株洲地區(qū)孕早期血清維生素D 水平與不良妊娠結(jié)局 相關(guān)性分析

許麗麗，周 顏，周后晟，梁芙蓉，柒銘銘

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲市中心醫(yī)院，株洲 412000）

為貫徹執(zhí)行“健康中國(guó)戰(zhàn)略”，保障孕產(chǎn)婦身心健康、減少孕產(chǎn)婦死亡率是目前婦產(chǎn)科醫(yī)生的首要任務(wù)。維生素D 是一種脂溶性類固醇激素，參與人體鈣磷代謝、免疫調(diào)節(jié)等過程，在妊娠過程中起著重要的作用，且與多種妊娠并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限［1-2］等相關(guān)，常導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局。由于孕婦戶外活動(dòng)減少、飲食習(xí)慣等因素，孕期維生素D 的缺乏和不足在全球范圍內(nèi)是一個(gè)普遍存在的問題，因此研究維生素D 與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，可以科學(xué)指導(dǎo)補(bǔ)充維生素D、減少妊娠并發(fā)癥、改善母兒結(jié)局。25（OH）D 是維生素D 在人體內(nèi)主要儲(chǔ)存形式，其檢測(cè)不受進(jìn)食和生理節(jié)律的影響，可以通過檢測(cè)25（OH）D來反映妊娠期女性維生素D 的營(yíng)養(yǎng)狀況［3］。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年3 月～2020 年3 月于株洲市中心醫(yī)院建檔并規(guī)范產(chǎn)檢、住院分娩的孕婦200例，均為單胎初產(chǎn)，且患者知情同意本研究，愿意接受血清維生素D 檢測(cè)，排除合并其他內(nèi)外科疾病等情況，進(jìn)行檢測(cè)前6 個(gè)月內(nèi)均未服用維生素D、鈣劑及其他影響骨代謝的藥物。根據(jù)25（OH）D 水平進(jìn)行分組：＜30ng/mL 為維生素D 缺乏組；＞30ng/mL 為正常組。其中正常組90 例，缺乏組110 例。兩組孕婦孕前體重、BMI、年齡、孕次等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 檢測(cè)方法 妊娠11～13 周于我院門診建檔產(chǎn)檢時(shí)抽取空腹肘靜脈血5mL，標(biāo)本送至長(zhǎng)沙金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司，采用美國(guó)AB 公司的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀（API4000）進(jìn)行血清25 羥基維生素D 的檢測(cè)。本次檢測(cè)過程中所用的試劑為美國(guó)SIGMA 公司生產(chǎn)，并根據(jù)美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)的25（OH）D 檢測(cè)方法進(jìn)行血清25（OH）D 的檢測(cè)［4］。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組孕婦的基本資料，包括分娩時(shí)的孕周、新生兒Apgar 評(píng)分、新生兒體重等?；举Y料包括年齡、孕前體重、體重指數(shù)；24～28 周行OGTT實(shí)驗(yàn)的血糖水平；分娩前入院時(shí)的收縮壓、舒張壓等，不良妊娠結(jié)局包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以mean±SD 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)變量之間的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)性分析。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組25（OH）D 含量比較 200 例檢測(cè)對(duì)象中，正常組25（OH）D 水平（42.13±10.48）ng/mL 高于維生素D 缺乏組（19.25±8.54）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見表1。

表1 兩組25（OH）D水平測(cè)定

2.2 兩組妊娠結(jié)局的比較 表2 結(jié)果顯示，正常組在妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)的不良結(jié)局中人數(shù)比例均低于維生素D 缺乏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組妊娠結(jié)局的比較

2.3 兩組維生素D 與OGTT 血糖、血壓值、終止妊娠的孕周、新生兒體重的比較 正常組的OGTT 1h 血糖水平、收縮壓、舒張壓值均低于維生素D 缺乏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；正常組的孕周、新生兒體重值均高于維生素D 缺乏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；正常組的OGTT 空腹血糖、OGTT 2h 血糖水平與維生素D 缺乏組無明顯差異（P＞0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組維生素D與各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.4 維生素D 與OGTT 血糖、血壓、孕周、新生兒體重的相關(guān)性分析 本文200 例檢測(cè)對(duì)象中，維生素D 水平與OGTT 1h 血糖、新生兒體重值呈正相關(guān)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而維生素D 水平與OGTT 空腹血糖、OGTT 2h 血糖、收縮壓、舒張壓、孕周的相關(guān)性分析中，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

