強骨寶1號方聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療對全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后女性患者股骨側(cè)假體周圍骨密度的影響

高 凡，林緒超，詹 洋，吳立忠，鄭 萍，翁繩健*

（1.廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院，福建 福州350007；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福建 福州350122）

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）是目前治療中晚期退行性髖骨關(guān)節(jié)炎、先天性髖臼發(fā)育不良、股骨頭壞死、陳舊性股骨頸骨折等髖部疾病最有效的方法之一，也是目前全球最常用的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)之一［1］。隨著THA的普及，各種術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)的手術(shù)量也隨之增多，據(jù)統(tǒng)計占THA總量的17.5%［2］，而THA術(shù)后假體無菌性松動是導(dǎo)致假體使用壽命縮減的主要原因［3-4］。Venesmaa等學(xué)者［5］發(fā)現(xiàn)：假體無菌性松動與THA術(shù)后假體周圍骨密度的減少、骨量的丟失有著密切的關(guān)系。眾多研究表明中藥聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物治療在THA術(shù)后抗骨質(zhì)疏松方面有著良好的療效［6-7］。強骨寶1號方是臨床上預(yù)防及治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的經(jīng)驗方劑，具有補腎健脾、益髓強骨、活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效。蘇友新教授的早期動物實驗表明該方對大鼠因切除卵巢引起的骨密度下降有明顯預(yù)防作用［8-9］，但目前臨床上運用該方對人體進行干預(yù)的研究較少。筆者通過應(yīng)用中藥強骨寶1號方聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療來探討其是否可有效減緩絕經(jīng)后女性THA術(shù)后股骨側(cè)假體周圍的骨量丟失，從而有效降低THA術(shù)后假體無菌性松動發(fā)生的幾率。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《實用骨科學(xué)》［10］中髖骨關(guān)節(jié)炎、陳舊性股骨頸骨折、股骨頭壞死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)骨病學(xué)》［11］中“骨痹病”“骨折病”“骨蝕病”中肝腎虧虛、氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。肝腎虧虛證：①主癥為腰脊或關(guān)節(jié)隱隱作痛；②次癥為腰膝酸軟，神疲乏力，時作時止，不能久立遠行，久則痛不已，遇勞痛甚，休息后疼痛減輕；③舌象與脈象為舌淡，苔薄白，脈沉細無力。氣滯血瘀證：①主癥為髖部疼痛，痛有定處，固定不移；②次癥為脹痛或刺痛，關(guān)節(jié)活動受限；③舌象與脈象為舌質(zhì)黯或有瘀點，苔薄，脈弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①55～70歲的女性患者，單側(cè)患??；②符合THA手術(shù)適應(yīng)癥；③術(shù)前骨密度值（BMD）：T值＜-2.5；④對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并代謝性骨病、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)以及合并心、肺、腦、肝、腎等重要臟器疾病者；②對碳酸鈣D3咀嚼片、骨化三醇膠丸、阿侖磷酸鈉片及強骨寶1號方中所用中藥過敏者；③對疑似或確診感染者；④股骨骨腫瘤者；⑤結(jié)核病者；⑥近3個月連續(xù)服用激素或?qū)谴x有影響的藥物者；⑦既往有子宮與卵巢手術(shù)史者；⑧肝功能異常及肌酐清除率＜35 mL／min者；⑨低鈣血癥者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 因各種原因不得不終止治療以及無法定期接受隨訪的患者。

1.6 一般資料 選取2015年3月—2017年5月于廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院關(guān)節(jié)外科行THA的患者46例，按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各23例。研究過程中試驗組有1例因未定期復(fù)查而脫落；對照組有1例因自行暫停服藥被剔除，1例因未定期復(fù)查而脫落，2例因無法耐受長期中藥治療而退出本研究。本研究最終實際完成41例，對照組19例，試驗組22例。2組年齡、體重指數(shù)（BMI）、患側(cè)、病種比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究通過廈門大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院倫理委員會審核通過。

表1 2組一般資料比較（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）

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2 治療方法

2.1 手術(shù)方案 THA均在全麻＋股神經(jīng)阻滯下由同一位主刀醫(yī)生完成，采用標(biāo)準(zhǔn)的后外側(cè)入路，術(shù)中假體材料選擇非骨水泥髖關(guān)節(jié)假體，假體均由美國邦美公司提供?；颊咝g(shù)后清醒后即開始股四頭肌及踝泵鍛煉，于術(shù)后第2天扶助行器下地行走3個月，3個月后可棄拐完全負重。術(shù)后康復(fù)鍛煉及下地行走均由我院同一位醫(yī)師統(tǒng)一指導(dǎo)進行。

