補腎益智顆粒治療阿爾茨海默病有效性及安全性的Meta分析

方 婷，朱愛華，黃守玉，李文達(dá)，張少婷

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以中樞神經(jīng)退行性紊亂為特征的進行性不可逆疾病[1]，主要臨床表現(xiàn)為病人認(rèn)知功能逐步下降，伴隨抑郁、焦慮等神經(jīng)精神癥狀[2]，不僅降低病人生活質(zhì)量，巨額的治療費用給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計顯示，2020年我國約1 450萬例AD病人，隨著人口老齡化加重，預(yù)計2050年將達(dá)到3 003萬例[3]。目前，臨床多使用膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體阻斷劑和抗氧化劑等[4]以改善病人認(rèn)知功能及精神行為癥狀，然而上述藥物僅能起到緩解作用，但不能治愈AD，故開辟新方法研發(fā)行之有效的藥物迫在眉睫。中藥因多靶點、多機制[5]作用特點備受關(guān)注，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證論治逐漸成為研究熱點。

《靈樞·海論篇》記載“善忘”[6]之名，意指記憶力低下，之后又逐漸產(chǎn)生了“健忘”“癡呆”“呆病”等病癥名稱，即在記憶減退基礎(chǔ)上又增加了“不識尊卑”等認(rèn)知功能受損的表現(xiàn)，AD則歸屬此類。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD病位在腦[7]，主要病機為髓?？仗?，邪實阻絡(luò)，病理產(chǎn)物涵蓋氣、火、痰、瘀，涉及臟腑包括心、腎、脾、肝、肺，治療原則以補虛瀉實為主。古籍中記載的治療方劑近200首，包括讀書丸、生慧湯、轉(zhuǎn)呆湯[8]等，多以補虛清熱化痰活血為主，現(xiàn)代臨床試驗證明，上述各法是治療AD的有效方法[9]。補腎益智顆粒是中醫(yī)治療AD的經(jīng)驗方，主要功效以補腎虛為主，輔以滋陰化痰活血，在臨床取得了較好的療效。本研究應(yīng)用Meta分析方法系統(tǒng)評價補腎益智顆粒聯(lián)合常規(guī)藥物治療AD的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機對照試驗；研究對象符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；試驗組干預(yù)措施為補腎益智顆粒(熟地黃、麥冬、淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天、茯苓、石斛、丹參、地龍各10 g，石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎、山茱萸、五味子各6 g，水蛭3 g，湯藥或顆粒劑均可)聯(lián)合常規(guī)藥物治療，對照組僅給予常規(guī)藥物治療，常規(guī)藥物參照2017年《中國癡呆診療指南》中AD的推薦用藥，包括鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)、鹽酸美金剛片(memantine)、銀杏葉提取物片(EGb761)等[10]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 補腎益智顆粒方藥組成或劑量與納入標(biāo)準(zhǔn)不同；結(jié)局指標(biāo)未包含最終觀察指標(biāo)；基本信息不全；試驗組或?qū)φ战M包括除補腎益智顆粒以外的干預(yù)措施。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) ①主要指標(biāo)：老年性癡呆評定量表-認(rèn)知分量表(Alzheimer′s Disease Assessment Scale Cognitive subscale，ADAS-cog)、簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、日常生活活動能力量表(activities of daily living，ADL)、總有效率；②次要指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.2 文獻檢索方法 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Web of Science(SCI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，收集公開發(fā)表的關(guān)于補腎益智顆粒聯(lián)合常規(guī)藥物治療AD的隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2020年2月。中文檢索詞包括補腎、益智、化痰、活血、中藥、中西醫(yī)、阿爾茨海默??；英文檢索詞包括traditional Chinese medicine、Alzheimer disease等。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略如下：

#1 補腎

#2 益智

#3 化痰

#4 活血

#5 中藥

#6 中西醫(yī)

