ATG7、FIP200在口腔癌中的研究進(jìn)展

黃春英 姚金光

[專(zhuān)家介紹]姚金光，二級(jí)教授，口腔頜面外科學(xué)教授、主任醫(yī)師，口腔醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，廣西高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)科帶頭人?，F(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院黨委副書(shū)記、校長(zhǎng)，中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)全科口腔醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，廣西口腔醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)。從事口腔醫(yī)學(xué)臨床、教學(xué)和科研工作30余年，具有扎實(shí)的專(zhuān)業(yè)理論知識(shí)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，主要研究口腔腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分子機(jī)制，在口腔頜面部骨折、先天畸形、腫瘤等方面的研究有較深的造詣，專(zhuān)長(zhǎng)于牙頜畸形矯正、頜面部整形，應(yīng)用顯微外科技術(shù)開(kāi)展吻合血管或帶血管蒂皮瓣整復(fù)顏面部畸形、缺損等手術(shù)達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，省級(jí)課題6項(xiàng)，SCI收錄論文5篇，獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。主（參）編專(zhuān)著、教材5部，培養(yǎng)碩士研究生20名，博士研究生1名。

【摘要】 自噬（autophagy）是一種細(xì)胞分解代謝過(guò)程，可以通過(guò)溶酶體降解系統(tǒng)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬相關(guān)基因7（autophagy related gene 7，ATG7）、200 kDa的家族相互作用蛋白（family interacting protein of 200 kDa，F(xiàn)IP200）與自噬關(guān)系密切，并具有調(diào)控自噬功能，可以控制腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲。自噬與口腔癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，ATG7、FIP200在口腔癌中的作用及可能的機(jī)制的詳細(xì)研究有望為口腔癌預(yù)后和靶向治療提供新的方向。該文就自噬相關(guān)基因ATG7、FIP200在口腔癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 自噬;ATG7;FIP200;口腔癌

中圖分類(lèi)號(hào)：R739.8?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.001

Research progress of ATG7 and FIP200 in oral cancer

HUANG Chunying1， 2， YAO Jinguang1

（1. Department of Stomatology of Affiliated Hospital， 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??Autophagy is a process of cell catabolism， which can maintain intracellular homeostasis through lysosomal degradation system. Autophagy related gene 7 （ATG7） and family interacting protein of 200 kDa （FIP200） are closely related to autophagy. They can regulate autophagy and control the proliferation， apoptosis， migration and invasion of tumor cells. Autophagy is closely related to the occurrence and development of oral cancer. Detailed studies on the role and possible mechanisms of ATG7 and FIP200 in oral cancer are expected to provide new directions for prognosis and targeted therapy of oral cancer. This article reviews the research progress of ATG7 and FIP200 in oral cancer.

【Key words】 autophagy; ATG7; IP200; oral cancer

自噬（autophagy）是一種高度保守的細(xì)胞內(nèi)降解過(guò)程，其發(fā)生在多種應(yīng)激條件下，包括細(xì)胞器損傷、蛋白質(zhì)異常和營(yíng)養(yǎng)不良等，自噬可利用降解產(chǎn)物來(lái)維持細(xì)胞活力并通過(guò)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)來(lái)提供能量[1]。自噬在癌癥中的作用隨細(xì)胞環(huán)境或腫瘤階段而變化，并且與腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)有關(guān)[2]。因此在腫瘤的治療過(guò)程中，能否準(zhǔn)確評(píng)估自噬在腫瘤中的作用是至關(guān)重要的?？谇击[狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squa-mous cell carcinoma，HNSCC）最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，其包括舌癌、面頰癌、口底癌、唇癌、上腭癌和牙齦癌及口腔其他部位癌癥。這些癌癥通常起源于正常的口腔黏膜，其開(kāi)始為不典型增生，然后發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌，最后發(fā)展為轉(zhuǎn)移性癌[3]。近年來(lái)口腔癌發(fā)病率不斷上升，并逐漸趨向年輕化。在全球范圍內(nèi)，口腔癌是引起癌癥死亡的最高死亡率之一[4]。自噬過(guò)程主要受自噬相關(guān)基因如自噬相關(guān)基因7（autophagy related gene 7，ATG7）、200 kDa的家族相互作用蛋白（family interacting protein of 200 kDa，F(xiàn)IP200）等的調(diào)控，本文就ATG7、FIP200在口腔癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 自噬

