收縮性高血壓與主動(dòng)脈狹窄的患者主動(dòng)脈瓣膜鈣化進(jìn)展的關(guān)系

王慧瑩，許 濤，原思萌

（唐山市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，唐山 063000）

鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣膜的進(jìn)行性鈣化，導(dǎo)致左室流出道阻塞［1］。一些流行病學(xué)研究已報(bào)道，動(dòng)脈性高血壓與鈣化主動(dòng)脈瓣膜疾病密切相關(guān)［2，3］。此外，高血壓普遍存在于鈣化性AS 患者中，并與不良的預(yù)后相關(guān)。收縮性高血壓（systolic hypertension，SHPT）是目前鈣化性AS 人群中最常見的高血壓形式［4］。在橫斷面研究中，Iwata 等人［5］報(bào)道，較高的動(dòng)態(tài)血壓與主動(dòng)脈瓣膜鈣化（aortic valve calcification，AVC）患病率較高有關(guān)。在無(wú)癥狀性輕度或中度AS 患者，高血壓與2 倍死亡率相關(guān)。在Capoulade 等人［6］的回顧性研究中，高血壓與AS 患者的血流動(dòng)力學(xué)狹窄進(jìn)展和更高的死亡率有關(guān)。因此，這些發(fā)現(xiàn)支持了高血壓可能加速AS 進(jìn)展的假設(shè)。

AVC 是鈣化性AS 的主要病變，多層CT 掃描（multidetector computed tomography，MDCT）已被證明是準(zhǔn)確的并且可重復(fù)以定量確定AVC。最近的研究報(bào)道了由MDCT 測(cè)量的AVC 和血液動(dòng)力學(xué)狹窄的嚴(yán)重程度和進(jìn)展，AS 患者不良事件的發(fā)生之間的密切關(guān)系［7，8］。這項(xiàng)前瞻性研究的目的是評(píng)估AS 患者SHPT 與AVC進(jìn)展之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年1 月～2017 年12 月收治于我院的輕度或中度AS 患者80 例，分為收縮性高血壓組（收縮壓≥140 mmHg，n=36）與收縮壓正常組（systolic blood pressure ＜ 140 mmHg，n=44），進(jìn)行全面的多普勒超聲心動(dòng)圖和MDCT 檢查，時(shí)間間隔≤3 個(gè)月。多普勒超聲心動(dòng)圖和MDCT 在2 年的隨訪中重復(fù)進(jìn)行測(cè)量AVC 的進(jìn)展，并收集患者的臨床資料。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者需簽署書面同意書。

1.2 MDCT 使用雙源MDCT 掃描儀（Somatom，Siemens）檢測(cè)。 MDCT 采集和分析是由經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員和心臟病專家完成的。簡(jiǎn)要地說(shuō)，圖像分析是在專用工作站（Aquarius iNtuition，TeraRecon Inc.）上進(jìn)行的。AVC 使用Agatston 方法計(jì)算，結(jié)果以平均單位（AU）表示。

1.3 研究終點(diǎn) 本研究的主要終點(diǎn)是AVC/AVC 密度的進(jìn)展。通過(guò)計(jì)算基線水平及隨訪2 年后 AVC/AVC 密度的差異計(jì)算AVC 及AVC 密度的進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 正態(tài)分布的計(jì)量資料以mean±SD表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示；正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間數(shù)值的比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)；率的比較采用 R×C 表卡方檢驗(yàn)；采用單因素及多因素回歸分析SHPT 和AVC 進(jìn)展的關(guān)系。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組組患者基線資料的比較 表1 結(jié)果可見，本研究納入的80 名患者的基線特征如表1。其中36 例患者（45%）有SHPT?；€時(shí)，收縮性高血壓組患者年齡、冠心的患病率、左室質(zhì)量指數(shù)、甘油三酯、空腹血糖等指標(biāo)與收縮壓正常組患者比較具有明顯差異（P＜0.05）。兩組間基線AVC 和AVC 密度相似（P＞0.05）。性別、體質(zhì)指數(shù)、舒張壓、糖尿病史、降壓藥物史，低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血肌酐等在兩組間無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