3 討論

維生素D 是一種脂溶性類固醇激素，除少部分經(jīng)食物獲取外，大部分由皮下的7-脫氫膽固醇在陽光紫外線照射下轉(zhuǎn)化而成，吸收入血的維生素D 與維生素D 結(jié)合蛋白相結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，在25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?5（OH）D，然后25（OH）D 又在腎臟1α-羥化酶催化下轉(zhuǎn)化為具有很強(qiáng)生理活性的1，25 羥維生素D［1，25（OH）2D］［5-7］。研究表明維生素D 不僅參與體內(nèi)鈣磷代謝，也與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤、糖尿病、心血管疾病等發(fā)生相關(guān)。

25（OH）D 是維生素D 在人體內(nèi)的主要存儲(chǔ)形式，其檢測(cè)不受進(jìn)食及生物節(jié)律的影響，因此檢測(cè)25（OH）D 可以反應(yīng)體內(nèi)維生素D 含量。由于受飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充、日照時(shí)間等影響，維生素D 在不同妊娠時(shí)期及非孕期的含量研究結(jié)論不一。妊娠早期是胎盤形成、胎兒發(fā)育的關(guān)鍵期，而妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲功能異常、胎盤發(fā)育不良、免疫失衡、炎癥反應(yīng)等也是多種妊娠并發(fā)癥的病因起源，因此研究孕早期維生素D 與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性對(duì)指導(dǎo)個(gè)體化補(bǔ)充外源性維生素D、改善母兒結(jié)局至關(guān)重要。

妊娠期糖尿病是指妊娠首次發(fā)生的糖代謝異常，對(duì)孕婦及胎兒均可造成嚴(yán)重的不良影響，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素 D 能夠改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，對(duì)于維持正常的血糖代謝有著重要的作用［8］。

妊娠期糖尿病存在胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗。胰島β細(xì)胞上存在維生素D 受體（VDR），而維生素D 可通過與胰島 β 細(xì)胞上的 VDR 結(jié)合或通過提高細(xì)胞外的鈣離子濃度直接使胰島 β 細(xì)胞分泌的胰島素增加。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道維生素D 水平與BMI、CRP、TNF-α、胰島素抵抗指數(shù)、TLR2 表達(dá)、TLR4 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性，與胰島素分泌指數(shù)呈正相關(guān)性，提示維生素D水平與妊娠期糖尿病發(fā)病及病情具有一定相關(guān)性，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D，利于改善胰島功能，為妊娠期糖尿病的防控提供了新方法和新思路［9］。

由于腎小球?yàn)V過率增加以及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需能量增長(zhǎng)，妊娠期空腹血糖下降明顯，而妊娠期糖尿病婦女胰島功能受損，表現(xiàn)為服糖后胰島素峰后移，主要表現(xiàn)為餐后血糖的升高。而維生素 D 對(duì)胰島 β 細(xì)胞功能的影響可能并不影響基礎(chǔ)胰島素的分泌，僅影響葡萄糖刺激下胰島素分泌，提示維生素D 對(duì)胰島分泌功能的影響表現(xiàn)在餐后血糖較餐前血糖更大［10］。本研究顯示在維生素D 正常組與缺乏組中空腹血糖并無差異，而在缺乏組OGTT 一小時(shí)血糖與兩小時(shí)血糖均高于正常組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且維生素D 水平與OGTT 一小時(shí)血糖呈負(fù)相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，提示維生素D 參與胰島功能調(diào)節(jié)，并主要影響餐后血糖。

妊娠期高血壓疾病的發(fā)生存在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足、胎盤淺著床、免疫失衡等機(jī)制，與妊娠早期機(jī)體狀態(tài)息息相關(guān)。在正常妊娠孕婦胎盤組織中發(fā)現(xiàn)有大量維生素D 受體表達(dá)，而在子癇前期患者妊娠晚期血清1，25（O H）2D3水平下降，胎盤維生素D 受體低表達(dá)，提示維生素D 參與了妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展。Bodnar等的研究發(fā)現(xiàn)，在孕早期，子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與25（O H）D 水平之間呈負(fù)相關(guān)：25（O H）D 水平每降低50nmol/L，子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上［11］。Barrera等發(fā)現(xiàn)1，25 羥維生素D 生成減少，將影響鈣的吸收，低鈣水平可能通過刺激甲狀旁腺激素（PT H）或腎素釋放而導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病，導(dǎo)致血管平滑肌中細(xì)胞內(nèi)鈣增加引起的血管收縮［12］，最終引發(fā)血壓升高。

