紫杉醇脂質(zhì)體治療進(jìn)展期胃癌的療效及安全性研究

許曉東，徐志英，謝君

（1.蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇 張家港 215600；2.張家港市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 張家港 215600）

進(jìn)展期胃癌的病情持續(xù)性進(jìn)展，能夠?qū)е禄颊呖傮w生存時(shí)間的下降，進(jìn)而增加患者的病死風(fēng)險(xiǎn)[1]。部分地區(qū)的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期胃癌的發(fā)病率可超過384～595/萬[2]。在進(jìn)展期胃癌的治療過程中，可以發(fā)現(xiàn)以紫杉醇（Paclitaxel,PTX）或者氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的相關(guān)治療方式，能夠通過促進(jìn)胃癌細(xì)胞的壞死吸收，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，抑制胃癌細(xì)胞的持續(xù)性復(fù)制過程，進(jìn)而改善胃癌的整體臨床預(yù)后。但長期的臨床隨訪觀察研究發(fā)現(xiàn)，PTX 注射液治療后，進(jìn)展期胃癌患者的副反應(yīng)發(fā)生率較高，其胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚黏膜損傷的表現(xiàn)較為嚴(yán)重[3]。而PTX 脂質(zhì)體是囊泡包裹緩慢釋放的制劑，其能夠在發(fā)揮PTX 抗腫瘤活性的基礎(chǔ)上，提高藥物的有效作用時(shí)間，延長藥物的消除相半衰期，并能夠提高藥物的清除率[4]。本研究探討PTX 脂質(zhì)體聯(lián)合氟尿嘧啶衍生物（S-1）化療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年6月蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院和張家港市中醫(yī)醫(yī)院治療的進(jìn)展期胃癌患者97 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無法手術(shù)切除的局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或Ⅲb、Ⅳ期；②KPS 評分＞60分；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；④具有客觀測量的病灶；⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過其他化療后≤6 個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展或接受過紫杉類和氟尿嘧啶類藥物后≤1年出現(xiàn)疾病進(jìn)展；②合并有心、肺、肝、腎等其他重要臟器疾??；③有其他惡性腫瘤者。根據(jù)患者最終選取的治療方案分為觀察組（n=47）和對照組（n=50），兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

對照組：PTX 注射液（國藥準(zhǔn)字：H20053001，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)），135mg/m2，靜脈滴注3h，第1 天，餐后口服S-1（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080802），80mg/（m2·d），早晚分2 次口服，第1～14 天；觀察組：采用紫杉醇脂質(zhì)體（國藥準(zhǔn)字：H20030357，南京綠葉制藥有限公司），135mg/m2，靜脈 滴注3h，第1 天，餐后口服S-1，80 mg/（m2·d），早晚分2 次口服，第1～14 天，21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)化療 6 個(gè)周期。化療前的預(yù)處理：使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min 內(nèi)，采用地塞米松5 mg 靜脈注射，采用異丙嗪25 mg 肌內(nèi)注射，預(yù)防紫杉醇過敏，化療的過程中同時(shí)予以護(hù)胃、止吐、保肝等對癥治療，并維持每日補(bǔ)液量2 500～3 000 ml。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

①參照RECIST 實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]分為：完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤 最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮?。?0%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮?。?0%，或增大＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%。有效=CR+ PR。②不良反應(yīng)采用WHO 推薦的抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[6]，分級越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較使用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線，比較采用Two-stage 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

2.2 兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間比較

觀察組和對照組中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為 7 個(gè)月（95% CI：6.57，7.43）和6 個(gè)月（95% CI：5.67，6.33），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.011，P=0.322）。見圖1。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組骨髓抑制、脫發(fā)及關(guān)節(jié)肌肉疼痛較對照組輕（P＜0.05）；觀察組和對照組惡心嘔吐、肝功能受損及外周神經(jīng)不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