2.2 兩組患者主動(dòng)脈瓣膜鈣化（AVC）程度與AVC密度進(jìn)展速度比較 隨訪2 年后，SHPT 的患者AVC為962 ［622-1459］AU，AVC 密度為320 ［212-539］ AU/cm2；而收縮壓正常的患者AVC 為652 ［440-1576］AU，AVC 密度為214 ［142-411］ AU/cm2。如表2 所示，SHPT 的患者AVC 進(jìn)展和密度進(jìn)展速度快于收縮壓正常的患者（P＜0.001）。在單因素分析中，收縮壓以連續(xù)變量表示，SHPT 與AVC 或AVC 密度進(jìn)展顯著相關(guān)（P＜0.05）。在校正了年齡，性別，冠心病，肌酐水平和基線AVC 或AVC 密度的多因素分析中，SHPT 與AVC或AVC 密度進(jìn)展仍然顯著相關(guān)（P＜0.001），結(jié)果見表3。

2.3 收縮性高血壓對(duì)主動(dòng)脈瓣膜鈣化進(jìn)展的影響 在分析2 年隨訪時(shí)的血壓變化時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于基線時(shí)及2 年隨訪時(shí)血壓均正常的患者，基線和2 年隨訪時(shí)均為SHPT 患者AVC 進(jìn)展或AVC 密度進(jìn)展速度快兩倍（P＜0.05）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在僅基線或2 年隨訪時(shí)具有SHPT 的患者亞組中，其AVC 進(jìn)展或AVC 密度也均較血壓正常組明顯更快（P＜0.05）的趨勢(shì)，結(jié)果見表4。

表1 兩組患者基線資料的比較

表2 兩組患者AVC程度與AVC密度進(jìn)展速度比較

表3 單因素與多因素回歸分析SHPT與主動(dòng)脈瓣膜鈣化進(jìn)展的關(guān)系

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，SHPT 與AVC 和AVC 密度的快速進(jìn)展顯著相關(guān)。SHPT 可能會(huì)干擾AS 的血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度的評(píng)估，從而掩蓋在隨訪期間AVC 的進(jìn)展。

鈣化性AS 是一種主動(dòng)而復(fù)雜的疾病，涉及纖維鈣化重塑和瓣膜間質(zhì)細(xì)胞（VICs）的成骨轉(zhuǎn)變，這些過(guò)程最終導(dǎo)致瓣膜組織纖維化和礦化［9］。在本研究中，SHPT患者AVC 的進(jìn)展的速度提高了兩倍。升高的收縮壓可能是腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化的標(biāo)志物。以前的研究表明，血管緊張素II 可能促進(jìn)纖維化，重塑和血管緊張素主動(dòng)脈瓣組織鈣化［10，11］。同樣，在高膽固醇血癥兔中，奧美沙坦（一種血管緊張素受體阻滯劑）的給藥可以預(yù)防主動(dòng)脈瓣的礦化/纖維化［12］。在用于嚴(yán)重癥狀性AS 的高血壓前期患者中，血管緊張素-II 的循環(huán)水平與炎癥有關(guān)。和主動(dòng)脈瓣的纖維鈣化重塑。此外，從血管緊張素受體抑制劑（ARBs）治療的患者中分離的鈣化瓣膜炎癥和重塑程度均較低。

SHPT 可能會(huì)增加機(jī)械應(yīng)力，尤其是在心臟收縮期間對(duì)的瓣葉產(chǎn)生的彎曲應(yīng)力［13］。有趣的是，最近的一項(xiàng)研究包括主動(dòng)脈瓣硬化癥（即AS 的臨床前階段）患者表明，較高舒張壓與AVC 并無(wú)關(guān)聯(lián)［5］。機(jī)械應(yīng)力可能引起內(nèi)皮損傷從而增強(qiáng)脂質(zhì)的滲透入瓣膜內(nèi)。此外，升高的收縮壓可能會(huì)增加VICs 的機(jī)械應(yīng)力，從而激活細(xì)胞以獲得分泌表型［14］。在最近的一項(xiàng)體外研究中，當(dāng)暴露于與高血壓患者相似的循環(huán)機(jī)械牽張力下，過(guò)表達(dá)成骨基因的人VICs 細(xì)胞產(chǎn)生礦化微粒［15］。

