中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮有效性及安全性的Meta分析

吳慧芳，郭自強(qiáng)，李星星，匡 武，張婧倩，許秋雯

室性期前收縮是臨床常見的心律失常疾病之一，常見于器質(zhì)性心臟病，也可見于健康人群。多重因素導(dǎo)致病人預(yù)后不同，輕則表現(xiàn)為心悸、胸悶等不適，重則發(fā)生猝死。相關(guān)研究表明，器質(zhì)性室性期前收縮可能有加重心源性猝死的危險(xiǎn)，因此，應(yīng)積極控制器質(zhì)性室性期前收縮，預(yù)防惡性室性心律失常發(fā)生并降低猝死危險(xiǎn)。目前相關(guān)指南推薦應(yīng)用β-受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗藥治療室性期前收縮，但多數(shù)病人獲效甚微[1]。近年來，中醫(yī)藥在防治心血管疾病方面得到了廣泛的應(yīng)用，尤其在心律失常方面療效顯著。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮的有效性及安全性，以期為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)。語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對(duì)象 通過心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖明確診斷為室性期前收縮，國(guó)籍、種族、地域、性別、年齡、病程未限定。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組和試驗(yàn)組均給予抗心律失常等西藥常規(guī)治療或聯(lián)合中成藥安慰劑，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中成藥治療，中成藥劑型、劑量、用法、療程等未限定。

1.1.4 臨床療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]及《心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議》[3]制定。顯效：心悸癥狀全部消失，動(dòng)態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)減少>90%；有效：心悸癥狀多數(shù)消失，動(dòng)態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)減少>50%或≤90%；無效：心悸癥狀未消失或加重，動(dòng)態(tài)心電圖無變化或出現(xiàn)加重。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效、臨床癥狀改善情況、動(dòng)態(tài)心電圖改善情況、中醫(yī)證候積分、室性期前收縮頻數(shù)及不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述等非臨床試驗(yàn)研究；合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、急性心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重心律失常等疾病；干預(yù)措施中試驗(yàn)組為單獨(dú)干預(yù)或?qū)φ战M未用西藥抗心律失常藥物；原始研究不包含主要結(jié)局指標(biāo)或次要結(jié)局指標(biāo)；重復(fù)發(fā)表、不能獲取全文、數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的研究試驗(yàn)。

1.3 檢索策略 文獻(xiàn)檢索全部采用計(jì)算機(jī)檢索，中文數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、Cochrance Library。檢索時(shí)間從建庫至2019年11月，檢索語種限于中文或英文。本研究采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。中文檢索詞：“室性期前收縮”“室性早搏”“室早”“室性早搏復(fù)合征”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隨機(jī)”“對(duì)照”“試驗(yàn)”等；英文檢索詞：“ventricular premature complexes ventricular premature complexes”“premature ventricular contractions”“premature ventricular beats”“ventricular premature complex”“ectopic beat，ventricular”“ventricular extrasystole”“chinese traditional medicine”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“traditional Chinese drugs”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取 由兩位研究員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、資料提取，再交叉核對(duì)，若遇分歧通過協(xié)商或交由第3方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，觀察指標(biāo)包括納入研究基本特征、研究對(duì)象特征、干預(yù)措施特征、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，①選擇偏倚：隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏；②實(shí)施偏倚：對(duì)受試者和實(shí)施者是否施行盲法；③測(cè)量偏倚：對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)人員是否設(shè)盲；④隨訪偏倚：結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤報(bào)告偏倚：選擇性結(jié)果報(bào)告；⑥其他偏倚。按照低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知、高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)表示各項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。二分類變量與連續(xù)型變量分別采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。采用I2判斷異質(zhì)性，若I2<50%則采用固定效應(yīng)模型分析；若I2>50%，首先尋找異質(zhì)性原因，對(duì)可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行分析。若研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，初步得到1 748篇文獻(xiàn)，最終納入30篇文獻(xiàn)，涉及2 626例病人，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入的30篇文獻(xiàn)中，13篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)根據(jù)治療目的方法，其余文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，但未描述具體隨機(jī)方法。28篇文獻(xiàn)對(duì)分配隱藏未清楚描述，是否實(shí)施盲法未提及。全部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道完整且未報(bào)道失訪、退出情況。所有文獻(xiàn)均對(duì)基本資料進(jìn)行一致性分析。詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 納入的30篇文獻(xiàn)中共15項(xiàng)研究[4-5，9-10，13-16，18，24-25，27-28，31-32]提及臨床療效，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.59，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.26，95%CI(1.19，1.32)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 臨床癥狀改善 納入的30篇文獻(xiàn)中共13項(xiàng)研究[6-8，11，17，19-20，22，26-27，29-30，33]均提及臨床癥狀改善情況，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.21，I2=23%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組臨床癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組臨床癥狀改善比較的森林圖