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#8 阿爾茨海默病

#9 #7 and #8

1.3 文獻篩選流程 由兩位研究人員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選工作，若存在分歧，則與第三方協(xié)商解決，或可聯(lián)系作者補充相關(guān)資料。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，排除與題目不相干的文獻后通讀全文進行二次篩選。篩選結(jié)束后提取納入研究的基本信息，包括：納入文獻第一作者、發(fā)表年份；對照組與試驗組研究對象樣本量、年齡、MMSE基線水平；詳細(xì)干預(yù)措施、干預(yù)時間；評價療效選取的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 由兩名研究人員參照Cochrane手冊制定的“偏倚風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)”，對納入文獻的方法學(xué)指標(biāo)進行評價：隨機方法是否明確、分配方案隱藏情況、是否實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性研究報告、其他偏倚來源。若存在分歧，則與第三方協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。定量資料以均方差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)；定性資料采用相對危險度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均提供估算值和95%置信區(qū)間(95%CI)。納入研究組間異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若各研究間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若各研究間存在明顯異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。若存在明顯臨床異質(zhì)性應(yīng)采用亞組分析或敏感性分析進一步分析異質(zhì)性來源，或僅進行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索流程 初步檢索共納入13 771篇文獻，其中中國知網(wǎng)3 010篇，萬方數(shù)據(jù)庫3 915篇，維普數(shù)據(jù)庫2 752篇，SCI數(shù)據(jù)庫39篇，CBM數(shù)據(jù)庫4 055篇，去掉重復(fù)及與文題明顯不相干的文獻，再通過閱讀摘要及全文，根據(jù)排除及納入標(biāo)準(zhǔn)進行二次篩選，最終共納入7篇文獻，均為隨機對照試驗，涉及694例病人。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(見圖2)

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 MMSE評分比較 共7項研究[11-17]評價MMSE評分，包括694例病人，將其合并后可見存在明顯異質(zhì)性(I2=92%，P<0.000 01)。分析異質(zhì)性來源，采取逐一剔除文獻方式，發(fā)現(xiàn)刪除覃翠[16]研究后組間異質(zhì)性降低(I2=57%)。采用隨機效應(yīng)模型合并上述研究統(tǒng)計量，Meta分析結(jié)果顯示：試驗組改善MMSE評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.73，95%CI(2.09，5.37)，P<0.000 01]。分析異質(zhì)性原因，可能是覃翠[16]研究治療后MMSE評分<20分，低于其余組，屬于中度AD范疇；其余組均>20分，屬于輕度AD范疇。詳見圖3。

圖3 兩組MMSE評分比較的森林圖

2.4.2 ADAS-cog評分比較 共5項研究[13-17]以ADAS-cog評分為結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)，包括504例病人。異質(zhì)性檢驗，P=0.61，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：試驗組ADAS-cog評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.63，95%CI(-8.16，-5.09)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組ADAS-cog評分比較的森林圖

2.4.3 ADL評分比較 共5項研究[13-17]以ADL評分為結(jié)局指標(biāo)，包括504例病人。異質(zhì)性檢驗，I2=55%，P=0.06，采用逐一剔除文獻方法發(fā)現(xiàn)刪除覃翠[16]研究后異質(zhì)性為0，采用隨機效應(yīng)模型檢驗，Meta分析結(jié)果顯示：試驗組ADL評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.89，95%CI(-6.01，-1.76)，P=0.000 3]。詳見圖5。

圖5 兩組ADL評分比較的森林圖

2.4.4 總有效率比較 共6項研究[11-12，14-17]以治療總有效率為結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)，共594例病人。異質(zhì)性檢驗，P=0.45，I2=0，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：試驗組治療AD總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.21，95%CI(1.11，1.32)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 共5項研究[11-12，14-16]評價研究過程中不良反應(yīng)發(fā)生，共發(fā)生45例病人，多為胃腸道反應(yīng)如反胃、腹瀉腹脹、胃腸不適、惡心嘔吐、厭食等，少見面色潮紅和失眠。異質(zhì)性檢驗，P=0.37，I2=7%，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.36，95%CI(0.19，0.69)，P=0.002]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

