非小細胞肺癌局部復發(fā)再程放療的臨床療效及安全性觀察

張柳霞，劉利民，楊 妤，楊新輝，陳憶玲，李樹梁

（湖南師范大學第二附屬醫(yī)院/聯(lián)勤保障部隊第九二一醫(yī)院血液腫瘤科，長沙 410003）

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，高居癌癥死亡率的首位，每年全球約有159 萬患者死于肺癌。根據(jù)《2018 國家癌癥報告》，肺癌依舊高居中國癌癥發(fā)病率及死亡率的第一位。 放射治療是非小細胞肺癌（NSCLC）的主要治療手段之一［1］，放療技術(shù)的提高，使得非小細胞肺癌患者的局部腫瘤控制率及長期生存率不斷提高［1-4］。隨著非小細胞肺癌患者預(yù)后的改善，患者在先前照射區(qū)發(fā)生局部復發(fā)或新發(fā)原發(fā)性腫瘤的風險增加［1］。局部復發(fā)后治療方案的選擇仍是困擾許多臨床醫(yī)師的難題。臨床前數(shù)據(jù)表明，一些組織在初次照射后會再次修復，因此在不造成不當傷害的情況下再次給予照射成為可能［5］。為進一步探究現(xiàn)代精確放射治療技術(shù)用于再程放射治療局部復發(fā)非小細胞肺癌的臨床有效性及安全性，幫助患者尋求更好的治療方法。對我院2004 年1 月～2017 年6月利用伽瑪?shù)都夹g(shù)和三維適形治療的首次放療后局部復發(fā)的非小細胞肺癌再程放療病例進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料 男40 例，女13 例，平均63 歲。PS 評分0分1 例、1 分34 例、2 分17 例、3 分1 例；鱗癌30 例，腺癌23 例。首程采用根治性三維適形放療24 例，體部伽瑪?shù)哆m形治療29 例。局部復發(fā)經(jīng)CT 檢查結(jié)合FDGPET 結(jié)果（最大標準化攝取值［SUVmax］≥5）診斷或經(jīng)病理學證實?；颊哔Y料及腫瘤特征見表1。

表1 53例患者的資料與腫瘤特征

1.2 治療方法 根據(jù)復發(fā)腫瘤病灶的大小、位置和首程放療時間、劑量及危及器官情況，再程放療選擇三維適形放療（3D-CRT）或體部伽瑪?shù)吨委?，均只做復發(fā)病變靶區(qū)勾畫和復發(fā)淋巴結(jié)（短徑大于1 厘米）靶區(qū)勾畫，不做淋巴結(jié)引流區(qū)域照射，雙肺V20 ≤15%、V30 ≤10%，心臟平均劑量≤20Gy，兩程放療累積脊髓受量≤45Gy。53 例患者治療前CT 掃描所得患者的影像資料傳輸?shù)较鄳?yīng)的計劃系統(tǒng)。3D-CRT 治療計劃采用topsplane治療計劃系統(tǒng)，由放療醫(yī)師勾畫大體靶區(qū)（GTV）包括肺窗或縱隔窗上影像學可見病灶，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV外擴1cm，計劃靶區(qū)（PTV）為CTV 外擴0.5～1cm。復發(fā)淋巴結(jié)靶區(qū)GTVln 為縱隔窗上影像學可見病灶，CTVln為GTVln 外擴0.5cm，PTVnl 為CTVln 外擴0.5cm?？紤]腫瘤位置、大小等相關(guān)因素，處方劑量：56～68Gy，每次2～4Gy，每天1 次，每周5 次。至少95%的PTV 接受處方劑量，最大劑量不超過處方劑量的110%，熱點均位于PTV 內(nèi)。體部伽瑪?shù)吨委熡媱澆捎煤２┛萍糢nicorn3D伽瑪?shù)队媱澫到y(tǒng)，大體靶區(qū)（GTV）包括肺窗或縱隔窗上影像學可見病灶，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV 外擴1cm，計劃靶區(qū)（PTV）為CTV 外擴0.5～1cm。復發(fā)淋巴結(jié)靶區(qū)GTVln 為縱隔窗上影像學可見病灶，CTVln 為GTVln 外擴0.5cm，PTVnl 為CTVln 外擴0.5cm。治療計劃根據(jù)腫瘤病灶大小采用單靶點或多靶點照射，50%劑量線覆蓋PTV，70%～75%劑量線覆蓋GTV，劑量線分布呈同心圓狀緊密排列，并避免靶區(qū)內(nèi)出現(xiàn)低劑量區(qū)。邊緣劑量：45～60Gy，每次3～6Gy，每天1 次，每周5 次。所有患者放療后若無化療禁忌癥，根據(jù)其病情、體質(zhì)狀況予以4～6 周期化療，病理類型為鱗癌的患者采用順鉑+吉西他濱（GP）方案化療，順鉑（25 mg/m2.d），靜脈滴注，d 1～3；吉西他濱（800 mg/m2.d），靜脈滴注，滴注時間 30 min，d 1、8；21d 為一個周期。病理類型為腺癌的患者采用順鉑+培美曲塞（PP）方案化療，順鉑（25 mg/m2.d），靜脈滴注，d 1～3；培美曲塞（500 mg/m2.d），靜脈滴注，滴注時間 30 min，d 1；21d 為一個周期。