根據(jù)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)被運(yùn)送到溶酶體內(nèi)的不同方式，自噬可分為三種類(lèi)型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬[5]。宏觀自噬的最顯著特征是雙膜結(jié)合的噬菌體和自噬體的形成，自噬體的雙膜囊泡可將大量胞質(zhì)運(yùn)輸至細(xì)胞的裂解腔室進(jìn)行降解[6]。自噬運(yùn)行可細(xì)分為起始階段、延伸階段、自噬小體成熟、自噬小體-溶酶體融合以及自噬小體內(nèi)容物的降解。自噬起始過(guò)程主要受哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）和ULK1-ATG13-FIP200復(fù)合物調(diào)控，并通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)自噬激活信號(hào)發(fā)揮重要作用，同時(shí)mTORC1可直接通過(guò)調(diào)節(jié)3-MDa ULK1-ATG13-FIP200復(fù)合物以抑制自噬[7～8]。自噬在AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinases，AMPK）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mammalian target of rapamycin，mTOR）調(diào)控下作用于調(diào)節(jié)細(xì)胞生理狀況和環(huán)境壓力途徑的界面。在正常條件下，自噬被mTORC1復(fù)合物抑制。然而，在營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、DNA損傷或缺氧的情況下，AMPK會(huì)抑制mTORC1的活性，然后激活自噬活性[9]。當(dāng)自噬被抑制時(shí)，細(xì)胞死亡就會(huì)發(fā)生，這意味著自噬可能是一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。已有人提出，腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴(lài)自噬來(lái)獲取代謝物和能量。目前腫瘤細(xì)胞對(duì)自噬的依賴(lài)如何影響其惡性和轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展也成了研究的熱點(diǎn)[10]。

2 ATG7、FIP200概述

迄今為止，已鑒定出41種酵母自噬相關(guān)（ATG）基因，其中許多具有人類(lèi)直系同源基因。ATG7是位于第3號(hào)染色體上由703個(gè)氨基酸組成的78 kDa，其基因編碼E1樣酶，并參與了兩個(gè)泛素類(lèi)蛋白（Ubl）結(jié)合系統(tǒng)：ATG12結(jié)合系統(tǒng)和ATG8共軛系統(tǒng)，是自噬體形成的重要部分。自噬體形成過(guò)程中有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)需要ATG7：ATG5-ATG12共軛物的形成和LC3進(jìn)入膜的結(jié)合。自噬的喪失被發(fā)現(xiàn)是由于必需的自噬基因ATG7沉默所致。PAQR3是一種新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制劑，其還可以通過(guò)AMPK和mTORC1信號(hào)通路調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)不足引起的自噬。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)敲低ATG7來(lái)抑制自噬可消除肺癌細(xì)胞中PAQR3的腫瘤抑制活性[11]。HU等學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶MARCH7與長(zhǎng)鏈非編碼RNA MALAT1和自噬相關(guān)蛋白ATG7的相互作用可促進(jìn)卵巢癌的自噬和侵襲。另外有研究發(fā)現(xiàn)ATG7在人浸潤(rùn)性膀胱組織中顯著過(guò)表達(dá)，敲除人膀胱癌細(xì)胞中的ATG7可以顯著抑制癌細(xì)胞的侵襲[13]。最近SCHERR等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ATG7在大腸癌細(xì)胞的自噬機(jī)制中起著獨(dú)特的作用，其在大腸癌組織標(biāo)本中表達(dá)上調(diào)，敲除ATG7可誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡。

RB1誘導(dǎo)的卷曲螺旋1（retinoblastomal-inducible coiled-coil 1，RB1CC1），也稱(chēng)為FIP200，其蛋白位于染色體8q11區(qū)，在自噬體形成早期起著重要作用[15]。其參與ULK1-ATG13-FIP200復(fù)合物的形成，與FAK激酶相互作用并抑制其活性，在控制自噬、細(xì)胞生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)育中起著關(guān)鍵的生理作用[16]。LI等[17]研究發(fā)現(xiàn)，篩選了影響FIP200水平的miRNA和雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬后，miR-20a和miR-20b可以通過(guò)靶向FIP200來(lái)調(diào)節(jié)自噬。隨后，有學(xué)者通過(guò)生成和分析將內(nèi)源性FIP200基因中的LQFL突變?yōu)锳AAA的FIP200敲入小鼠模型，證實(shí)了FIP200的非自噬功能足以通過(guò)維持其在TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的保護(hù)功能來(lái)充分支持胚胎的發(fā)生，且FIP200的自噬功能是支持新生兒存活和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)FIP200在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的表達(dá)在乳腺癌轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[19]。

