下跳性眼震相關(guān)通路及機(jī)制

張賽，凌霞，顧平，楊旭

眼震是眩暈診治過程中的一項重要體征，臨床上以其快相定義為眼震方向，分為水平、垂直、扭轉(zhuǎn)以及混合性。垂直性眼震中下跳性眼震（downbeat nystagmus，DBN）發(fā)病率較高。DBN的概念最初由Dr. David 于20 世紀(jì)60 年代中期進(jìn)行描述，是PubMed引用中第2種最常見的眼震形式[1]。既往認(rèn)為DBN 與中樞前庭結(jié)構(gòu)異?；蚬δ苷系K有關(guān)，尤其是小腦病變?，F(xiàn)證明腦干及外周性前庭疾病也可導(dǎo)致DBN[2,3]，常見病因包括小腦退行性疾病、卒中、前庭性偏頭痛、Chiari 畸形、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6 型、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2 型、梅尼埃病、前庭下神經(jīng)炎[4,5]，但仍有25%～65%的病例病因不明確[1,4,6]。本文即就有關(guān)DBN 的通路及相關(guān)結(jié)構(gòu)進(jìn)行總結(jié)概述，并簡要介紹涉及的可能機(jī)制，以期使臨床醫(yī)師更好地理解DBN 的產(chǎn)生，為臨床所見DBN 的診斷提供必要依據(jù)。

1 DBN相關(guān)外周通路及結(jié)構(gòu)

外周DBN 的產(chǎn)生主要與垂直前庭眼動反射（vestibulo-ocular reflex，VOR）直接通路相關(guān)，耳石-眼反射通路也可參與或誘發(fā)。理論上，由于后半規(guī)管功能減低或上半規(guī)管功能亢進(jìn)引起的DBN 常伴有扭轉(zhuǎn)成分（但臨床上有些外周病變的扭轉(zhuǎn)成分不甚明顯），只有雙側(cè)半規(guī)管受累程度基本對稱時，才能產(chǎn)生單純DBN[5]。另有學(xué)者認(rèn)為，垂直半規(guī)管在進(jìn)入前庭前進(jìn)行總腳合并，其空間相對水平半規(guī)管較小，對容量擴(kuò)增具有更大的額外阻力。研究者推測在垂直管道中，影響內(nèi)淋巴流動而致嵴帽偏移/眼震產(chǎn)生的壓力梯度（波動）比水平半規(guī)管相對降低[7]。以上原因均可導(dǎo)致垂直性眼震在臨床上相對少見及DBN常常被認(rèn)為成中樞病變。

1.1 后半規(guī)管通路

后半規(guī)管信號經(jīng)前庭下神經(jīng)傳導(dǎo)至同側(cè)前庭內(nèi)側(cè)核（medial vestibuar nucleus，MVN），發(fā)出投射纖維至對側(cè)動眼神經(jīng)核及對側(cè)滑車神經(jīng)核，支配同側(cè)上斜肌和對側(cè)下直肌，同時至同側(cè)動眼神經(jīng)核，支配同側(cè)下斜肌、對側(cè)上直肌。正常后半規(guī)管的興奮信號引起同側(cè)上斜肌和對側(cè)下直肌興奮收縮，同側(cè)下斜肌、對側(cè)上直肌抑制舒張，表現(xiàn)為眼球下轉(zhuǎn)，常伴有雙眼上極向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)。當(dāng)該通路相關(guān)結(jié)構(gòu)功能減退，如后半規(guī)管功能減低或前庭下神經(jīng)受損，可導(dǎo)致眼球出現(xiàn)相反方向的活動，臨床表現(xiàn)為DBN。可見于后半規(guī)管非壺腹側(cè)耳石阻塞、前庭下神經(jīng)炎等疾病。

1.2 上半規(guī)管通路

上半規(guī)管信號經(jīng)前庭上神經(jīng)傳導(dǎo)至前庭神經(jīng)核（vestibular nucleus，VN），通過內(nèi)側(cè)縱束（medial longitudinal fasciculus，MLF）、腹側(cè)被蓋束（ventral tegmental tract，VTT） 及 結(jié) 合 臂（brachium conjunctivum，BC）至動眼神經(jīng)核，支配同側(cè)上直肌和對側(cè)下斜肌。上半規(guī)管的興奮信號將引起同側(cè)上直肌和對側(cè)下斜肌興奮收縮，同時，同側(cè)下直肌和對側(cè)上斜肌抑制舒張，導(dǎo)致眼球上轉(zhuǎn)，伴雙眼的上極向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)，由于中樞的糾正性行為，引起DBN。因此該通路上相關(guān)核團(tuán)及神經(jīng)刺激性病變可表現(xiàn)為DBN，但常伴扭轉(zhuǎn)成分。

