腹膜透析和血液透析對尿毒癥合并高尿酸血癥患者微炎癥及痛風發(fā)作的影響

邱紫菡，蔣欣辰，Deepak Bhandari，吳屹哲，華杜鵑，高武，黃金平

（湖北醫(yī)藥學院附屬隨州醫(yī)院，湖北 隨州 441300）

痛風是由于嘌呤代謝障礙導致高尿酸血癥，并由此引起急性痛風性關節(jié)炎反復發(fā)作的疾病，是一種以自限性和劇烈疼痛為特點的無菌性炎癥[1-2]。我國慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）患者中的高尿酸血癥患病率為36.6%～50.0%，隨CKD 進展其患病率顯著升高，且高尿酸血癥是CKD 進展的重要危險因素[3-5]，合并高尿酸血癥的CKD 患者痛風急性發(fā)作對患者生存質量也有極大的影響。終末期腎病患者體內的微炎癥狀態(tài)是增加患者病死率的重要原因。本研究旨在探討腹膜透析和血液透析對尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作的影響，從而為該類患者選擇合適的透析方式提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年5月湖北醫(yī)藥學院附屬 隨州醫(yī)院尿毒癥合并高尿酸血癥患者98 例作為研究 對象。其中，男性53 例，女性45 例；平均年齡（52.83± 20.72）歲；透析時間1～5年。血液透析患者51 例（HD組）。其中，男性28 例，女性23 例；平均年齡（53.21± 20.42）歲。腹膜透析患者47 例（PD 組）。其中，男性 25 例，女性22 例；平均年齡（52.35±21.83）歲。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①根據2012年全球腎臟病預后組織（KDIGO）修訂的慢性腎臟病定義及分期方法，選取CKD 5 期接受血液透析或腹膜透析患者；②合并高尿酸血癥，即男性血尿酸≥7 mg/dl，女性≥6 mg/dl，開始隨訪時處于痛風性關節(jié)炎間歇期；③腹膜透析或血液透析治療方式未發(fā)生變更；④疾病加劇因素已得到有效控制，如電解質紊亂、酸中毒、高血壓、感染等；⑤無嚴重的心、腦、肝及腫瘤病史患者；⑥年齡＞20 歲，＜80 歲；⑦能配合研究治療者。排除標準：①有腎移植手術史；②有嚴重心力衰竭等心腦血管疾??；③有嚴重精神障礙或傳染性疾病；④痛風性關節(jié)炎發(fā)作期；⑤妊娠及哺乳期患者；⑥飲酒及未控制低嘌呤飲食 患者。

1.3 治療方案

HD 組：患者采用碳酸氫鹽透析，低分子肝素鈉抗凝，3 次/周，4 h/次，透析血流量為200～270 ml/min，透析液流量為500 ml/min。透析機為AK95 型（瑞典Gambro公司），透析器采用CT-190G空心纖維透析器（美國Baxter 公司），透析器膜面積1.9 m2。PD 組：患者采用PD-2 1.5%或2.5%腹膜透析液（含1.5%或2.5%葡萄糖，廣州百特醫(yī)療有限公司），交換透析液為6～8 L，3～4 次/d。HD 組與PD 組患者均給予非布司他，40 mg/d 降尿酸，依據病情給予促紅素、鐵劑糾正貧血、骨化三醇防治腎性骨病及對癥支持治療。

