類固醇治療腎病綜合征兒童致激素性青光眼的相關(guān)進(jìn)展

石博影 唐東永 梁皓

[專家介紹]梁皓，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科副主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)廣西眼科學(xué)會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)廣西眼科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)廣西眼科學(xué)會(huì)白內(nèi)障學(xué)組副組長(zhǎng)，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)白內(nèi)障與屈光手術(shù)學(xué)組委員，廣西防盲技術(shù)指導(dǎo)組副組長(zhǎng)。擅長(zhǎng)白內(nèi)障超聲乳化術(shù)、晶狀體及人工晶狀體脫位手術(shù)、復(fù)雜眼外傷及小兒白內(nèi)障手術(shù)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，參與國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，主持省、廳級(jí)科研項(xiàng)目8項(xiàng);研究成果榮獲廣西科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)、三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，公開(kāi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇，SCI收錄論文4篇。同時(shí)擔(dān)任《中華眼視光學(xué)與視覺(jué)科學(xué)雜志》《山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)》《廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》編委。

【摘要】 青光眼是目前全球僅次于白內(nèi)障、未矯正的屈光不正的主要致盲原因。我國(guó)最常見(jiàn)的藥物相關(guān)性青光眼即皮質(zhì)類固醇性青光眼。皮質(zhì)類固醇激素常常作為一線用藥長(zhǎng)時(shí)間用于腎病綜合征的患兒?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)外近年來(lái)關(guān)于類固醇性高眼壓及青光眼的發(fā)病機(jī)制、相關(guān)因素等研究進(jìn)展，提高臨床醫(yī)生對(duì)于部分高風(fēng)險(xiǎn)人群的警惕，合理地選擇篩查時(shí)間，爭(zhēng)取盡早地發(fā)現(xiàn)和干預(yù)高眼壓癥。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性腎病綜合征;類固醇;青光眼;兒童

中圖分類號(hào)：R729?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.002

Advances on steroid in the treatment of corticosteroid glaucomainduced by nephrotic syndrome in children

SHI Boying1， TANG Dongyong2， LIANG Hao2

（1. Graduate School， 2. Ophthalmology Department of the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China）

【Abstract】?? Glaucoma is the leading cause of blindness in the world，? which ranks only after uncorrected ametropia and cataract. The most common drug-related glaucoma in China is corticosteroid induced glaucoma. Corticosteroids are often used as first-line drugs in children with nephrotic syndrome for a long time. This paper summarizes the research progress on the pathogenesis and related factors of steroid induced intraocular hypertension and glaucoma at home and abroad in recent years， so as to improve the vigilance of clinicians for some high-risk groups， and reasonably select the screening time， which is expected to find and intervene high intraocular pressure as early as possible.

【Key words】 primary nephrotic syndrome; glucocorticoid; glaucoma; children

中重度視力下降甚至失明是嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量和就業(yè)機(jī)會(huì)的社會(huì)問(wèn)題。2020年全球?qū)⒂?330萬(wàn)人口由于種種原因而失明[1]，其中可能有450萬(wàn)人口由于青光眼而遭受中重度視力損失[2]。更有調(diào)查顯示，2040年屆時(shí)將有1.12億全球人口受到青光眼的影響[3]。青光眼是我國(guó)目前重點(diǎn)防治的致盲性眼病之一。青光眼可造成視盤(pán)神經(jīng)纖維層不可逆性變薄，最典型特征是視盤(pán)的凹陷性萎縮和視野的特征性縮小[4]，而病理性眼壓升高是其主要的危險(xiǎn)因素。目前可以明確的是，多種途徑使用外源性糖皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致激素性眼壓升高，部分人進(jìn)而發(fā)展成激素性青光眼[5]。臨床上，糖皮質(zhì)激素常常以各種途徑用于不同系統(tǒng)疾病的患兒中，例如原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，以下簡(jiǎn)稱腎綜）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在兒童最常見(jiàn)的微小病變型腎病綜合征，給予4～6周激素標(biāo)準(zhǔn)治療后大約有90%的患兒能達(dá)到臨床緩解[6]。但長(zhǎng)期使用大量的類固醇，可能造成嚴(yán)重的副作用，包括庫(kù)欣綜合征、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、青光眼等[7]。由于激素的反應(yīng)性不同，激素耐藥或抵抗者可能導(dǎo)致更為明顯的多系統(tǒng)并發(fā)癥出現(xiàn)，激素升高眼壓的時(shí)間也長(zhǎng)短不一。但多數(shù)易感者在使用皮質(zhì)類固醇2～6周內(nèi)出現(xiàn)眼壓升高的表現(xiàn)[1]。在激素致眼壓升高的過(guò)程中，其癥狀和體征通常并不明顯[8]，并且兒童難以及時(shí)、準(zhǔn)確地表述不適感，常常延誤發(fā)現(xiàn)的時(shí)機(jī)，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間暴露在高眼壓的危害之下。