多個半規(guī)管受累時，眼震方向取決于受累半規(guī)管的合力矢量。Chang-Hee Kim 等[3]曾報道1 例考慮累及3 個半規(guī)管的輕嵴帽患者，在坐位時記錄到水平眼震及DBN。但多管病變較為少見，多伴有潛在疾病，如頭部外傷、梅尼埃病、迷路炎或中耳炎。

1.3 耳石通路/重力因素

人在自然體位時，重力矢量向下，更傾向于促進(jìn)人體下向眼球運動。在大多數(shù)生理情況下，直立頭位時重力可促進(jìn)向下的眼球運動并抑制向上的眼球運動，從而造成2 個垂直眼球運動系統(tǒng)間明確且最大的不平衡[8]。人們推測，為了保持眼球垂直方向上的平衡，存在一條相對應(yīng)的上向眼球運動通路，即耳石抗重力通路。該理論很好地解釋了原位垂直眼震的主要類型及頭位對垂直眼震的影響。動物實驗也表明，直接刺激球囊或橢圓囊可以引起眼球的垂直漂移[9,10]。在該通路中耳石器（球囊/橢圓囊）感受重力信息，興奮性傳導(dǎo)纖維將信息傳遞至SVN，經(jīng)VTT 至動眼神經(jīng)核，繼而支配眼外肌，使眼球產(chǎn)生向上的運動。當(dāng)耳石器功能過度興奮時，如積水、炎癥刺激等，導(dǎo)致SVN-VTT 通路活動性增高，引起眼球緩慢向上運動，隨后出現(xiàn)糾正性DBN[11]。

2 DBN相關(guān)中樞通路及結(jié)構(gòu)

研究表明，半規(guī)管和耳石器均直接或間接與腦干、小腦中眼球運動相關(guān)核團(tuán)發(fā)生聯(lián)系。經(jīng)過幾十年的基礎(chǔ)和臨床研究，根據(jù)對中樞部位病變后出現(xiàn)特異性DBN 的觀察和相關(guān)模型的建立，提出多種假說，均在一定程度上解釋了部分DBN 相關(guān)的臨床現(xiàn)象。

2.1 垂直VOR通路受損

2.1.1 前庭小腦損傷 小腦作為前庭信息整合、調(diào)節(jié)的中樞部分，與腦干、皮質(zhì)有復(fù)雜的纖維聯(lián)系，以調(diào)節(jié)眼球運動，保證視物清晰。關(guān)于其病變導(dǎo)致DBN的研究較多，如內(nèi)在分布的不對稱性、對上向前庭眼動通路的抑制傾向等[5]。

有研究認(rèn)為，小腦絨球內(nèi)浦肯野細(xì)胞分布存在明顯不對稱性，其中約90%具有下向傾向[6]，且小腦絨球主要抑制來自上半規(guī)管的垂直VOR通路，其發(fā)出抑制性絨球-前庭傳導(dǎo)束至SVN[5,12]，以上2個特性使絨球定位于促進(jìn)眼球向下運動。在絨球損害的情況下，失抑制的上直肌運動神經(jīng)元相對于下直肌運動神經(jīng)元更活躍，而下直肌運動神經(jīng)元則保持不變。這種不平衡的結(jié)果是向上的慢相漂移和向下的快相糾正。小腦性DBN 患者的上向VOR 增益通常是增加的，更加支持DBN 患者上向前庭系統(tǒng)原發(fā)性相對活動增強(qiáng)。

Sarah Marti 等[13]對6 例小腦性DBN 患者及12 名健康對照的研究發(fā)現(xiàn)，健康受試者也可出現(xiàn)DBN，但度數(shù)小于小腦病變所致DBN。推測，完整的前庭小腦最大限度地減少了由俯仰傾斜引起的過度作用的耳石-眼反射，并抵消了獨立于重力調(diào)節(jié)的耳石信號的固有的向上眼球漂移。當(dāng)其病變后，失抑制的耳石通路將引起DBN。