1.3 療效評價 根據(jù)1999 年（RECIST）標準評價臨床療效。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失。部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%。病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。病變穩(wěn)定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達PR 或有增加但未達PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR + PR）例數(shù)/總例數(shù) × 100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

放射治療毒副反應(yīng)的評估：按 RTOG 急性放射損傷分級標準及RTOG/EORTC 晚期放射損傷分級標準分為0～4 級和0～5 級。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件分析，總生存率及中位生存時間采用Kaplan-Merier 法計算。

2 結(jié)果

2.1 全組療效 再程放療結(jié)束后每2～3 月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容以胸部增強CT 掃描為主，其次為患者的癥狀、體征及心肝腎功能。末次隨訪時間2019 年7 月30日，中位隨訪時間24 個月（4～110 個月），無失訪病例。在最后一次隨訪中有8 例（15%）患者仍然生存，其中3名患者生存期超過5 年。53 例患者的1 年、2 年、3 年的總生存率分別為81.1%、50.9%、22.6%，復發(fā)腫瘤的局部控制率分別為71.2%、30.2%、15.1%，3 名患者無再次復發(fā)且無遠處轉(zhuǎn)移生存＞5 年（62、70、110 個月）（圖1）。其中再程放療采用體部伽瑪?shù)哆m形治療40 例，40例患者的1 年、2 年、3 年的生存率分別是80%、52.5%、22.5%，復發(fā)腫瘤局部控制率分別為75%、32.5%、15.0%。采用三維適形治療13 例，13 例患者的1 年、2年、3 年的生存率分別是84.6%、46.1%、23.1%，復發(fā)腫瘤局部控制率分別為61.5%、23.1%、15.4%（圖2）。

圖1 53例患者再程放療后的總生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

圖2 40例伽瑪?shù)吨委熂?3例三維適形放療患者再程放療后的總生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

2.2 不同放療劑量的療效 18 名患者再程放療劑量給予＞64Gy，中位生存期為31.5 個月（11～110 個月），1年、2 年、3 年的生存率分別為94.4%、77.8%、44.4%，復發(fā)腫瘤局部控制率分別為88.9%、61.1%、27.8%；35 名患者再程放療劑量給予＜64Gy，中位生存期為19 個月（4～48 個月），1 年、2 年、3 年的生存率分別為74.2%、37.1%、11.4%，復發(fā)腫瘤局部控制率分別為62.9%、14.3%、8.6%。結(jié)果見圖3。

圖3 放療劑量＞64Gy的18例患者及放療劑量＜64Gy的35例患者再程放療后的總生存（overall survival OS）率和局部控制（local control CL）率

2.3 不良反應(yīng) 沒有患者發(fā)生Ⅲ級及以上的相關(guān)毒副反應(yīng)，4 名患者發(fā)生I 級放射性肺炎，3 名發(fā)生Ⅱ級放射性肺炎，9 名患者出現(xiàn)食欲減退（其中6 名采用體部伽瑪?shù)哆m形放療、3 名采用三維適形放療），沒有其他毒副反應(yīng)出現(xiàn)（表2）。沒有患者出現(xiàn)遠期放療后遺癥。

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占肺癌的85%以上，放射治療是非小細胞肺癌的主要治療手段之一［1］。放療并發(fā)癥的存在限制了腫瘤區(qū)域的照射量，使得放療效果大打折扣。三維適形放射治療是利用CT 掃描圖像重建三維的腫瘤結(jié)構(gòu)，從不同方向設(shè)置不同的照射野，并采取與病灶形狀一致的擋鉛，這樣就使得高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向（前后、左右、上下方向）上與靶區(qū)形狀一致，從而降低病灶周圍正常組織的受照劑量。體部伽瑪?shù)吨委焺t是多源旋轉(zhuǎn)聚焦照射，形成的劑量分布具有靶區(qū)內(nèi)劑量高，靶區(qū)外劑量快速下降的特點。這兩種放療技術(shù)越來越多被應(yīng)用于晚期無法進行手術(shù)治療的腫瘤患者，尤其是肺癌患者的治療。