圖1 生存曲線

表3 兩組不良反應(yīng)比較 例

3 討論

早期惡性腫瘤篩查水平的不足，能夠增加進(jìn)展期胃癌患者的患病比例，特別是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)或者部分高危流行病區(qū)，進(jìn)展期胃癌的發(fā)病率可進(jìn)一步上調(diào)[7]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期胃癌的3 或者5年的病死率可超過25%以上，同時(shí)在癌細(xì)胞分化程度較差或者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，進(jìn)展期胃癌的生存預(yù)后的惡化更為明顯[8]。靜脈化療藥物能夠在胃癌的中晚期治療過程中發(fā)揮重要的作用，其能夠抑制腫瘤的病情進(jìn)展，改善患者短期內(nèi)的高腫瘤負(fù)荷表現(xiàn)，并能夠延長患者的總體生存時(shí)間[10]。

PTX 脂質(zhì)體能夠通過卵磷脂的包裹實(shí)現(xiàn)對PTX的緩慢釋放，同時(shí)PTX 脂質(zhì)體能夠通過其雙層分子囊狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而延長藥物的作用半衰期，并改善PTX 的表觀藥物分布容積。相關(guān)研究還認(rèn)為，PTX 脂質(zhì)體能夠在體內(nèi)的停留時(shí)間更長，在病灶組織內(nèi)部的凝集濃度更高，進(jìn)而更好發(fā)揮其對紡錘體分裂的阻斷和細(xì)胞周期的調(diào)控作用，進(jìn)一步促進(jìn)胃癌上皮細(xì)胞的凋亡[10]。部分研究者探討PTX 脂質(zhì)體輔助治療進(jìn)展期胃癌的臨床效果，認(rèn)為PTX 脂質(zhì)體能夠提高短期內(nèi)疾病的治療總體有效率[11]，但對治療后的脫發(fā)、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、消化道反應(yīng)等的分析不足。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用PTX 脂質(zhì)體化療后的觀察組和對照組比較，近期療效并無差異，其治療后的病情完全緩解率或者部分緩解率并無明顯的上升，提示PTX 脂質(zhì)體并不能改善患者的近期治療效果。但部分研究者認(rèn)為PTX 脂質(zhì)體治療，能夠提高進(jìn)展期胃癌的部分緩解率，與本研究的結(jié)論有差異，考慮可能與PTX 脂質(zhì)體化療周期的不同或者化療劑量的不同等因素有關(guān)。治療后兩組患者的疾病無進(jìn)展生存期無差異，提示PTX 脂質(zhì)體能夠達(dá)到相似的遠(yuǎn)期預(yù)后治療效果，但并不能進(jìn)一步延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，這主要由于無進(jìn)展生存時(shí)間的不同與患者的臨床分期、癌細(xì)胞分化程度或者組織學(xué)分級等因素有關(guān)，而與不同藥物加工形式或者藥物劑型并無密切的關(guān)系。本研究重點(diǎn)探討PTX 脂質(zhì)體治療后患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，可以發(fā)現(xiàn)觀察組患者化療后，其骨髓抑制、脫發(fā)及肌肉關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率均下降，低于對照組，提示PTX 脂質(zhì)體對患者不良反應(yīng)的改善有作用。其原因主要考慮與PTX 脂質(zhì)體的下列幾個(gè)方面的藥物作用優(yōu)勢有關(guān)[12]：①PTX 脂質(zhì)體具有較高的組織相容性和細(xì)胞親和性，能夠提高局部腫瘤病灶組織內(nèi)的有效彌散濃度，降低對正常組織細(xì)胞的損傷；②PTX 脂質(zhì)體的藥物消除半衰期是普通紫杉醇注射液的2 倍，進(jìn)而避免藥物濃度對組織器官的損傷，提高PTX 脂質(zhì)體的藥物安全性。楊凌玲等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，PTX 脂質(zhì)體治療后，患者骨髓抑制的發(fā)生率可平均下降5%以上，特別是4 度骨髓抑制或者嚴(yán)重肝腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)也明顯地下降。

綜上所述，PTX 脂質(zhì)體能夠有效輔助治療進(jìn)展期胃癌，藥物安全性更高，其骨髓抑制、關(guān)節(jié)肌肉疼痛或者脫發(fā)等不良反應(yīng)程度較非脂質(zhì)體輕。