1 激素性高眼壓或青光眼的特點(diǎn)

激素誘導(dǎo)的青光眼患兒多在眼壓升高的同時(shí)房角是開(kāi)放的，即開(kāi)角型青光眼（OAG）。且激素停藥或減量后，絕大多數(shù)患兒眼壓有不同程度的下降，部分兒童原有的杯盤(pán)比增大等表現(xiàn)也可以恢復(fù)正常，但有高危因素的患兒，比如有原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（POAG）家族史的患兒，可能在眼壓升高早期就出現(xiàn)了難以逆轉(zhuǎn)的視野缺損等表現(xiàn)[8]。而高度近視的患兒，由于鞏膜變薄，視神經(jīng)的抗壓能力下降，更容易造成損傷[9]。但造成永久性損傷之前及時(shí)停用類固醇并輔以抗青光眼治療，降眼壓后仍有可能使視野情況恢復(fù)到起初水平[10]。因此對(duì)于部分高?；純旱难蹓罕O(jiān)測(cè)和控制須個(gè)性化。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 激素性高眼壓或青光眼的機(jī)制

激素性高眼壓或青光眼最根本的原因是房水循環(huán)受阻，尤其是小梁網(wǎng)的房水流出減少。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制方面有著多種假說(shuō)。其中最為廣泛接受的是以下三種學(xué)說(shuō)：①黏多糖學(xué)說(shuō);②吞噬細(xì)胞學(xué)說(shuō);③遺傳學(xué)說(shuō)，單基因遺傳假說(shuō)在激素性青光眼的機(jī)制中仍然存在爭(zhēng)議[11]，而TIGR/MYOC基因突變可能與這一疾病有著密切關(guān)聯(lián)[12～13]。皮質(zhì)醇激素可以影響有反應(yīng)者的小梁網(wǎng)（TM）細(xì)胞的多種通路，例如細(xì)胞周期、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、炎癥、衰老、細(xì)胞黏附等。同時(shí)還證明了皮質(zhì)醇激素對(duì)有反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者的細(xì)胞周期激活有著顯著的區(qū)別[14]。在地塞米松誘導(dǎo)的高眼壓癥的活體小鼠中，房水的TGFβ水平顯著升高，提示地塞米松可以激活TGFβ前體或生物活性狀態(tài)的TGFβ[15]。研究表明TGFβ是通過(guò)經(jīng)典SMAD途徑和非典型途徑來(lái)調(diào)控ECM蛋白的表達(dá)，增加了TM細(xì)胞中的組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TGM2）蛋白的濃度與酶活性; TGM2介導(dǎo)ECM蛋白的交聯(lián)，促使ECM蛋白免受酶降解和物理性分解。從而實(shí)現(xiàn)小梁細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、改變房水流出道阻力而升高眼壓[16]。在經(jīng)典SMAD途徑中，TGFβ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)就是磷酸化SMAD復(fù)合體的細(xì)胞質(zhì)-核移位過(guò)程[12]。其中SMAD3是必不可少的信號(hào)蛋白，而研究發(fā)現(xiàn)SMAD3-/-小鼠不會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及高眼壓癥，且SMAD3-/-小鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物GRP78、GRP94、ATF4和CHOP明顯較對(duì)照組小鼠減少[11]。這說(shuō)明SMAD基因的缺失，可以阻斷TGFβ信號(hào)通路，從而避免了地塞米松誘導(dǎo)出現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)累積及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等改變。地塞米松誘導(dǎo)的慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與眼壓升高有關(guān)。地塞米松可誘導(dǎo)慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)物CHOP在眼前節(jié)中的累積。且缺乏CHOP基因的小鼠對(duì)地塞米松誘導(dǎo)的POAG具有保護(hù)作用[17]。并且那些敲除了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）或C/EBP同源蛋白（慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)物，CHOP）的小鼠均完全避免了TGFβ在TM細(xì)胞中的活化及細(xì)胞外基質(zhì)的累積[13]。這些結(jié)果從多方面提示了地塞米松通過(guò)激活TGFβ，進(jìn)而激活了其下游的SMAD的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這導(dǎo)致皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的積聚、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最終導(dǎo)致高眼壓的發(fā)生。而TGFβ可能是皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的高眼壓癥的中心效應(yīng)環(huán)節(jié)[11]。