2.2 對照組 參照《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018）》［12］進行抗骨質(zhì)疏松治療：①碳酸鈣D3咀嚼片（惠氏制藥有限公司，規(guī)格：每片含鈣300 mg／維生素D3 60 IU）口服，2片／次，1次／d；②骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.25μg／粒）口服，1粒／次，2次／d；③阿侖膦酸鈉片［杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：70 mg（以阿侖膦酸計）］口服，1片／次，1次／周。療程3個月。

2.3 試驗組 在對照組治療基礎(chǔ)上于術(shù)后配合強骨寶1號方口服，處方：生黃芪20 g，骨碎補10 g，續(xù)斷10 g，女貞子10 g，熟地黃15 g，川牛膝9 g，丹參10 g，白術(shù)10 g，山藥10 g。煎服法：首先用冷水浸泡藥物30 min，浸泡水量沒過藥物表面2～3 cm；頭煎用武火煎至藥液沸騰后改用文火煎煮30 min，取汁200 mL；次煎加入冷水沒過藥物表面2～3 cm，再重復(fù)頭煎煎法；最后將兩次藥液混合，分早晚2次溫服，每次服用200 mL，每日1劑。療程3個月。

2.4 觀察指標(biāo)

2.4.1 影像學(xué)評價 2組于術(shù)后3個月、6個月及12個月復(fù)查雙髖關(guān)節(jié)正位X線片及患髖側(cè)位X線片以及雙下肢全長X線片，觀察假體是否出現(xiàn)松動。

2.4.2 股骨側(cè)假體周圍BMD測量 依據(jù)Gruen等［13］研究，將假體分7個測量興趣區(qū)（region of interest，ROI），即將股骨側(cè)假體從粗隆部到假體遠端平均分3等份，假體外側(cè)從上到下分別為1區(qū)（ROI 1）、2區(qū)（ROI 2）、3區(qū)（ROI 3），假體遠端2 cm內(nèi)區(qū)域為4區(qū)（ROI 4），假體內(nèi)側(cè)從下到上分別為5區(qū)（ROI 5）、6區(qū)（ROI 6）和7區(qū)（ROI 7），見圖1。分別于術(shù)后1周、3個月、6個月及12個月用雙能X線骨密度儀進行標(biāo)準(zhǔn)化測量，分別計算出全部區(qū)域及各個ROI區(qū)的平均骨密度值。

圖1 股骨側(cè)假體周圍ROI分區(qū)

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組于服藥期間定期監(jiān)測是否出現(xiàn)肝腎功能損害、低鈣血癥、藥物過敏、發(fā)熱、低鈣血癥、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死、感染等不良反應(yīng)。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料符合正態(tài)性分布的以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料則采用χ2檢驗。

3 結(jié) 果

3.1 2組影像學(xué)評價 2組術(shù)后3個月、6個月及12個月時隨訪，均未出現(xiàn)假體松動。

3.2 2組術(shù)后股骨側(cè)假體周圍BMD比較 2組術(shù)后12個月內(nèi)BMD總體呈下降趨勢，見表2。與術(shù)后1周比較，2組術(shù)后6個月及術(shù)后12個月全區(qū)BMD均降低（P＜0.05）；與對照組比較，試驗組術(shù)后6個月及12個月在全區(qū)、ROI 1區(qū)、ROI 4區(qū)、ROI 6區(qū)、ROI 7區(qū)BMD均升高（P＜0.05）。術(shù)后對照組BMD丟失量顯著高于試驗組，其中以術(shù)后12個月ROI 7區(qū)下降（27.1%VS 12.0%）最為明顯，見圖2。

3.3 2組不良反應(yīng)情況 2組于服藥期間均未出現(xiàn)肝腎功能損害、低鈣血癥、藥物過敏、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、下頜骨壞死、感染等不良反應(yīng)。

表2 2組術(shù)后股骨側(cè)假體周圍ROI分區(qū)BMD比較（±s）g／cm2

表2 2組術(shù)后股骨側(cè)假體周圍ROI分區(qū)BMD比較（±s）g／cm2

注：與對照組比較，1）P＜0.05；與術(shù)后1周比較，2）P＜0.05。

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圖2 2組術(shù)后不同時間點ROI各區(qū)BMD變化比率比較圖