雖然有幾項(xiàng)研究結(jié)果表明LDL 膽固醇可能促進(jìn)AS 的發(fā)生發(fā)展，三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)未證實(shí)他汀類藥物治療對(duì)AS 的進(jìn)展率有延緩效應(yīng)［16］。這可以通過(guò)以下事實(shí)來(lái)解釋，他汀類藥物在瓣膜水平的潛在積極作用（如減少LDL 膽固醇浸潤(rùn)/氧化和炎癥的反應(yīng)）可能會(huì)受到其他負(fù)面影響（如胰島素抵抗的惡化，小而密的LDL 表型，脂蛋白（a）增加）所抵消。最近的一項(xiàng)研究指出，他汀類藥物促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化鈣化增加［17］。鈣化增加可以穩(wěn)定斑塊，但同樣的效果在AS 的背景下可能是有害的，它促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。因此，在正常膽固醇血癥的代謝綜合征患者，他汀類藥物治療與AS 血流動(dòng)力學(xué)更快的進(jìn)展相關(guān)［18］。

SHPT 在鈣化性AS 患者中非常普遍，并且對(duì)這些患者的預(yù)后有很大的影響［19］。血管擴(kuò)張療法一直以來(lái)被認(rèn)為是AS 患者的禁忌癥，特別是那些患有嚴(yán)重AS 的人，因?yàn)樵诠潭ㄐ妮敵隽康那闆r下，有出現(xiàn)危及生命的低血壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 然而，在過(guò)去的幾十年中，有幾項(xiàng)研究報(bào)道針對(duì)RAS 的治療方法不僅安全，而且相關(guān)結(jié)果顯著改善［20］?；仡櫺匝芯勘砻?，使用ACE 抑制劑或ARB 的降壓治療與AS 患者較慢的血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)狹窄的進(jìn)展速度，左室功能的改善和死亡率的降低相關(guān)［21］。

研究還表明，由多普勒超聲心動(dòng)圖獲得血流動(dòng)力學(xué)狹窄嚴(yán)重程度的參數(shù)可能無(wú)法準(zhǔn)確反映伴有SHPT 的AS患者中罪犯病變（即AVC）的進(jìn)展。對(duì)此，一些研究已經(jīng)表明，高血壓可能會(huì)干擾超聲心動(dòng)圖或心導(dǎo)管對(duì)AS 血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度的評(píng)估。高血壓確實(shí)可能導(dǎo)致對(duì)隨訪期間狹窄程度和血液動(dòng)力學(xué)進(jìn)展率的低估。 因此，在伴有SHPT 的AS 患者中，理想情況下，一旦血壓恢復(fù)至指南推薦的正常水平，就應(yīng)該進(jìn)行超聲心動(dòng)圖評(píng)估血液動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重程度［22］。或者，疾病進(jìn)展可以使用AVC 評(píng)估，該參數(shù)通過(guò)MDCT 準(zhǔn)確測(cè)量，并且不依賴于血壓和血流。

綜上，該前瞻性研究首次報(bào)道SHPT 與AS 患者AVC 的快速進(jìn)展相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提供了進(jìn)一步支持制定隨機(jī)試驗(yàn)以檢測(cè)抗高血壓藥物可減緩AS 患者的狹窄進(jìn)展。我們的研究仍存在一些局限性。首先，我們沒有做24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)，在隨訪期間也沒有常規(guī)的血壓隨訪。因此，我們可能低估了SHPT 的發(fā)生率。這項(xiàng)研究的樣本量可能限制了我們發(fā)現(xiàn)其他微弱但顯著相關(guān)的因素。此外，有限的樣本量制約了我們分析不同類型和劑量的抗高血壓藥物對(duì)AVC 進(jìn)展的影響。盡管如此，在校正了多種因素后，SHPT 仍然與AVC 進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。

表 4 收縮性高血壓對(duì)主動(dòng)脈瓣膜鈣化進(jìn)展的影響