2.1.2 腦干損傷 垂直半規(guī)管信息經(jīng)外周通路傳導(dǎo)至前庭神經(jīng)核后，通過興奮性/抑制性通路進(jìn)一步將信息投射至腦干的眼動核團(tuán)，并與小腦發(fā)生聯(lián)系。興奮性的上向和下向前庭眼動傳導(dǎo)束起自MVN，經(jīng)對側(cè)MLF 向上傳導(dǎo)，至眼動神經(jīng)核團(tuán)，即興奮性MVN-MLF通路。抑制性的上向和下向前庭眼動傳導(dǎo)束起自SVN，經(jīng)同側(cè)MLF 向上傳導(dǎo)，至眼動神經(jīng)核團(tuán)，即抑制性SVN-MLF 通路。此外，還有一條興奮性的上向前庭眼動傳導(dǎo)束，起自SVN，其接受上半規(guī)管興奮性傳入，經(jīng)VTT至眼動神經(jīng)核團(tuán)，即興奮性上向SVN-VTT 通路。SVN 直接接受來自小腦絨球的抑制性傳入，并發(fā)出興奮性纖維至腦橋的旁中央束（paramedian tract，PMT）細(xì)胞群，而PMT 神經(jīng)元對小腦絨球傳遞興奮性信號。然而，MVN并不直接受小腦絨球的控制，其可發(fā)出興奮性纖維至腦橋/延髓的Roller核/閏核，后者對小腦絨球傳遞抑制性信號[14]。因此，該環(huán)路病變將導(dǎo)致垂直性眼球活動異常。

前庭神經(jīng)核作為前庭眼動系統(tǒng)的一級中樞，其中與垂直眼球活動密切相關(guān)的主要為MVN和SVN。當(dāng)病變累及以上核團(tuán)中的垂直眼球運動神經(jīng)元時，如SVN 功能亢進(jìn)或MVN 功能減低，將導(dǎo)致眼球上提肌活動相對增強(qiáng)，引起眼球緩慢向上漂移，隨后出現(xiàn)糾正性DBN。

腦橋延髓中線處的PMT細(xì)胞群屬于興奮性神經(jīng)元，其包含與向上眼球運動開啟相關(guān)的神經(jīng)元，接受SVN 的信號，投射至絨球。K.Nakamagoe 等[15]學(xué)者通過在貓中進(jìn)行試驗，推測破壞PMT 細(xì)胞，可能是通過改變絨球活動，間接影響腦干結(jié)構(gòu)中的運動前眼位信號。PMT細(xì)胞群損傷后對絨球的興奮性減弱，導(dǎo)致絨球?qū)VN 的抑制作用減弱，引起興奮性上向SVN-VTT 通路失抑制，出現(xiàn)DBN。延髓尾側(cè)的Roller核和閏核屬于抑制性神經(jīng)元，通過MVN 接受后半規(guī)管的信號，投射至絨球[14]。當(dāng)Roller 核和閏核因刺激性病變出現(xiàn)功能亢進(jìn)時，其對絨球的抑制性增加，導(dǎo)致絨球?qū)VN-VTT通路的抑制減弱。同樣，小腦絨球出現(xiàn)破壞性病變也引起SVN-VTT 通路的失抑制，從而出現(xiàn)DBN。

MLF包含2個垂直方向的前庭傳導(dǎo)束，在其損傷后，上向和下向VOR增益嚴(yán)重受損，但上向VOR較下向VOR增益損害較輕[12]。該結(jié)果可能與上向前庭信號通過MLF 和額外的VTT 共同傳遞有關(guān)。因此，MLF受損后以DBN更為常見。

2.2 垂直平穩(wěn)跟蹤

平穩(wěn)跟蹤是一種連續(xù)平穩(wěn)的眼動，視網(wǎng)膜中央凹上的運動敏感細(xì)胞覺察到物體移動，并將物體移動的速度和方向信息傳遞到視覺皮質(zhì)，然后信息由視覺皮質(zhì)中繼到顳上溝的運動敏感區(qū)（內(nèi)側(cè)顳葉和內(nèi)側(cè)顳葉上部）、額葉眼區(qū)和輔助眼區(qū)，從而將平穩(wěn)跟蹤啟動和維持信息傳遞到運動前系統(tǒng)（包括腦干的腦橋被蓋網(wǎng)狀核和背外側(cè)腦橋核及小腦），這些運動前系統(tǒng)將處理后的信息傳遞至運動系統(tǒng)（眼動神經(jīng)核和眼外?。?，使得眼球運動的速度能夠與興趣目標(biāo)的速度一致。

