFS 指從確診疾病開始到發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或患者死亡的時(shí)間間隔（以先發(fā)生的情況為準(zhǔn)）。OS 指從確診疾病開始到患者死亡的時(shí)間。

1.4 研究方法 將140 例晚期NSCLC 患者分為兩組，貝伐珠單抗+化療治療者70 例為A 組，單純化療者70 例為B 組。使用SPSS 22.0 中的ROC 曲線進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，確定PLR=174 為界值，將A 組患者分為低PLR組A1（PLR ＜174，n=34）和高PLR 組A2（PLR ≥174，n=36），B 組患者分為低PLR 組B1（PLR ＜174，n=32）和高PLR 組B2（PLR ≥174，n=38）。按分組對(duì)每組患者的臨床資料進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 通過(guò) SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，各組間的臨床特征對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。采用 Kaplan -Meier 法繪制生存分析曲線圖，并行 Log-rank 檢驗(yàn)比較不同組別生存率，采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行多因素預(yù)后分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前PLR 分別與A、B 兩組晚期（NSCLC）患者臨床特征的關(guān)系 對(duì)PLR 與A 組NSCLC 患者的臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A1（PLR ＜174，n=34）與A2（PLR ≥174，n=36）在ECOG 評(píng)分、臨床分期等分布情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在性別、年齡、是否吸煙、分化程度等分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)PLR 與B 組NSCLC 患者的臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：B1（PLR ＜174，n=32）和B2（PLR≥174，n=38）在是否吸煙、ECOG 評(píng)分、分化程度等分布情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在性別、年齡、臨床分期等分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表1。

2.2 治療前PLR 分別與A、B 兩組晚期（NSCLC）患者的生存分析 A 組（貝伐珠單抗+ 化療）患者中A1（PLR ＜174）組與A2（PLR ≥174）組的中位PFS 為19 個(gè)月（95%CI=16.163～21.837）和9 個(gè)月（95%CI=6.795～11.205），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A1（PLR ＜174）組與A2（PLR ≥174）組的中位OS 為28 個(gè)月（95%CI=21.515～34.485）和19 個(gè)月（95%CI=12.735～25.265），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1）。B 組（單純化療）患者中B1（PLR ＜174）組和B2（PLR ≥174）組的中位PFS 為11 個(gè)月（95%CI=9.900～12.100）和9 個(gè)月（95%CI=7.834～10.166），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；B1（PLR ＜174）組和B2（PLR ≥174）組的中位OS 為26 個(gè)月（95%CI=23.369～28.631）和19 個(gè)月（95%CI=18.138～19.862），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），結(jié)果見圖2。

表1 A、B兩組PLR與各臨床因素的關(guān)系［n（%）］

圖1 A組（貝伐珠單抗+化療）NSCLC患者中A1（PLR＜174）組與A2（PLR≥174）組的無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線圖

2.3 低P L R 組與高P L R 組晚期（N S C L C）患者的生存分析 低P L R 組患者中（化療+ 貝伐珠單抗）A 1 組與（單純化療）B 1 組的中位P F S為19 個(gè)月（95%CI=16.163～21.837）和11 個(gè)月（95%CI=9.900～12.100），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中位O S 為2 8 個(gè)月（9 5%C I=2 1.5 1 5 ～3 4.4 8 5）和26 個(gè)月（95%CI=23.369～28.631），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖3）。高PLR 組患者中（化療+ 貝伐珠單抗）A 2 組與（單純化療）B 2 組的中位PFS 為9 個(gè)月（95%CI=6.795～11.205）和9 個(gè)月（95%CI=7.834～10.166），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），中位OS 為19 個(gè)月（95%CI=12.735～25.265）和19 個(gè)月（95%CI=18.138～19.862），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖4）。

圖2 B組（單純化療）NSCLC患者中B1（PLR＜174）組和B2（PLR≥174）組的無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線圖

圖3 PLR＜174的NSCLC患者中A1組（化療+貝伐珠單抗）與B1組（單純化療）的無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線

圖4 PLR≥174的NSCLC患者中A2組（化療+貝伐珠單抗）與B2組（單純化療）組的無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線

2.4 多因素分析A、B 兩組晚期（NSCLC）患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素 將A 組（化療+貝伐珠單抗）患者的性別、年齡、吸煙、ECOG 評(píng)分、分化程度、臨床分期、PLR 等應(yīng)用COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)一步分析，結(jié)果得出分化程度（HR=1.794，95%CI=1.034～3.112，P＜0.05）、PLR（HR=1.800，95%CI=1.006～3.220，P＜0.05）可作為A 組晚期NSCLC 患者PFS 的預(yù)后因素，分化程度（HR=2.824，95%CI=1.443～5.524，P＜0.05）是A 組晚期NSCLC 患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)果見表2。將B組（單純化療）患者的性別、年齡、吸煙、ECOG 評(píng)分、分化程度、臨床分期、PLR 等應(yīng)用COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)一步分析，PLR（HR=2.342，95%CI=1.313～4.178，P＜0.05）可作為B 組晚期NSCLC 患者PFS 的預(yù)后因素，ECOG評(píng)分（HR=2.237，95%CI=1.068～4.683，P＜0.05）、PLR（HR=3.530，95%CI=1.904～6.543，P＜0.01）是B 組晚期NSCLC 患者OS 的獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)果見表3。