盡管治療技術(shù)不斷更新，但肺癌的5 年生存率仍較低，與其易復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)［5］，大部分患者1-3 年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移［6］。肺癌經(jīng)任何治療模式（手術(shù)、放療、化療）或聯(lián)合治療后都有可能出現(xiàn)復發(fā)，局部復發(fā)或區(qū)域復發(fā)是肺癌一線治療后常見的治療失敗模式，據(jù)報道大約50%以上患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移而失?。?］，局部晚期非小細胞肺癌綜合治療后局部復發(fā)率高達85%［8］，復發(fā)常引起明顯的不適癥狀，降低病人的生活質(zhì)量并導致死亡［9，10］。局部復發(fā)后治療方式的選擇是一個比較棘手的問題。最近的研究表明，再次照射可以相對安全地應(yīng)用于不同部位的腫瘤［11-14］。國內(nèi)外一些研究顯示對于局部復發(fā)的非小細胞肺癌，再程放療是一種不錯的治療方式，能提高患者的局控率及總生存率。但大多數(shù)研究樣本量較少，隨訪時間較短［15-19］，因此再程放療的毒副反應(yīng)尤其是遠期副反應(yīng)仍不清楚。我們共納入再程放療患者53 例，所有患者中位隨訪時間24 個月。生存患者最長隨訪110 個月。53 名患者的1 年、2 年、3 年的生存率分別是81.1%、50.9%、22.6%。3 名患者無進展生存超過5 年，且在最后一次隨訪中仍然生存。再程放療后沒有患者發(fā)生Ⅲ級及以上的相關(guān)毒副反應(yīng)。4 名患者發(fā)生I 級放射性肺炎。3 名發(fā)生Ⅱ級放射性肺炎。9 名患者出現(xiàn)食欲減退。沒有其他毒副反應(yīng)出現(xiàn)，沒有患者出現(xiàn)遠期放療后遺癥。證實了再程放療的可行性、有效性及可耐受性。

對嚙齒動物腫瘤的實驗研究表明復發(fā)性腫瘤不一定具有更高的抗輻射能力，有時候比原發(fā)腫瘤對輻射更敏感［20，21］。研究表明再程放療的療效可能與復發(fā)腫瘤的大小、首程治療與腫瘤局部復發(fā)的時間間隔、患者的體力狀況及再程放療的劑量等有關(guān)［22，23］。本研究中，再程放療的劑量我們給予了與首程放療相同的劑量（處方劑量：56Gy～68Gy 或邊緣劑量：45Gy～60Gy），隨訪3年的總生存率和腫瘤局控率分別為22.6%、15.1%。有18 名患者再程放療劑量給予＞64Gy，此18 名患者中位生存期為31.5 個月（11～110 個月），1 年、2 年、3 年的生存率分別為94.4%、77.8%、44.4%，復發(fā)腫瘤局部控制率分別為88.9%、61.1%、27.8%。其中3 名患者無進展生存超過5 年。這18 名患者中，PS 評分1 分13 名，2分5 名，再程放療與首程放療的間隔中位時間為18 個月（9～52 個月）。由此我們認為局部復發(fā)的非小細胞肺癌患者通過再程放療，仍可能有治愈的機會。

本研究結(jié)果顯示再程放療劑量＞64Gy 的患者1 年、2 年、3 年的生存率及復發(fā)腫瘤局部控制率均優(yōu)于劑量＜64Gy 的患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義。18 名患者再程放療劑量給予＞64Gy，再程放療后有3 名患者出現(xiàn)1 級放射性肺炎，1 名患者出現(xiàn)2 級放射性肺炎。35 名患者再程放療劑量給予＜64Gy，再程放療后有2名患者出1 級放射性肺炎，2 名患者出現(xiàn)2 級放射性肺炎。2 組患者再程放療后毒副反應(yīng)相當，劑量＞64Gy 的患者有更好的生存獲益及局控率，但再程放療劑量給多大合適，仍需進一步研究。

本研究中再程精確放射治療方式的選擇根據(jù)復發(fā)腫瘤的大小、位置、危及器官情況等分別予以三維適形放療或體部伽瑪?shù)吨委煛Ｇ捌谖覀兊膭┝繉W研究提示體部伽瑪?shù)吨委煷嬖诟玫膭┝啃?yīng)［24］。本研究統(tǒng)計分析結(jié)果表明伽瑪?shù)吨委熃M2 年生存率、1 年及2 年的腫瘤局控率均優(yōu)于三維適形組，三維適形的1 年生存率優(yōu)于伽瑪?shù)吨委熃M，但3 年的生存率及腫瘤局控率2 組并無差異，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義，故暫不能明確那種放療方式更優(yōu)，再程治療方式的選擇仍需進一步深入研究。

本研究結(jié)果表明，對于局部復發(fā)的非小細胞肺癌患者再程放療安全有效，能夠明顯提高腫瘤局部控制率及生存率，改善患者生存質(zhì)量，且患者耐受性可。一些局部復發(fā)的非小細胞肺癌患者通過再程放療仍有可能被治愈。但初次放療后多久開始再程放療、再程放療方式的選擇及再程放療的劑量給多少仍需要進一步深入研究。

表2 53例再程放療患者的不良反應(yīng)（例，%）