既往研究認(rèn)為，垂直平穩(wěn)跟蹤系統(tǒng)通路的不平衡將導(dǎo)致眼球的向上漂移，從而引起DBN。David Zee等[16]發(fā)現(xiàn)，DBN患者在平穩(wěn)跟蹤增益方面有損害，特別是在向下跟蹤時。也有人認(rèn)為，向下跟蹤的不足是由于跟蹤指令和向上漂移的疊加造成的，而非跟蹤系統(tǒng)的障礙[17]。Stefan Glasauer 等[18]進(jìn)一步對19 例DBN 患者進(jìn)行觀察，該部分患者平穩(wěn)跟蹤的增益低于對照組，且向下跟蹤的增益低于向上及水平增益，垂直偏移量無差別。因此認(rèn)為，DBN患者的平穩(wěn)跟蹤障礙是由于跟蹤系統(tǒng)本身的障礙引起，而非向上漂移和跟蹤疊加的結(jié)果。該結(jié)果支持由于絨球浦肯野細(xì)胞障礙導(dǎo)致向下平穩(wěn)跟蹤時放電率不足引起DBN的假說。

2.3 垂直眼動神經(jīng)整合功能受損

神經(jīng)整合器整合了眼速和眼位信息，為眼球運動神經(jīng)元提供位置信號，從而使眼球朝向視覺目標(biāo)移動。凝視穩(wěn)定機(jī)制受損會影響眼球達(dá)到和維持偏心位置的能力。由于眼球周圍組織的彈性回縮力，當(dāng)位置信號減弱和神經(jīng)整合器功能障礙和/或有“泄漏”時，眼睛開始向中心位置漂移。目前認(rèn)為，中腦Cajal間質(zhì)核主要整合了垂直和扭轉(zhuǎn)眼球運動。小腦通過優(yōu)化信號，調(diào)節(jié)腦干固有神經(jīng)整合器泄漏信號。

早在1980 年，David S.Zee 教授及其團(tuán)隊就曾提出[19]，不同類型的小腦異常可以降低，有時甚至提高，神經(jīng)整合反饋環(huán)的增益，從而產(chǎn)生具有遞減或遞增慢相速度波形的眼震。Glasauer等[18]認(rèn)為，基于對慢性DBN患者慢相特征的3D分析，沒有證據(jù)表明中樞前庭損害，而是小腦-腦干整合器受損。DBN 是小腦結(jié)構(gòu)和通向神經(jīng)整合器的通路部分受損的結(jié)果，它增加了神經(jīng)整合器的時間常數(shù)，同時調(diào)整了靜止眼球位置的Listing平面方向。許多關(guān)于DBN 的研究同樣觀察到患者眼震慢相速度呈指數(shù)下降的趨勢，支持神經(jīng)整合功能受損的存在。

根據(jù)Kiyotaka Nakamagoe 等[14]研究中提及的垂直通路，參與垂直眼震的核團(tuán)和纖維組成一個閉合的環(huán)路，相互之間有復(fù)雜的纖維聯(lián)系，并形成復(fù)雜的正負(fù)反饋機(jī)制。例如，當(dāng)PMT 神經(jīng)元受損后，對絨球浦肯野細(xì)胞的刺激減少，減輕了浦肯野細(xì)胞對前庭二級神經(jīng)元的抑制。這也同時導(dǎo)致通過前庭二級神經(jīng)元至PMT的興奮性輸入增加。這種腦干-小腦-腦干反饋環(huán)路可能有助于前庭失衡的補(bǔ)償，也導(dǎo)致核間性眼肌麻痹患者中DBN并不常見。

3 DBN在基因/離子通道/遞質(zhì)等水平的可能機(jī)制

臨床上，一些排除外周病變，有或無中樞體征的患者，有時頭顱影像學(xué)并不能發(fā)現(xiàn)相關(guān)腦干、小腦病變，部分經(jīng)長時間隨訪可明確病因（如小腦退行性病變），部分仍病因不明。對于缺乏影像學(xué)或解剖學(xué)證據(jù)的中樞性DBN，可能由于疾病早期僅有細(xì)胞凋亡、離子通道或遞質(zhì)水平變化，但不伴隨相應(yīng)組織學(xué)破壞。這也是中樞性下跳眼震常常診斷不明的原因。