表2 A組患者PFS、OS相關(guān)因素的COX回歸分析

表3 B組患者PFS、OS相關(guān)因素的COX回歸分析

3 討論

有研究表明，炎癥不但與腫瘤的生長(zhǎng)相關(guān)，并且與腫瘤患者的存活時(shí)間相關(guān)［11］。淋巴細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒而促進(jìn)細(xì)胞死亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［12］。腫瘤和炎性細(xì)胞可釋放各種炎性介質(zhì)，如IL-1、IL-3、IL-6 等，通過(guò)刺激血小板內(nèi)皮干細(xì)胞，導(dǎo)致血小板增多，而血小板又可以通過(guò)釋放VEGF 等因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成，并產(chǎn)生正反饋［13］。因此，當(dāng)血小板增多或淋巴細(xì)胞減少時(shí)，血小板/淋巴細(xì)胞（PLR）會(huì)增高，它除了可以反映機(jī)體的炎癥狀況，也可以影響腫瘤患者的療效和預(yù)后。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，貝伐珠單抗可通過(guò)與VEGF 結(jié)合來(lái)抑制血管生長(zhǎng)，誘導(dǎo)新形成的血管退縮，并使血管正?；员阌诩?xì)胞毒化療的輸送，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞也有直接作用［14］。但現(xiàn)已有證據(jù)表明，IL-6 在幾種實(shí)體惡性腫瘤的微環(huán)境中發(fā)揮促血管生成作用，并且越來(lái)越多的證據(jù)表明IL-6 信號(hào)與抗VEGF 抗體（如貝伐珠單抗）治療失敗有顯著關(guān)系［15］。Alessandro Passardi 等人［16］對(duì)結(jié)直腸癌患者的研究表明，接受貝伐珠單抗+化療的低PLR 患者比只接受化療的患者有更好的PFS，而PLR高的患者在兩個(gè)治療組中的PFS 相似，在PLR 值高或低的患者中，貝伐珠單抗的增加不會(huì)影響OS。Alberto Farolfi 等人［17］對(duì)卵巢癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在總體人群中，炎癥指數(shù)低的患者PFS 和OS 明顯延長(zhǎng)。在多因素分析中，PLR 是PFS 預(yù)后因素。在單純化療組中，炎癥指標(biāo)與患者預(yù)后顯著相關(guān)。在貝伐珠單抗組中，多因素分析表明PLR 不是PFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

由于目前缺少關(guān)于PLR 對(duì)貝伐珠單抗治療晚期NSCLC 療效和預(yù)后的觀察，在本研究中，我們探討了PLR 對(duì)其療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。我們發(fā)現(xiàn)，在對(duì)A（貝伐珠單抗+化療）組與B（單純化療）組臨床特征分別進(jìn)行分析時(shí)，A1（PLR ＜174）組與A2（PLR ≥174）組在ECOG 評(píng)分與臨床分期中存在差異，B1（PLR ＜174）組和B2（PLR ≥174）組在是否吸煙、ECOG 評(píng)分、分化程度中存在差異。生存分析時(shí)得出，在A（貝伐珠單抗+化療）組與B（單純化療）組中，A1（PLR ＜174）組較A2（PLR ≥174）組、B1（PLR ＜174）組較B2（PLR ≥174）組均有更好的PFS 與OS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在總體人群中，A1（PLR ＜174）組患者比B1（PLR ＜174）組的患者有更好的PFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在高PLR 組中，PFS 與OS 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，低PLR 患者接受貝伐珠單抗+化療比單純化療會(huì)有更好的療效和預(yù)后，而在高PLR 患者中沒(méi)有明顯區(qū)別。在COX 多因素回歸分析中，結(jié)果顯示PLR 是貝伐珠單抗+化療組中PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素，低PLR 組有較好的PFS，但在OS 中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在單純化療組中，PLR 既是PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素，也是OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究的結(jié)果與該領(lǐng)域的其他研究結(jié)果有一致性，但由于樣本數(shù)量較少，并且各研究中心可能存在差異，所以有一定的局限性。

綜上所述，對(duì)于接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療的晚期NSCLC 患者，低PLR 患者的療效較好，預(yù)后更優(yōu)。PLR 具有容易獲得、經(jīng)濟(jì)、快速的優(yōu)點(diǎn)，可以用來(lái)評(píng)估貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的療效和預(yù)后，但仍需前瞻性的大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。