3 ATG7、FIP200與口腔癌

3.1 ATG7在口腔癌中的研究

口腔癌的主要特征是局部浸潤(rùn)性高，繼發(fā)性腫瘤高復(fù)發(fā)性及高死亡率[20]。其與吸煙、飲酒和人乳頭瘤病毒（HPV）感染有關(guān)。此外，基因多態(tài)性和其他遺傳畸變也與口腔癌的發(fā)病機(jī)理相關(guān)。當(dāng)前口腔癌的治療主要是外科手術(shù)、輔助放化療、免疫治療及靶向治療等[21]。近年研究發(fā)現(xiàn)自噬與口腔癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其發(fā)揮著“雙刃劍”作用。孫維克等[22]發(fā)現(xiàn)Beclin1作為自噬的正向調(diào)控蛋白在正?？谇火つぶ谐矢咚奖磉_(dá)，在異常增生組的表達(dá)陽(yáng)性率顯著減少，并且在鱗狀細(xì)胞癌組織中又顯示高水平表達(dá)，這表明自噬在口腔癌的癌變前期可能具有抑制作用，在口腔癌癌變期起促進(jìn)作用。

p62/SQSTM1是一種在自噬過(guò)程中消耗的多效性蛋白，其積累可用作抑制自噬的標(biāo)志物。KUO等[23]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)節(jié)ATG7和p62/SQSTM1可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)PI3K/AKT抑制劑的敏感性。其通過(guò)對(duì)人體組織的分析顯示，與正常組織相比，p62/SQSTM1在大量癌癥樣品中逐漸積累，表明頭頸部鱗癌與自噬缺陷相關(guān)，隨后通過(guò)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)進(jìn)行分析進(jìn)一步證實(shí)了10.0%的頭頸部鱗癌樣品中ATG7的純合缺失和mRNA下調(diào)，自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)可作為頭頸部鱗癌中對(duì)PI3K/AKT抑制劑抗性的標(biāo)志物，研究表明頭頸部鱗癌細(xì)胞中ATG7表達(dá)的喪失與自噬缺陷有關(guān)，具有自噬能力的腫瘤細(xì)胞系對(duì)PI3K抑制更為敏感，PI3K抑制也會(huì)因必需的巨自噬蛋白的消耗而逆轉(zhuǎn)。因此，腫瘤細(xì)胞可能?chē)?yán)重依賴(lài)于ATG7和自噬的穩(wěn)態(tài)而存活。

在癌癥治療期間的自噬可能具有保護(hù)作用，其也可能是某些治療劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的工具。因此，根據(jù)用于治療癌癥的藥物類(lèi)型，可能需要或避免與自噬抑制劑聯(lián)合使用。CYT997是一種新型的微管破壞劑，可用于頭頸部鱗癌的治療。GAO等[24]研究發(fā)現(xiàn)CYT997通過(guò)誘導(dǎo)活性氧（reactive oxygen species，ROS）相關(guān)凋亡而表現(xiàn)出抗癌活性，在使用CYT997治療后，三個(gè)頭頸部鱗癌細(xì)胞系中ATG7的蛋白水平均顯著升高，這表明ATG7是作為CYT997誘導(dǎo)自噬的必需酶，通過(guò)敲除ATG7可阻斷自噬，并可使頭頸部鱗癌細(xì)胞對(duì)CYT997敏感，從而增強(qiáng)CYT997的療效。此外，自噬抑制劑羥基氯喹HCQ與CYT997在誘導(dǎo)頭頸部鱗癌細(xì)胞凋亡方面也具有良好的協(xié)同作用，其表明CYT997與自噬抑制劑的聯(lián)合治療將提高CYT997的抗癌功效。

AKT-mTOR啟動(dòng)的信號(hào)通路是頭頸部鱗癌中最頻繁改變的信號(hào)通路之一，其有助于頭頸部鱗癌的發(fā)生和發(fā)展。ZHOU等[25]研究發(fā)現(xiàn)GDC-0349是mTOR的選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其通過(guò)高水平的p-AKT/p-S6K抑制頭頸部鱗癌細(xì)胞的增殖，ATG7的siRNA敲低使頭頸部鱗癌細(xì)胞對(duì)GDC-0349敏感，從而導(dǎo)致了增殖抑制和細(xì)胞凋亡，然而，在沒(méi)有GDC-0349刺激的情況下，僅敲低ATG7對(duì)頭頸部鱗癌細(xì)胞存活或凋亡無(wú)明顯影響。因此，基礎(chǔ)ATG7表達(dá)在頭頸部鱗癌細(xì)胞存活/凋亡中的作用可能不顯著。XIE等[26]研究發(fā)現(xiàn)mTOR是頭頸部鱗癌的重要治療靶點(diǎn)，CZ415是一種mTOR激酶抑制劑，通過(guò)經(jīng)CZ415處理的頭頸部鱗癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)CZ415可誘導(dǎo)Beclin-1、ATG-5和ATG-7上調(diào)并使輕鏈3B（LC3B-Ⅰ）向LC3B-Ⅱ的轉(zhuǎn)化和p62降解，這表明CZ415具有自噬激活作用，通過(guò)自噬抑制可以誘導(dǎo)頭頸部鱗癌細(xì)胞死亡。

