老年自身免疫性腦炎患者的臨床特征分析

徐胡根，王家，孫猷，黃成兵，史向松

自從檢測(cè)到抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體以來(lái)，自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,AE）逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，尤其是在有典型邊緣腦炎癥狀（如精神行為異常、癲癇發(fā)作和記憶力下降）的患者中[1]。然而，由于老年人群的特殊性，這些復(fù)雜的神經(jīng)精神綜合征在老年患者中難以甄別。由于AE不同類(lèi)型、發(fā)病部位以及是否伴發(fā)腫瘤等多方面因素，其臨床譜表現(xiàn)復(fù)雜多樣,需臨床醫(yī)生仔細(xì)鑒別，以免誤診。為深入了解老年AE 患者的臨床特點(diǎn)，本研究對(duì)2018年以來(lái)我科診斷的8例老年AE患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)和分析，以加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，掌握老年AE患者的臨床特征及診斷思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析對(duì)2018年1月至2019年12月淮安市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷的8例老年AE患者的臨床資料，包括一般資料、臨床表現(xiàn)、伴發(fā)腫瘤、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方法及預(yù)后。診斷符合2016年3月《Lancet Neurology》發(fā)表的AE診斷路徑和標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 方法

AE 自身抗體的檢測(cè)：采用間接免疫熒光法檢測(cè)IFT試劑盒（歐盟，德國(guó)）,采用基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)送檢的血清和腦脊液進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)抗體包括抗LGI1 抗體、抗CASPR2 抗體、抗GABABR 抗體、抗NMDAR 抗體，抗AMPA1R和抗AMPA2R抗體。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

8例患者中，男7例，女1例；年齡62～74歲，平均（68.38±4.24）歲；病程3 d～8個(gè)月；所有患者既往無(wú)免疫系統(tǒng)疾病。

2.2 臨床特征表現(xiàn)

8 例患者臨床特征表現(xiàn)詳見(jiàn)表1。所有患者均出現(xiàn)記憶力下降，5例出現(xiàn)精神行為異常，3例出現(xiàn)面臂肌張力障礙（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS），4 例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，1 例出現(xiàn)肌肉不自主跳動(dòng)，2例出現(xiàn)心律失常。

2.3 輔助檢查

例1、2、5、6、8行腦脊液檢測(cè)，腦脊液常規(guī)、生化均未見(jiàn)明顯異常。AE 相關(guān)自身抗體檢測(cè)結(jié)果為：例1、2 血和腦脊液抗LGI1抗體陽(yáng)性，例3、4血清抗LGI1 抗體陽(yáng)性，例6 血清抗CASPR2 抗體陽(yáng)性、腦脊液陰性，例7 血清抗GABABR 抗體陽(yáng)性，例8 腦脊液抗NMDAR 抗體陽(yáng)性，例5 血和腦脊液抗體均陰性。

影像學(xué)檢測(cè)：例3、4、7顱腦MRI示單側(cè)海馬信號(hào)異常（圖1）；僅例7胸部CT示右肺肺癌伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，余行胸腹CT篩查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)。

心電圖檢測(cè)：例8 入院時(shí)心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速（心房率115次/min，心室率39次/min），高度房室傳導(dǎo)阻滯（3∶1下傳），不完全右束支傳導(dǎo)阻滯；1周后復(fù)查心電圖示竇性心律，不完全右束支傳導(dǎo)阻滯。

3 討論

AE泛指一類(lèi)由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。自2007年Dalmau等[3]首次報(bào)道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎以來(lái)，隨著神經(jīng)免疫學(xué)和抗體檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，近10年來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（CASPR2）抗體。AE患者中抗NMDAR腦炎約占80%，且年齡以兒童、青年女性多見(jiàn)[4]；其余種類(lèi)抗體腦炎共計(jì)約占20%，臨床較為少見(jiàn)，且發(fā)病年齡以中老年人為主。本組資料顯示，老年AE患者中，以男性居多；病因方面，抗LGI1 抗體陽(yáng)性4 例，抗CASPR2 陽(yáng)性1 例，抗GABABR 抗體陽(yáng)性1 例，抗NMDAR 抗體陽(yáng)性1 例，抗體陰性1例。參照AE診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，除例7符合可能的AE外，其余均符合AE 確診標(biāo)準(zhǔn)。Shin 等[5]報(bào)道抗LGI1 抗體腦炎占AE 的11.2%，僅次于青年女性多發(fā)的抗NMDAR腦炎。由此可見(jiàn)，抗LGI1抗體腦炎可能是老年患者最為常見(jiàn)的類(lèi)型。

表1 8 例老年AE 患者的臨床資料

圖1 例3 患者顱腦MRI 示右側(cè)海馬FLAIR 高信號(hào)