1.4 觀察指標及測量方法

納入所有患者基線資料，包括性別、年齡、透析齡、體重指數、血壓、空腹血糖、血尿酸（SUA）、血紅蛋白、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血肌酐水平及尿素清除指數（Kt/V）。所有患者均隨訪6 個月，每個月測量1 次患者CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、SUA 的濃度。隨訪結束后計算每位患者的7次炎癥因子及SUA 的平均水平。按照美國風濕病學會（ACR）與歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）2015年發(fā)布的痛風性關節(jié)炎的最新診斷標準[6]，統計所有患者在隨訪期間發(fā)生急性痛風性關節(jié)炎的例數，根據患者是否有痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作分為發(fā)作組（A 組）和未發(fā)作組（NA 組），分別比較HD 與PD 組、A 組與NA組間微炎癥因子水平。記錄隨訪期間HD 和PD 組各患者急性痛風性關節(jié)炎發(fā)生的次數，按照其發(fā)生次數分為0 次、1 或2 次、3 或4 次、≥5 次4 個等級，比較HD 和PD 組患者急性痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作例數的差異。

應用免疫比濁法測定兩組患者血漿樣本中CRP（德靈公司CRP 試劑，產品標準號：YZB/GEM0003），用全自動生化分析儀（美國Beckman 公司AU5811）進行分析；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測3組患者血漿樣本中IL-1β、IL-6、TNF-α（ELISA 試劑盒，上海船夫生物科技有限公司），用EL×800酶標儀（Bio-TekInstrument.INC）進行分析；采用羅氏Modular DPP 全自動生化分析儀檢測SUA、空腹血糖、血紅蛋白、血肌酐等指標。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例表示，比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入和轉歸情況

納入患者98 例，51 例起始使用血液透析，47 例采用腹膜透析。隨訪期間死亡1 例（HD 組），失訪1例（PD 組）。2 例患者均予以剔除。

2.2 基線資料

HD 組與PD 組性別、年齡、透析齡、體重指數、血壓、空腹血糖、SUA、血紅蛋白、血肌酐、kt/V 指標的基線水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 HD 組與PD 組患者微炎癥狀態(tài)的比較

PD 組各炎癥因子平均濃度與HD 組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），PD 組各炎癥因子平均濃度低，兩組患者SUA 平均水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

2.4 A 組和NA 組患者微炎癥比較

隨訪結束后，兩組患者平均微炎癥因子水平比較，A 組各微炎癥因子平均水平較NA 組高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者SUA 平均水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.5 HD 組與PD 組患者痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作的比較

隨訪期間，PD 組痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作次數高于HD 組，差異有統計學意義（Z=-2.551，P=0.011）。見表4。

表1 HD 組、PD 組患者隨訪前的基線資料（±s）

表1 HD 組、PD 組患者隨訪前的基線資料（±s）

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表2 HD 組、PD 組7 次平均IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α 濃度比較（±s）

表2 HD 組、PD 組7 次平均IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α 濃度比較（±s）

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表3 A 組和NA 組患者7 次平均微炎癥因子濃度比較（±s）

表3 A 組和NA 組患者7 次平均微炎癥因子濃度比較（±s）

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表4 HD 組與PD 組患者痛風性關節(jié)炎 急性發(fā)作的比較 例

3 討論

慢性腎衰竭是指由各種原因造成的慢性腎實質損害，不能維持基本功能。尿毒癥為慢性腎衰竭的終末期。尿毒癥患者普遍存在的微炎癥狀態(tài)是一種機體在微生物、補體、內毒素、免疫復合物等刺激下，表現為全身循環(huán)中炎性蛋白、炎癥細胞因子升高，繼而患者發(fā)生各種并發(fā)癥的非顯性炎癥狀態(tài)，是增加終末期腎病病死率的重要原因[7]。慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的發(fā)生機制主要有：①慢性腎衰竭本身可引起免疫應答反應[8]；②慢性腎衰竭患者體內抗氧化物質丟失和谷胱甘肽過氧化酶活性降低，進而導致機體氧化應激增加；③腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統紊亂、脂代謝異常對炎癥因子的激活作用[10]；④衰竭的腎臟對炎癥細胞因子的清除能力下降。透析是目前治療慢性腎衰竭尿毒癥期的有效方案，可延長患者生存期，減少并發(fā)癥發(fā)生率，且相比腎移植經濟壓力較低[12]。但不同透析方式對機體微炎癥狀態(tài)影響存在差異，本研究發(fā)現，隨訪6 個月后PD 組各炎癥因子平均濃度較HD 組各炎癥因子平均濃度低。首先，雖然血液透析被認為是目前臨床上清除尿毒癥患者體內毒素最佳的治療措施，但受血液透析器自身孔徑大小的影響，其對hs-CRP、TNF-α 及IL-6 等大分子炎癥因子清除率較低[13-14]；其次有研究認為血液透析本身與炎癥產生關系密切，血液透析時由于血液和透析膜之間的相互作用而引起中性粒細胞活化，從而增加炎癥細胞因子（如TNF-α，IL-1β，IL-6）的合成和釋放；另外，透析液質量差，污染的透析液回滲到血液室，或中心靜脈置管等異物的存在都可引起尿毒癥透析患者微炎癥狀態(tài)[15]。而腹膜透析時患者血液不直接與透析液接觸，對人體血流動力學影響小，接近超濾狀態(tài)，對機體大分子毒素有較高的清除能力。