自噬在適應(yīng)缺氧、耐受外部刺激和誘導(dǎo)口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的化療耐藥性方面起著至關(guān)重要的作用。在已確定的癌癥中，已顯示幾種致癌基因可誘導(dǎo)自噬，從而有助于癌癥的維持。例如，在體外和體內(nèi)對(duì)多種癌癥均表現(xiàn)出抗癌活性的EGCG可通過(guò)上調(diào)ATG5、ATG7、ATG12、Beclin-1和LC3B-Ⅱ的表達(dá)水平來(lái)誘導(dǎo)口腔癌細(xì)胞自噬[27]。WANG等[28]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA（TAN）具有通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬的功能，其可通過(guò)誘導(dǎo)Beclin-1/ATG7/ATG12-ATG5途徑，并抑制PI3K/Akt/mTOR途徑來(lái)發(fā)揮其對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌的自噬誘導(dǎo)作用。長(zhǎng)鏈非編碼RNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（lncRNA HOTAIR）在許多類(lèi)型的人類(lèi)癌癥中過(guò)表達(dá)，并且與口腔鱗狀細(xì)胞癌的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，QIU等[29]研究發(fā)現(xiàn)在HOTAIR沉默后，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MA-P1LC3B）、beclin1和ATG3、ATG7的表達(dá)下調(diào)抑制了自噬，mTOR的表達(dá)增加抑制了口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。因此，HOTAIR是口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的致癌基因，HOTAIR沉默可能是口腔鱗狀細(xì)胞癌的潛在治療靶點(diǎn)。

3.2 FIP200與口腔癌

多項(xiàng)研究表明，許多腫瘤的發(fā)生與癌基因的激活、抑癌基因的失活或兩者的結(jié)合有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)在小鼠口腔癌模型中，RB1CC1/FIP200基因的純合性缺失突變可能是導(dǎo)致舌重度異常增生期的骨髓播散細(xì)胞中基因失活和腫瘤細(xì)胞播散的重要機(jī)制之一[30]。隨后陳蕾等人[31]采用免疫組化和RT-PCR檢測(cè)人及小鼠在正?？谇火つ?、上皮異常增生、高分化鱗癌原發(fā)灶組織中RB1CC1/FIP200蛋白及基因的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)RB1CC1/FIP200表達(dá)在人和小鼠相似。因此RB1CC1/FIP200可能參與了口腔鱗癌的早期癌變過(guò)程。

TP53是一種癌癥抑制基因，TP53的失活可導(dǎo)致p53腫瘤抑制活性的喪失，從而促進(jìn)了細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。早期MORSELLI等[32]發(fā)現(xiàn)TP53突變與人口腔鱗狀細(xì)胞癌的病理學(xué)分級(jí)、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，癌癥組織中TP53的變化是口腔鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后不良的獨(dú)立因素。RB1CC1/FIP200在自噬小體形成中起著根本作用，其編碼的進(jìn)化保守蛋白可以與p53相互作用，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞中的多個(gè)信號(hào)通路，從而控制細(xì)胞周期并抑制細(xì)胞增殖[33]。近年研究發(fā)現(xiàn)在口腔鱗狀細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移組織中p53和RB1CC1/FIP200的表達(dá)高于正常口腔組織，并且p53和RB1CC1/FIP200的表達(dá)隨癌癥的發(fā)展而增加[34]。因此當(dāng)腫瘤缺乏營(yíng)養(yǎng)時(shí)，在其快速生長(zhǎng)階段，自噬可能使腫瘤生長(zhǎng)更快，p53和RB1CC1/FIP200的協(xié)同作用可能導(dǎo)致口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展。

4 總結(jié)與展望

目前ATG7、FIP200在口腔癌中的研究報(bào)道較少，自噬與口腔癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未完全明確。一些證據(jù)表明自噬是一種腫瘤抑制因子，而另一些證據(jù)則表明自噬促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。在現(xiàn)實(shí)中，自噬作用在癌癥生物學(xué)中的作用取決于腫瘤的類(lèi)型和背景，而自噬抑制可能也是癌癥治療的一種有效方式。本文對(duì)ATG7、FIP200在口腔癌中的研究進(jìn)行總結(jié)，表明ATG7、FIP200與口腔癌關(guān)系密切，其具有調(diào)控自噬功能，可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲等。近年來(lái)自噬在口腔癌中的研究受到越來(lái)越多的關(guān)注，深入研究ATG7、FIP200在口腔癌進(jìn)展中的作用及可能的機(jī)制，有望為口腔癌及其他腫瘤預(yù)后判斷和靶向治療提供新的方向。

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（收稿日期：2020-07-06 修回日期：2020-07-30）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81660495）

作者簡(jiǎn)介：黃春英，女，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：口腔腫瘤。E-mail：601379861@qq.com

通信作者：姚金光。E-mail： yao7760698@126.com

[本文引用格式]黃春英，姚金光.ATG7、FIP200在口腔癌中的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：161-165.