盡管病因不同，臨床譜復(fù)雜多樣，但本組所有患者均出現(xiàn)了不同程度的記憶力下降，以近記憶為主，但具有一定的可逆性，記憶障礙可能與抗體累及海馬區(qū)有關(guān)，這也提示AE可能是非變性病癡呆的病因之一。記憶力下降作為老年患者首發(fā)癥狀時(shí)，確診時(shí)間往往被延遲。本組例2 從出現(xiàn)癥狀到確診時(shí)間間隔為8個(gè)月，一方面可能由于家屬認(rèn)識(shí)不夠，歸結(jié)為老年性健忘癥，另一方面可能為醫(yī)護(hù)人員對(duì)AE的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)癡呆的病因重視不夠。精神行為異常在老年AE 患者中較為常見(jiàn)，由于老年人群自身基礎(chǔ)疾病多、聯(lián)合用藥等多方面的特殊性，臨床甄別更為困難，易誤診。FBDS 是LGIl 抗體腦炎的一個(gè)特征性表現(xiàn)[6]，盡管目前FBDS 性質(zhì)尚有爭(zhēng)議，但免疫治療明顯有助于阻止疾病[7]。本組資料顯示有3例患者出現(xiàn)FBDS，除2例LGI1抗體陽(yáng)性外，值得關(guān)注的是1例抗體陰性的患者，臨床表現(xiàn)為典型的FBDS，給予丙戊酸鈉、氯硝西泮、托吡酯等多種抗癲癇藥物均無(wú)效，同步視頻腦電也并未發(fā)現(xiàn)異常，給予甲強(qiáng)龍治療后FBDS 完全消失。由此我們推測(cè)FBDS 是一種不自主運(yùn)動(dòng)而非癲癇發(fā)作。

回顧文獻(xiàn)認(rèn)為抗CASPR2相關(guān)抗體腦炎合并心律失常的概率較高[8]，我們也發(fā)現(xiàn)1例伴有嚴(yán)重心律失常的NMDAR抗體腦炎患者，既往并無(wú)心臟疾病，入院時(shí)心電圖示嚴(yán)重的心律失常，經(jīng)免疫治療后心電圖明顯改善?？赡娴漠惓Ｐ碾娀顒?dòng)可能是AE引起的自主神經(jīng)功能障礙所致，而并不是患者自身器質(zhì)性心臟疾病。這也提醒我們老年AE 患者需動(dòng)態(tài)關(guān)注心臟評(píng)估，以防出現(xiàn)致命性的惡性心律失常。

本組資料顯示AE患者中腦脊液常規(guī)、生化檢查無(wú)異常，但也有報(bào)道腦脊液細(xì)胞數(shù)與蛋白少數(shù)可輕度增高[9]，可能與本組樣本量小有關(guān)。國(guó)內(nèi)的專家共識(shí)中，AE診斷仍依賴于自身抗體的檢測(cè)。本組中例8顯示腦脊液NMDAR抗體優(yōu)于血清，例6抗體檢測(cè)顯示血清CASPR2抗體反而優(yōu)于腦脊液。在特異度和敏感度方面，唯有在NMDAR型中腦脊液明顯優(yōu)于血清，而其他類(lèi)型AE至今尚無(wú)定論，建議如條件允許兩者同時(shí)送檢，以提高抗體檢測(cè)的特異度和敏感度[10]。針對(duì)抗體陰性的AE患者，關(guān)鴻志等[11]建議臨床應(yīng)慎重診斷，主要因?yàn)閲?guó)內(nèi)存在病毒核酸檢測(cè)方面不足，因此例5 我們?cè)\斷為臨床可能的AE。總之，抗體陽(yáng)性的AE患者診斷并不困難，而抗體陰性的診斷具有挑戰(zhàn)性，應(yīng)結(jié)合臨床譜、腦脊液、MRI以及免疫治療等多方面因素綜合考慮。

影像學(xué)是AE 診斷的依據(jù)之一，典型MRI 表現(xiàn)多累及單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR 高信號(hào)，但AE 患者M(jìn)RI 對(duì)顱內(nèi)病灶的敏感性并不理想[10]。本組僅有3例表現(xiàn)為單側(cè)海馬異常信號(hào)（圖1）。據(jù)報(bào)道不同類(lèi)型的AE可伴發(fā)不同部位的腫瘤，抗LGI1抗體腦炎大部分不伴有腫瘤，而抗NMDAR腦炎以畸胎瘤最為常見(jiàn)，抗CASPR2 腦炎型多伴發(fā)胸腺瘤，抗GABABR 抗體腦炎中約50%伴發(fā)小細(xì)胞肺癌且與年齡明顯相關(guān)[12]，本組與報(bào)道較為一致，由此老年性AE患者應(yīng)重視腫瘤的篩查。

迄今尚無(wú)AE 治療方面的指南，目前臨床上多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，包括免疫治療、腫瘤切除以及對(duì)癥支持治療等[4]。據(jù)報(bào)道，有些AE患者在初次發(fā)作時(shí)沒(méi)有得到及時(shí)的診治，而是在復(fù)發(fā)期間才明確診斷[13]。本組患者有1 例復(fù)發(fā)，可能與其確診時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)，因此早期及時(shí)的診治與臨床預(yù)后密切相關(guān)。本組所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，6 例為甲強(qiáng)龍(500 mg/d*6 或1000 mg/d*3減至500 mg/d*3)沖擊后改為口服強(qiáng)的松（1 mg/kg/d 后每隔2 周減5 mg），其中有2 例聯(lián)合注射丙種球蛋白（0.4 g/kg/d*5）；2 例為地塞米松(10 ～15 mg/d*10)。預(yù)后為5 例使用甲強(qiáng)龍和（或）聯(lián)合注射丙種球蛋白患者基本恢復(fù)正常生活；而單用地塞米松2例中，1例遺留輕度認(rèn)識(shí)障礙，1例復(fù)發(fā)后死亡；另1 例死亡考慮與肺癌相關(guān)。因此，我們推測(cè)甲強(qiáng)龍和（或）聯(lián)合注射丙種球蛋白療效可能優(yōu)于單用地塞米松。但由于本研究中無(wú)二線及長(zhǎng)期免疫治療的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)入組病例少，隨訪時(shí)間短，故對(duì)老年AE患者復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)期預(yù)后等方面總結(jié)不足。