左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療女性部分性癲癇發(fā)作的療效及 對骨代謝、骨密度的影響

張海峰，李 光 ，劉永霞

（1.北京市西城區(qū)平安醫(yī)院檢驗科，北京 100035；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院病理科，北京 100070；3.北京市西城區(qū)展覽路醫(yī)院檢驗科，北京 100044）

女性癲癇病是一種較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有病因復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作的特點，會引起神經(jīng)生物學(xué)、心理、認(rèn)知、社會等多方面的不良后果［1-2］。女性部分性癲癇病的發(fā)病原因包括工作壓力、內(nèi)分泌、遺傳、精神等，其中女性生理周期反應(yīng)及孕期反應(yīng)誘發(fā)癲癇的情況較為多見。目前，女性已成為部分性癲癇發(fā)作的高危人群。如何提高女性部分性癲癇發(fā)作的治療效果是當(dāng)前臨床需要探討的課題之一。目前，女性癲癇病治療仍以藥物治療為主。近年來，新型抗癲癇藥物奧卡西平在治療部分性及全身性癲癇發(fā)作方面的療效和安全性得到臨床醫(yī)師認(rèn)可，已逐漸取代傳統(tǒng)抗癲癇藥物被廣泛應(yīng)用［3］。但不可否認(rèn)的是，奧卡西平單藥治療對患者認(rèn)知功能保護(hù)作用不理想。因此，有學(xué)者認(rèn)為，可在奧卡西平基礎(chǔ)上添加輔助藥物治療癲癇發(fā)作［4］。左乙拉西坦同樣是新型抗癲癇藥物之一。經(jīng)研究證實，左乙拉西坦對16 歲以上青少年和成人部分性癲癇發(fā)作的療效確切，安全性高［5］。但對于左乙拉西坦輔助奧卡西平治療女性部分性癲癇發(fā)作的療效及骨質(zhì)問題的報道較少。本研究分析了采用左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療的女性部分性癲癇發(fā)作患者的臨床效果及對骨質(zhì)方面的影響，旨在為臨床選擇治療方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年10 月～2019 年3 月于本院就診的86 例女性部分性癲癇發(fā)作的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②年齡≥45歲；③未在入組前3 個月接受過抗癲癇藥物治療；④患者知悉本次研究，并簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左乙拉西坦、奧卡西平過敏者；②患有內(nèi)分泌疾病者；③伴有肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液疾病者；④生長發(fā)育緩慢者；⑤服用過其他影響骨骼生長、代謝藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批準(zhǔn)后實施。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組（44 例）與對照組（42 例）。觀察組患者年齡46～72 歲，平均為（59.35±7.05）歲；病程1 年～11年，平均（3.69±1.12）年；21 例為單純部分發(fā)作，23 例為復(fù)雜部分發(fā)作。對照組患者年齡45～74 歲，平均為（58.29±7.31）歲；病程1 年～10 年，平均（3.72±1.16）年；18 例為單純部分發(fā)作，24 例為復(fù)雜部分發(fā)作。兩組患者年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組患者給予奧卡西平單藥治療，用藥方法：起始劑量為600mg/d，分2 次口服，連續(xù)給藥1 周后，每周增加600mg，最大劑量≤2400mg/d。治療期間可更加患者治療情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量。

觀察組給予左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療，用藥方法：①左乙拉西坦起始劑量為1g/d，分2 次口服。根據(jù)患者的治療情況及耐受情況，每兩周增加或減少1 次用藥劑量，最大劑量≤3mg/d，待患者治療效果穩(wěn)定后則維持當(dāng)前劑量。②奧卡西平用藥方法同對照組。兩組患者均連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）觀察兩組患者的臨床療效。（2）觀察兩組患者治療前后的骨代謝情況，具體包括血鈣、血磷及堿性磷酸酶三個指標(biāo)。檢測方法：取患者空腹靜脈血5mL，離心分離后取血清，保存至冰箱中待檢測。檢測儀器為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的BS-200 型全自動生化分析儀，檢測時間為患者治療前和治療6 個月后。（3）觀察兩組患者治療前腰2～4椎骨、Ward 三角區(qū)、股骨頸股骨大轉(zhuǎn)子骨密度變化。骨密度檢測儀器為徐州品源電子科技有限公司提供的Dexa-Pro-II 雙能X 射線密度儀。（4）比較兩組患者的不良反應(yīng)，包括頭暈、嗜睡、皮疹、過敏。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)［8］療效評定：（1）完全控制：治療后患者癲癇未發(fā)作。（2）顯效：治療后患者癲癇的發(fā)作頻次明顯減少，較治療前下降＞75%。（3）有效：治療后患者發(fā)作頻次有所減少，較治療前下降50%～75%。（4）無效：治療后患者發(fā)作頻次減少50%以下，甚至增加?？傆行?（完全控制+顯效+有效）/總例數(shù)*100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件作統(tǒng)計分析，計量資料采用mean±SD 表示，比較采用 t 檢驗；計數(shù)資料采用［n（%）］表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的總有效率明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者骨代謝情況比較 治療前后比較可知，兩組患者治療前血鈣、血磷水平與治療后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療前堿性磷酸酶水平均明顯低于治療后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較可知，兩組患者之間治療前、治療后血鈣、血磷及堿性磷酸酶水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者骨密度比較 治療前后比較可知，兩組患者治療后股骨頸、Ward 三角區(qū)、腰2～4 椎骨骨密度較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療前股骨大轉(zhuǎn)子骨密度與治療后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。組間比較可知，兩組患者之間治療前、治療后股骨頸、Ward 三角區(qū)、腰2～4 椎骨、股骨大轉(zhuǎn)子骨密度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表2 兩組患者骨代謝情況比較較