2.4.3 動(dòng)態(tài)心電圖改善情況 納入的30篇文獻(xiàn)中共16項(xiàng)研究[6-8，11-13，16-17，19-23，26，29-30]提及動(dòng)態(tài)心電圖改善情況，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.40，I2=4%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組動(dòng)態(tài)心電圖改善情況優(yōu)于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI(1.16，1.30)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組動(dòng)態(tài)心電圖療效比較的森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候積分 共6項(xiàng)研究[9，11，21-22，30，33]均提及中醫(yī)證候積分，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.44，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于對(duì)照組[SMD=-0.50，95%CI(-0.71，-0.30)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組中醫(yī)證候積分改善的森林圖

2.4.5 室性期前收縮頻數(shù) 共6項(xiàng)研究[6，8，11，21，28，33]均提及室性期前收縮頻數(shù)，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.11，I2=44%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組室性期前收縮頻數(shù)改善優(yōu)于對(duì)照組[SMD=-0.76，95%CI(-0.95，-0.56)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組室性期前收縮頻數(shù)改善的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 共22項(xiàng)[4-6，8-9，11-15，17，19-21，23，25-27，30-33]研究均提及不良反應(yīng)，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.30，I2=12%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生率較低[RR=0.60，95%CI(0.44，0.82)，P=0.001]。詳見圖9。

圖9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析

2.5.1 發(fā)表偏倚 針對(duì)臨床療效、臨床癥狀改善情況、動(dòng)態(tài)心電圖改善情況、中醫(yī)證候積分、室性期前收縮頻數(shù)、不良反應(yīng)繪制倒漏斗圖，可見6個(gè)倒漏斗圖均圖形對(duì)稱、各研究點(diǎn)基本上對(duì)稱分布于軸線兩側(cè)，表明本研究發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。詳見圖10～圖15。

圖10 臨床療效的漏斗圖

圖11 臨床癥狀改善的漏斗圖

圖12 動(dòng)態(tài)心電圖改善情況的漏斗圖

圖13 中醫(yī)證候積分的漏斗圖

圖14 室性期前收縮頻數(shù)的漏斗圖 圖15 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的漏斗圖

2.5.2 敏感性分析 對(duì)臨床療效、臨床癥狀改善情況、動(dòng)態(tài)心電圖改善情況、中醫(yī)證候積分、室性期前收縮頻數(shù)、不良反應(yīng)6項(xiàng)指標(biāo)采用不同的統(tǒng)計(jì)方式和效應(yīng)模型行敏感性分析，均未改變Meta分析結(jié)果，提示本研究結(jié)果可靠。敏感性分析結(jié)果見表2。

表2 納入研究的敏感性分析

3 討 論

本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮的有效性及安全性，結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合較單用傳統(tǒng)抗心律失常西藥總臨床療效顯著，可明顯改善室性期前收縮臨床癥狀、動(dòng)態(tài)心電圖表現(xiàn)、中醫(yī)證候積分并減少室性期前收縮頻數(shù)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，為中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，Meta分析結(jié)果與納入的大型隨機(jī)對(duì)照結(jié)果基本一致。

本研究的局限性：納入文獻(xiàn)均為一種中成藥+常規(guī)治療與常規(guī)治療比較，缺乏各種中成藥干預(yù)措施之間直接比較，可能在精確性方面存在不足；納入的研究對(duì)象病情嚴(yán)重程度、常規(guī)西藥治療的具體細(xì)節(jié)、結(jié)局指標(biāo)的測(cè)定、中成藥劑量、用法、療程不一致，存在一定的臨床異質(zhì)性，造成Meta分析結(jié)果存在偏倚可能；納入的30篇文獻(xiàn)存在質(zhì)量偏低、樣本量少等問題，論證精確度受限。

現(xiàn)有證據(jù)表明：中西醫(yī)結(jié)合治療室性期前收縮療效顯著，且不良反應(yīng)較少，值得在臨床上推廣使用。但受各方面因素限制，仍需開展多中心、隨機(jī)、雙盲的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證結(jié)果。