4 討 論

THA術(shù)后出現(xiàn)假體周圍骨量丟失已經(jīng)成為了國內(nèi)外臨床上的共識［14］。THA術(shù)后機體內(nèi)成骨細胞與破骨細胞存在失衡的現(xiàn)象，破骨細胞較成骨細胞相對占優(yōu)勢地位，故造成了假體周圍骨量丟失明顯［15］，而骨質(zhì)疏松患者更為明顯。此觀點與本實驗研究結(jié)果相符合，2組THA術(shù)后12個月內(nèi)BMD總體呈下降趨勢，各區(qū)BMD較術(shù)后1周均有不同程度下降。對照組ROI 1區(qū)～ROI 7區(qū)下降比率分別為：19.3%、12.7%、11.6%、18.5%、12.1%、21.7%；27.1%；而試驗組分別為：9.6%、11.8%、11.2%、2.7%、6.6%、6.9%、12.0%。由此可見，在加用強骨寶1號方干預(yù)后，試驗組各區(qū)下降比率較對照組明顯降低，其中以ROI 1區(qū)、ROI 4區(qū)、ROI 6區(qū)、ROI 7區(qū)較為明顯，又以術(shù)后12個月ROI7區(qū)下降（27.1%VS 12%）最為明顯，這與高益等人［16］的研究結(jié)果基本一致。由此也證明本治療方案對緩解THA術(shù)后骨量丟失具有良好的效果，表明強骨寶1號方聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療在減緩THA術(shù)后骨量丟失方面較常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療具有更好療效。

分析THA術(shù)后假體周圍骨量丟失的原因，與假體植入后改變了股骨正常的力學(xué)分布狀態(tài)，出現(xiàn)了股骨近端的應(yīng)力遮擋有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者的研究表明：完整的股骨力學(xué)分布是應(yīng)力區(qū)主要集中在股骨近端內(nèi)側(cè)，應(yīng)力值自近端到遠端逐漸升高，于遠端達到峰值［17］。但假體植入后，股骨的正常力學(xué)遭到破壞，應(yīng)力負荷直接從人工頭傳導(dǎo)致假體柄及金屬頸部位，而略過了部分的股骨近端骨質(zhì)，應(yīng)力集中區(qū)由股骨近端移動至假體末端（與股骨骨皮質(zhì)交界處）［18-19］，這與國外學(xué)者Yasuhide Hirata等人［20］的研究結(jié)果相一致?；赪olff定律，由于THA術(shù)后股骨近端（假體近端）應(yīng)力刺激減少，而假體遠端應(yīng)力上升，導(dǎo)致近端出現(xiàn)骨質(zhì)吸收，影響假體植入物的使用壽命［18-19］，這與本研究的結(jié)果相契合。THA術(shù)后股骨近端ROI 7及ROI 6區(qū)骨密度下降（21.7%、27.1%）最為明顯，表明此區(qū)域骨質(zhì)吸收最為嚴(yán)重；而遠端骨皮質(zhì)交接處ROI 2、ROI 3、ROI 5為新生的應(yīng)力集中區(qū)，此處骨質(zhì)吸收較少，故骨密度相對下降幅度較緩（12.7%、11.6%、12.1%）。

強骨寶1號方聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療可有效減緩THA術(shù)后假體周圍骨量丟失，這可能與早期實驗研究中發(fā)現(xiàn)本方可抑制破骨細胞形成、加速破骨細胞凋亡、促進成骨細胞增殖以及調(diào)節(jié)細胞能量代謝和細胞骨架等相關(guān)［8-9］。現(xiàn)代藥理研究顯示：生黃芪、骨碎補中的黃酮類化合物不僅能抑制破骨細胞的分化、成熟，還具有增加骨量，提高骨質(zhì)量，提升成骨細胞的活性，從而起到抑制骨吸收、促進骨折愈合、抗炎止痛的功效［21-25］。與其相同的是Chi-Fung［26］和孫凱等人［27］的研究證明：續(xù)斷也可抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞生成，其與牛膝都具有抗關(guān)節(jié)炎和抗骨質(zhì)疏松的功效。因此，骨碎補、續(xù)斷以及川牛膝常常被用于防治骨質(zhì)疏松、促進骨折愈合的方藥中［28］。此外，丹參、白術(shù)、山藥、熟地黃、女貞子等補腎健脾藥均有促進血液循環(huán)、預(yù)防血栓形成、舒張肌肉等藥理作用。

綜上所述，強骨寶1號方聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療能有效地減緩THA患者術(shù)后股骨側(cè)假體周圍的骨量丟失。但強骨寶1號方藥物組成成分復(fù)雜，藥物之間相互作用的機制及藥效時限尚不明確，仍需進一步進行考究并將其完善。同時，本研究樣本數(shù)量較少，病例選擇較為單一，且觀察時間較短，未對其療效進行遠期考察，這也是本研究的不足之處，有望下一步進行擴大樣本量及多樣化病例的臨床研究。