2.2 遺傳機(jī)制的臨床證據(jù)

激素引起的高眼壓可能與許多因素有關(guān)，但其中最為重要的還是患兒的易感性，是否是激素性高眼壓的易感人群或敏感性程度高低都是相對(duì)特異的[18]。糖皮質(zhì)激素主要是通過(guò)結(jié)合各靶組織靶器官的糖皮質(zhì)激素受體（GR）發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的[19]。而GR廣泛存在于人眼當(dāng)中，尤其是小梁細(xì)胞以及晶狀體上皮細(xì)胞。國(guó)內(nèi)中山眼科中心檢測(cè)發(fā)現(xiàn)激素性青光眼患者每個(gè)外周血淋巴細(xì)胞GR結(jié)合部位均較對(duì)照組多，靶細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的激素敏感性[15]。而與GR相關(guān)的各項(xiàng)基因以及細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，例如敏感性內(nèi)皮素-1（ET-1）、人眼小梁細(xì)胞青光眼基因MYOC、GLC1A/myocilin、11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD1）[15]等，也昭示著遺傳以及分子方面明顯影響了受體的活性、數(shù)量及敏感性，從而產(chǎn)生對(duì)于激素反應(yīng)性的個(gè)體化差異。印度的一項(xiàng)橫斷面研究推測(cè)，激素的劑量和持續(xù)時(shí)間與高眼壓和PSCC之間的關(guān)系可能是復(fù)雜的遺傳與環(huán)境因素的結(jié)果。例如HLA-CW3抗原與后囊下白內(nèi)障的關(guān)系、TIGR基因（小梁網(wǎng)誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)基因）與激素性青光眼的關(guān)系等[13]。雖然近來(lái)的研究未得出MYOC、NR3C1和FKBP5基因的變異性與糖皮質(zhì)激素性高眼壓相關(guān)的結(jié)論[20]，但這可能受限于該回顧性研究樣本例數(shù)少等缺陷。但原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患兒對(duì)激素升高眼壓的反應(yīng)更敏感是目前許多研究的共識(shí)。有研究指出普通人群中18%～36%是激素反應(yīng)者，而POAG患者中該比例為46%～92%[21]。而另一研究顯示在POAG患者群體中，對(duì)激素呈現(xiàn)高反應(yīng)的比例可達(dá)到45%～90%[19]。在BERNARD BECKER的研究中，在正常無(wú)青光眼家族史的人群中，使用激素后部分人出現(xiàn)了明顯的眼壓升高、房水流出通道減少的反應(yīng)。而在給這部分人群的父母雙親做相同的測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)父母雙方中至少有一方存在相似的反應(yīng)甚至是出現(xiàn)自發(fā)性青光眼等情況[23]。因此，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高眼壓和青光眼是有遺傳因素參與的[12]，即使目前尚未對(duì)其中的具體機(jī)制得出統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