一項納入2715 例受試者（其中106 例特發(fā)性DBN 患者）的全基因組研究發(fā)現(xiàn)[20]，與特發(fā)性DBN顯著關(guān)聯(lián)的基因是位于13號染色體上的成纖維細(xì)胞生長因子14 基因（FGF14）的變異。FGF14參與神經(jīng)元中電壓門控離子通道（鉀、鈉、鈣）的調(diào)節(jié)，其在浦肯野細(xì)胞中有豐富的表達(dá)，F(xiàn)GF14的減少導(dǎo)致絨球浦肯野細(xì)胞的自發(fā)放電頻率和興奮性降低，這與DBN的病理生理機(jī)制相一致。該研究還發(fā)現(xiàn)，5 號染色體上的二氫葉酸還原酶基因區(qū)與神經(jīng)元調(diào)節(jié)有關(guān)，其功能障礙會誘發(fā)小腦損害。臨床上脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6 型和發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2 型也常伴有DBN，其機(jī)制考慮與電壓依賴鈣通道基因有關(guān)。以上均為DBN 可能的遺傳背景提供了初步線索。

針對DBN治療藥物鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶的研究發(fā)現(xiàn)，其不僅降低DBN 慢相角速度，而且還能夠改善水平和垂直VOR 增益[21]，該發(fā)現(xiàn)支持DBN 與離子通道病變相關(guān)。Walker MF 和Zee DS[22]認(rèn)為，過度通氣誘發(fā)的DBN 是通過對小腦鈣通道的新陳代謝作用而使小腦的抑制性輸出減少，導(dǎo)致DBN的產(chǎn)生。該理論也側(cè)面支持離子通道機(jī)制在DBN中的作用，但尚不能除外過度換氣引起的代謝改變或血管收縮缺血對延髓最后區(qū)腦干核團(tuán)的影響。

O.Kastrup 等[23]報道了1 例關(guān)于上跳性眼震轉(zhuǎn)變?yōu)镈BN 的韋尼克腦病患者，其轉(zhuǎn)換是在應(yīng)用巴氯芬2周后出現(xiàn)，且停用后再次變?yōu)樯咸匝壅?，因此推測與巴氯芬的藥理機(jī)制相關(guān)，即GABA-B能效應(yīng)，認(rèn)為其增強(qiáng)了前庭小腦對前庭核團(tuán)的生理抑制作用和對速度儲存的抑制作用。此外，有研究報道雷尼替汀、普瑞巴林等藥物也可通過阻斷前庭核神經(jīng)元對組胺等遞質(zhì)的興奮性反應(yīng)導(dǎo)致DBN[24,25]。

Ileok Jung 等[26]對3 例熱暴露后患者進(jìn)行觀察及隨訪，其中2例出現(xiàn)DBN，歸因于小腦中線結(jié)構(gòu)或前庭小腦受損，考慮與小腦浦肯野細(xì)胞對熱損傷敏感相關(guān)，并推測相關(guān)機(jī)制為熱休克蛋白72的增加。作為抗凋亡途徑的一個組成部分，熱休克蛋白可導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡。

4 小結(jié)及展望

總而言之，人體前庭神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜，各核團(tuán)間有錯綜復(fù)雜的聯(lián)系，形成各種交叉、環(huán)路，且存在中樞的代償、整合機(jī)制，同一部位的病變在不同時間可能出現(xiàn)不同的眼震表現(xiàn)形式，同一部位的病變因病變性質(zhì)差異可出現(xiàn)截然相反的眼震表現(xiàn)。盡管DBN 的發(fā)病率較高，其特有的臨床特征使其能夠得到診斷，但潛在病因往往仍不清楚。上向前庭眼動通路的興奮或下向前庭眼動通路的抑制均有可能導(dǎo)致DBN，尚不能根據(jù)垂直性眼震的方向確定病變位置和性質(zhì)。下跳性眼震僅是一種體征，而非疾病。因此，關(guān)于DBN的形成機(jī)制還有待進(jìn)一步深入探討。詳細(xì)觀察DBN的形式、潛伏期、振幅、慢相角速度、頻率等指標(biāo)，動態(tài)記錄，結(jié)合前庭技術(shù)、影像學(xué)技術(shù)等多維度評價，以及隨訪觀察，將有助于病變定位診斷。