在本研究中維生素D 缺乏組收縮壓、舒張壓均明顯高于正常組，與上述研究相符，但對(duì)維生素D 及收縮壓、舒張壓值進(jìn)行相關(guān)性分析卻發(fā)現(xiàn)并沒有明顯負(fù)性相關(guān)。流行病學(xué)資料表明，妊娠期高血壓、子癇前期患者妊娠晚期血清1，25（O H）2D3水平下降，胎盤維生素D 受體低表達(dá)、與維生素 D 抵抗有關(guān)［13］；一項(xiàng)維生素D與妊娠期高血壓發(fā)生相關(guān)的綜述中總結(jié)到：維生素 D 參與血壓調(diào)節(jié)的機(jī)制可能如下：維生素 D 對(duì)腎素－血管緊張系統(tǒng)有負(fù)性調(diào)節(jié)作用；對(duì)平滑肌細(xì)胞増值具有一定的抑制作用，能夠促使平滑肌細(xì)胞從收縮型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛?；?duì)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張起到一定的作用；另外維生素 D 對(duì)巨細(xì)胞活動(dòng)及細(xì)胞因子的出現(xiàn)也有一定的調(diào)節(jié)功能。考慮妊娠早期至晚期血壓升高有一定時(shí)間跨度，影響因素眾多，維生素D 參與妊娠期高血壓的發(fā)生機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

近年來眾多研究表明維生素D 缺乏與早產(chǎn)相關(guān)，本研究中維生素D 缺乏組的早產(chǎn)率明顯高于正常組，維生素D 缺乏組的孕周也明顯小于正常組，但維生素D水平與孕周無明顯相關(guān)性。而一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的meta 分析則表明孕早期維生素D 水平與早產(chǎn)無相關(guān)性［14］。對(duì)于早產(chǎn)與25（OH）D 缺乏的相關(guān)性，很多學(xué)者持不同的意見，Qin［15］等在綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)母親平均25（OH）D 濃度＜20ng/ml，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，蔡蔚［16］等發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)組的維生素D 受體基因Fok I 基因型分布和F/f 等位基因頻率與足月分娩母親組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)論顯示母體VDR 基因Fok I 位點(diǎn)多態(tài)性與早產(chǎn)遺傳易感性相關(guān)，F(xiàn)F 基因型可能是早產(chǎn)發(fā)生的潛在高危因素。此外，研究發(fā)現(xiàn)母體維生素D 與胎兒體內(nèi)維生素D 含量呈正比，早產(chǎn)兒中普遍存在維生素D 缺乏現(xiàn)象，而母體維生素D 缺乏與早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、免疫力低下均存在相關(guān)性。

維生素D 影響早產(chǎn)的生理機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、參與胎盤功能的基因轉(zhuǎn)錄等，也提示我們維生素D 水平受不同孕周、營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充、吸收、光照、生活習(xí)慣等因素影響，參與早產(chǎn)的病理機(jī)制仍未完全明確。

研究證明胎盤維生素D 含量以及胎盤 VDR 表達(dá)在胎兒生長(zhǎng)受限孕婦體內(nèi)降低，并且能引起滋養(yǎng)層功能障礙［17］，提示胎盤VDR 表達(dá)降低可能會(huì)降低或限制胎盤中維生素 D 在胎盤生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中的有益作用。體外研究已經(jīng)證明，胎盤維生素 D 及其受體 VDR 在維持正常細(xì)胞功能如增殖，遷移，分化和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。而胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲減少、子宮小動(dòng)脈重塑不足、細(xì)胞凋亡增加均與胎盤功能不全相關(guān)［18］，而胎盤功能不全是胎兒生長(zhǎng)受限的關(guān)鍵特征。本研究中維生素D缺乏組早產(chǎn)率高于正常組，且維生素D 與水平新生兒體重呈正相關(guān)，表明維生素D 參與胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)病，且與妊娠早期胎盤發(fā)育密切相關(guān)。

維生素 D 具有廣泛的生理作用，對(duì)機(jī)體的影響也是多方面的。 維生素 D、維生素 D 受體、維生素 D 抵抗等與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)，由于樣本量有限，我們并沒有探討維生素D 在不同孕周及不同季節(jié)的變化水平，僅初步分析了孕早期維生素D 與妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限等相關(guān)性，且樣本量小，維生素D 水平受孕中晚期其他營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充、日照等影響，存在一定數(shù)據(jù)偏倚，后續(xù)我們還將深入研究維生素 D 對(duì)各種不良妊娠結(jié)局的影響，探討其中的發(fā)病機(jī)制，從而改善妊娠結(jié)局，為各種妊娠并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)和治療開辟新途徑。