3 討 論

由于AD發(fā)病機制尚不明確、西藥研發(fā)的局限及可能帶來的毒副作用，中西醫(yī)結(jié)合治療AD近年來逐漸成為研究熱點。與西藥單純改善認(rèn)知功能及精神行為癥狀不同，聯(lián)合中醫(yī)藥可同時改善全身癥狀、減輕毒副作用以增強穩(wěn)定療效。補腎益智顆粒是由熟地黃、麥冬、淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天、茯苓、石斛、丹參、地龍、石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎、山茱萸、五味子和水蛭等組成，其中淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天等為血肉有情之品，可填精益髓，補癡呆病人之腦髓空虛；熟地、麥冬、山茱萸、五味子、石斛可滋腎水益精血，同時起到收澀固腎精的作用；石菖蒲和遠(yuǎn)志可化痰開竅；川芎、地龍、丹參、水蛭可活血理氣化瘀，諸藥合用針對AD腎虛髓空為本及痰、瘀、氣、火為標(biāo)的主要病機共奏補腎化痰祛瘀之效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，方內(nèi)所用活血類中藥可改善腦部供血，補腎類中藥通過調(diào)節(jié)垂體性腺軸等改善記憶及學(xué)習(xí)能力[18]，遠(yuǎn)志等藥物可減少β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷[19]，理論上治療AD具有合理性。

本次Meta分析結(jié)果顯示，補腎益智顆粒(湯藥或顆粒劑)聯(lián)合常規(guī)用藥較常規(guī)藥物治療(鹽酸多奈哌齊5 mg或10 mg睡前口服)改善MMSE、ADAS-cog、ADL評分療效較好，治療總有效率較高，且不良反應(yīng)較少，安全性較好。其中MMSE在3～6個月治療時間可平均提高3.73分，顯著高于1.4分，提示其改善病人認(rèn)知功能方面療效較佳[20]；ADAS-cog平均可降低6.63分，ADAS-cog因客觀準(zhǔn)確且對細(xì)微癥狀敏感的特征，已成為目前公認(rèn)評價AD療效的可靠指標(biāo)[21]，其評分改善表明研究補腎益智顆粒具有明確的正向效應(yīng)；ADL評分平均降低3.89分，ADL可將抽象評分轉(zhuǎn)換為觀察到的日常生活能力，ADL評分降低提示改善程度具有臨床意義；試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示聯(lián)合中醫(yī)藥可減輕鹽酸多奈哌齊的毒副作用，同時未增加毒副作用種類。但本次Meta分析的治療時間均未超過6個月，故無法判斷聯(lián)合補腎益智顆粒是否可長時間維持療效甚至可能隨時間增加的效應(yīng)，同時由于本研究對照組均采取鹽酸多奈哌齊片5 mg或10 mg睡前口服進行常規(guī)治療，鹽酸美金剛、銀杏葉片等藥物經(jīng)常使用，因此，上述藥物聯(lián)合補腎益智顆粒是否有效有待進一步觀察。由于MMSE、ADL森林圖異質(zhì)性分析皆顯示刪除覃翠的研究后異質(zhì)性顯著降低，比較納入的7項研究基本信息后發(fā)現(xiàn)，覃翠[16]與其余組別存在明顯的差異來自AD程度不同，覃翠[16]研究對象治療后MMSE評分顯示為中度AD[10]，其余文獻為輕度AD，這可能提示補腎益智顆粒對不同程度的AD改善療效存在差異。由于本次Meta分析納入文獻的質(zhì)量較低和數(shù)量較少，上述結(jié)論需更多高質(zhì)量研究驗證結(jié)果。

本次Meta分析存在以下不足：①納入文獻數(shù)量較少，得到的結(jié)論缺少部分可信度；②納入研究的質(zhì)量較低，缺少多中心、大樣本臨床試驗，得到的結(jié)論仍需結(jié)合臨床來解釋；③部分研究對隨機隱藏及盲法描述不清楚，可能存在偏倚風(fēng)險；④納入文獻治療時間均不超過6個月，可能存在治療時間有限。

現(xiàn)有證據(jù)表明：補腎益智顆粒(湯藥或顆粒劑)聯(lián)合常規(guī)治療較單一常規(guī)治療可進一步改善病人認(rèn)知功能，提高日常生活活動能力和臨床有效率且降低不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床中與鹽酸多奈哌齊(5 mg或10 mg睡前口服)聯(lián)用以增強療效并減少不良反應(yīng)；補腎化痰祛瘀法是治療AD的有效方法，可指導(dǎo)臨床中西醫(yī)結(jié)合施治。隨著我國日益發(fā)展及人口老齡化，AD今后將成為公共衛(wèi)生問題，中醫(yī)藥也將逐步成為防治AD的重要手段。因此，尋找社會公認(rèn)且行之有效的治療方案迫在眉睫，以期廣泛、普遍運用并指導(dǎo)臨床。