痛風的病理特征是血尿酸水平增高所引起的尿酸鹽結晶慢性沉積于關節(jié)及關節(jié)周圍。尿酸鹽作為異物觸發(fā)機體的固有免疫，通過各種細胞因子及炎癥細胞的相互協同、誘生等作用，誘發(fā)痛風的急性發(fā)作[16]。 但本研究中HD 和PD 組、A 和NA 組患者SUA 平均水平無差異，提示該研究中組間痛風發(fā)作差異并非SUA 水平差異所致，可能與各組間微炎癥因子水平不同有關。由于慢性腎衰竭患者體內大量的IL-1β、IL-6 等炎癥因子的表達，機體呈現微炎癥狀態(tài)。而表達的包括IL-1β、TNF-α、IL-6 及IL-8 在內的多種細胞因子，是尿酸鹽晶體直接與單核巨噬細胞表面的TLR2 和TLR4 結合，進而通過MYD88 接頭分子活化單核巨噬細胞內的多種轉錄因子如NF-KB 的表達產物[17]，誘發(fā)痛風的急性發(fā)作。CRP 是在肝臟合成的全身性炎癥反應急性期時的非特異性標志物，而血管緊張素Ⅱ對炎癥因子起激活作用[10]，因此慢性腎衰竭狀態(tài)下機體會通過RASS 系統亢進促進CRP 的產生，導致痛風的急性發(fā)作。本研究發(fā)現無論PD 組或血液透析組，隨訪期間發(fā)生急性痛風性關節(jié)炎的患者較未發(fā)生急性痛風性關節(jié)炎患者體內微炎癥因子平均濃度高，說明尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風急性發(fā)作與微炎癥狀態(tài)密切相關；PD 組急性痛風發(fā)生率比HD組急性痛風發(fā)生率低，說明腹膜透析可降低尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風急性發(fā)作的風險，可能機制為腹膜透析患者體內微炎癥狀態(tài)低于血液透析患者。此外，HD 可迅速降低血尿酸水平，打破機體原有的血-關節(jié)腔尿酸平衡及酸堿度平衡，導致沉積于關節(jié)腔內痛風石溶解，析出尿酸鹽結晶，誘發(fā)痛風急性發(fā)作[18]。而腹膜透析對血尿酸水平清除較持續(xù)平穩(wěn)，對已形成的痛風石影響程度小。

綜上所述，腹膜透析較血液透析能顯著降低尿毒癥合并高尿酸血癥患者體內微炎癥狀態(tài)，從而減輕此類患者痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作。但由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，結果可能會發(fā)生偏倚，目前仍需大樣本隨機對照研究腹膜透析治療是否可以改善尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)，降低尿毒癥合并高尿酸血癥患者痛風急性發(fā)作的風險，改善尿毒癥的痛風等合并癥，提高患者生活質量。