表3 兩組患者骨密度比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組患者的頭暈、嗜睡、皮疹、過敏總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

部分性癲癇發(fā)作是癲癇常見的類型之一。近年來，我國女性部分性癲癇發(fā)作人數(shù)逐漸增加。女性部分性癲癇發(fā)作若得不到有效的治療，可能進(jìn)展成全身性癲癇發(fā)作，增加治療難度。而且，長期的部分性癲癇發(fā)作不僅會對女性患者自身機(jī)能造成損傷，還會從各個方面影響女性的生育能力，從而給婚姻、家庭造成困擾。調(diào)查顯示，女性部分性癲癇發(fā)作患者大多存在不同程度的心理障礙，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)抑郁、自閉等癥狀［11］。因此，提高女性部分性癲癇發(fā)作的治療效果具有重要意義。雖然近年癲癇治療手段不斷增多，但仍以藥物治療為主。女性部分性癲癇發(fā)作患者需長期服用抗癲癇藥物，但大部分抗癲癇藥物均會對患者機(jī)體造成不良影響，如認(rèn)知損害、骨代謝異常等［13］，因此，在治療時應(yīng)注意合理用藥，及時調(diào)整用藥劑量。如何在獲得良好治療效果的同時降低藥物毒副反應(yīng)是當(dāng)前女性部分性癲癇病治療過程中需要不斷探討的問題。

奧卡西平為一種無活性前體物質(zhì)，經(jīng)口服吸收后可在肝臟內(nèi)還原成具有藥理活性的代謝物10-羥基卡馬西平，通過血腦屏障后阻斷電壓依賴性鈉離子通道，將過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬Ψ€(wěn)定的狀態(tài)，抑制神經(jīng)元繼續(xù)高頻重復(fù)放電。同時，奧卡西平還能夠抑制突觸對興奮的傳遞，從而控制癲癇發(fā)作。因具有治療效果較好，不良反應(yīng)較小，患者耐受性好等優(yōu)點，至今已被廣泛應(yīng)用于 全球兒童、青少年、中老年癲癇發(fā)作患者中。研究表明，奧卡西平治療成人部分性癲癇發(fā)作、復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的效果顯著［14-15］。但是，奧卡西平長期用于癲癇治療已出現(xiàn)認(rèn)知損害、過敏等不良反應(yīng)，影響治療效果［16］。左乙拉西坦是最吡咯烷酮類衍生物，其作用機(jī)制有別其他抗癲癇藥物，是通過與腦部中樞神經(jīng)中的突觸囊泡蛋白結(jié)合來抑制患者興奮神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用。而且，左乙拉西坦具有加好的藥物代謝動力學(xué)特點，通過口服即可較快吸收，生物利用度在95%以上，通過腎臟排泄，不經(jīng)過肝臟，不具備肝酶誘導(dǎo)性，與其他抗癲癇藥物發(fā)生相會作用的幾率小。研究提示，左乙拉西坦在部分性癲癇發(fā)作、全面性癲癇發(fā)作中均獲得了良好的治療效果［17］。除單藥治療外，添加治療是抗癲癇中常見的治療方式之一。已有較多研究采用左乙拉西坦作為輔助治療藥物與奧卡西平聯(lián)合治療癲癇發(fā)作，并取得了良好的功效［18-19］。

本研究將左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療和奧卡西平單藥治療的女性部分性癲癇發(fā)作患者進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示，采用左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療的患者有效率明顯高于采用奧卡西平單藥治療的患者，提示左乙拉西坦和奧卡西平聯(lián)合用藥能夠提高治療效果，這是因為二者聯(lián)合用藥增強(qiáng)了抗癲癇作用，從而取得了良好的臨床療效。癲癇發(fā)作、肝酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥物等多種因素均對會導(dǎo)致癲癇患者骨代謝異常及骨密度下降。而且調(diào)查顯示，女性癲癇患者比起男性癲癇患者骨質(zhì)問題的發(fā)生率更高［20］。本次研究發(fā)現(xiàn)，采用左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療的患者治療前后血鈣、血磷無明顯變化，堿性磷酸酶則有所上升，但與采用奧卡西平單藥治療的患者比較并無顯著性差異；采用左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療的后腰2～4 椎骨、Ward 三角區(qū)、股骨頸患者治療后均明顯下降，股骨大轉(zhuǎn)子骨密度無顯著變化，且與奧卡西平單藥治療的患者比較無明顯差異。分析認(rèn)為，抗癲癇藥物的肝酶誘導(dǎo)作用是導(dǎo)致患者骨密度及骨代謝紊亂的主要原因。而奧卡西平恰好具備這一點。奧卡西平經(jīng)患者肝臟代謝，在此期間會激活肝細(xì)胞色素P-450 酶，導(dǎo)致25-羥基維生素D增多。而分解代謝25-羥基維生素D 則會增加鈣吸收，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)系統(tǒng)問題。但左乙拉西坦并無肝酶誘導(dǎo)性，因此左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療女性部分性癲癇發(fā)作并不會增加患者的骨質(zhì)問題。另外，采用左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平治療的患者不良反應(yīng)與奧卡西平單藥治療無顯著性差異，可見左乙拉西坦聯(lián)合奧卡西平不會增加藥物的毒副作用。

左乙拉西坦和奧卡西平聯(lián)合治療女性部分性癲癇發(fā)作能夠顯著改善治療效果，對患者骨代謝和骨密度影響小，且不良反應(yīng)少，建議在臨床推廣應(yīng)用。