3 激素升高眼壓的相關(guān)因素

眼壓升高的患兒中大部分在早期激素誘導(dǎo)緩解的過(guò)程中就出現(xiàn)了眼壓升高[24]。對(duì)初治腎綜患兒的研究發(fā)現(xiàn)，眼壓升高的兒童中88.89%的高眼壓發(fā)生在用藥后一周內(nèi)[25]。而2014年KAWAGUCHI等人在研究中首次表明了潑尼松龍引起原發(fā)性腎病綜合征（PNS）患兒高眼壓的時(shí)間大約是開(kāi)始使用激素后兩周左右（眼壓>25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），中位時(shí)間是9天[26]，這意味著在使用激素后最晚一周內(nèi)就應(yīng)當(dāng)開(kāi)始監(jiān)測(cè)眼壓。也另有研究報(bào)道顯示33.8%的高眼壓患兒是發(fā)生在用藥后90天內(nèi)[14]。因此，不同的患兒對(duì)激素的反應(yīng)不同，出現(xiàn)眼壓升高的時(shí)間長(zhǎng)短不一，在早期治療的一周內(nèi)就要警惕高眼壓的發(fā)生，并做好定期眼壓監(jiān)測(cè)，必要時(shí)及時(shí)干預(yù)。目前部分國(guó)內(nèi)外回顧性分析的研究結(jié)果顯示，高眼壓的出現(xiàn)與激素累積用量、累積服用時(shí)間是顯著相關(guān)的，與患兒年齡、性別、血壓、BMI等無(wú)明顯相關(guān)[20～22，27]。但在趙蕓等人的大樣本（1580名腎綜患兒）回顧性分析中認(rèn)為激素累積劑量、激素日平均劑量及累計(jì)用藥時(shí)間與激素引起的高眼壓無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[14]。HAYASAKA等人回顧性分析（45名腎綜患兒）也同樣支持這個(gè)觀點(diǎn)[28]。而日本在2010年進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究，分析隨訪999名腎綜患兒數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)年齡越大，合并高眼壓的概率就越高，且男性患兒更傾向于眼壓升高的反應(yīng)[29]。因此眼部并發(fā)癥與類固醇的用量關(guān)系還需要更多的印證與研究。但是從多個(gè)研究中觀察到，復(fù)雜病程的患兒眼部并發(fā)癥的概率增加[30]。同時(shí)，在非標(biāo)準(zhǔn)治療流程下的患兒更易產(chǎn)生眼部并發(fā)癥[31]。另外，耐人尋味的是，KAWAGUCHI的研究中發(fā)現(xiàn)初次治療時(shí)出現(xiàn)眼壓升高反應(yīng)的患兒較易復(fù)發(fā)[22]，同時(shí)復(fù)發(fā)的患兒出現(xiàn)高眼壓的概率也更大，這提示了我們眼壓升高所代表的激素敏感性可能涉及全身的多方面因素。

4 預(yù)防與治療

4.1 制定合理的激素治療方案

研究發(fā)現(xiàn)，同一激素的抗炎效應(yīng)與升高眼壓的劑量-效應(yīng)曲線是相互解離的[32]，且不同激素的升眼壓效力差別很大[33～34]。在腎病綜合征患兒激素治療過(guò)程中，應(yīng)規(guī)范用藥，在確保療效的同時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量選擇升高眼壓作用較弱的激素。有研究顯示甲潑尼龍的蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間、臨床有效率均優(yōu)于潑尼松龍[35]，但目前的研究中兩者對(duì)眼壓的影響并無(wú)明顯差異[14，22，36]。對(duì)于難治性腎病等類型的腎病綜合征，甲潑尼龍沖擊治療可以獲得較好療效，也不會(huì)比傳統(tǒng)激素治療方案更易升高眼壓[10]。日本學(xué)者YORIKO等人發(fā)現(xiàn)單用潑尼松龍組的患兒與聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素治療的患兒相比，高眼壓患病率并無(wú)顯著差異[29]。2008年一項(xiàng)針對(duì)微小病變性腎病綜合征患兒的長(zhǎng)期預(yù)后（24年）研究中， 65名患兒中均未出現(xiàn)眼壓升高。但后囊下白內(nèi)障與中度近視等其他眼部并發(fā)癥依然存在。作者考慮這可能是由于患兒在病程中加用了環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素等免疫抑制劑，從而在一定程度上減少了類固醇的用量[37]。所以根據(jù)病情需要，必要時(shí)加用免疫抑制劑等藥物輔助治療，進(jìn)一步減少激素的用量，從而降低激素引起的各項(xiàng)副反應(yīng)的發(fā)生率。

4.2 合理的眼壓監(jiān)測(cè)

用藥初期至少1周內(nèi)就應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患兒眼壓，尤其是一些擁有高危因素者。并且在病情發(fā)生變化如復(fù)發(fā)等情況需要重新加量或加用沖擊治療時(shí)也要密切監(jiān)測(cè)眼壓。在眼壓正常的部分腎綜患兒中，也可以觀察到杯盤(pán)比變大的情況。如NG針對(duì)31名腎綜患兒的隨訪檢查中發(fā)現(xiàn)，有3例（9.7%）患兒眼壓始終未升高的情況下出現(xiàn)了杯盤(pán)比擴(kuò)大（0.4～0.5）[38]。所以在隨訪期間不僅僅要關(guān)注患兒的眼壓變化情情況，眼底的常規(guī)檢查也需要重視。

4.3 激素性高眼壓或青光眼的治療方案選擇

有研究統(tǒng)計(jì)，激素性高眼壓癥的患兒在停用激素藥物后69%的患兒眼壓可自行恢復(fù)正常，23.8%的患兒在逐漸停用降眼壓藥物后眼壓可以恢復(fù)正常，而剩余7.14%的患兒最終進(jìn)行了抗青光眼手術(shù)后眼壓控制理想[33]。并且，病程中峰值眼壓不超過(guò)45 mmHg的患兒，絕大部分可以僅用藥物治療[39]。峰值眼壓越低，其預(yù)后越好，越有可能用藥物控制理想[40]，類固醇累積使用時(shí)間與是否需要手術(shù)治療并未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性[29]，評(píng)估患兒的峰值眼壓可能為預(yù)測(cè)是否需要手術(shù)提供參考。

5 總結(jié)與展望

激素是一把雙刃劍，它的抗炎、抑制免疫的作用可以為許多患兒帶來(lái)福音，甚至是部分疾病目前唯一確證有效的藥物。但長(zhǎng)期使用激素對(duì)于全身各個(gè)系統(tǒng)和靶器官的損害是臨床上難以避開(kāi)的話題。兒童時(shí)期長(zhǎng)期大劑量使用皮質(zhì)類固醇激素所導(dǎo)致的庫(kù)欣綜合征、向心性肥胖、生長(zhǎng)發(fā)育受限等是幾乎每個(gè)足療程患兒都會(huì)出現(xiàn)的并發(fā)癥，但激素性青光眼卻并非必然出現(xiàn)。許多患兒在出現(xiàn)全身多器官的改變甚至激素性白內(nèi)障等眼病后，也并沒(méi)有激素性高眼壓、青光眼的表現(xiàn)，這讓人不禁疑問(wèn)，如此明顯的個(gè)體化差異是由于什么因素所導(dǎo)致的？激素性青光眼可以造成難以逆轉(zhuǎn)的視力與視野損害，但及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)可以很大程度地減少或避免此類現(xiàn)象的發(fā)生。同時(shí)，研究顯示，高度近視、糖尿病以及部分結(jié)締組織?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的患兒罹患POAG的概率更大，且其對(duì)類固醇的反應(yīng)也更敏感，比正常人群更易產(chǎn)生激素誘導(dǎo)的高眼壓[18]。所以，臨床上我們?nèi)绾卧u(píng)估患兒發(fā)生激素性高眼壓或青光眼的風(fēng)險(xiǎn)是需要進(jìn)一步探究的問(wèn)題。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-01-01 修回日期：2021-01-25）

基金項(xiàng)目：廣西衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（Z20180912）

作者簡(jiǎn)介：石博影，女，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：眼科疾病的診治。E-mail：578255607@qq.com

通信作者：梁皓。E-mail：gxnn_lianghao@163.com

[本文引用格式]石博影，唐東永，梁皓.類固醇治療腎病綜合征兒童致激素性青光眼的相關(guān)進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2021，49（3）：166-171.