合并缺血性卒中的特納綜合征1例

霍康，常瀅樂，羅國(guó)剛，屈秋民

特納綜合征也稱先天性卵巢發(fā)育不全，是女性常見的染色體異常疾病之一，通常表現(xiàn)為代謝或生殖系統(tǒng)癥狀，多表現(xiàn)為身材矮小、性腺發(fā)育不全、甲狀腺功能減退和心臟缺陷等[1-3]，但表現(xiàn)為卒中癥狀的患者非常少見?，F(xiàn)報(bào)道一例合并缺血性卒中的特納綜合征。

1 病例介紹

患者女性，48歲，以“被人發(fā)現(xiàn)意識(shí)障礙7小時(shí)”代主訴于2017年10月9日入院。家人代訴7 h前被人發(fā)現(xiàn)呼之不應(yīng)，伴小便失禁，偶有自發(fā)睜眼，右側(cè)肢體無自發(fā)活動(dòng)，遂來我院。

既往史：既往有高血壓病史2年，間斷服用硝苯地平控制血壓，血壓控制不良。既往有2型糖尿病史，口服二甲雙胍。自幼聽力下降，認(rèn)知水平差于同齡人。婚育及家族史：無月經(jīng)來潮，適齡結(jié)婚，婚后未生育。其父卒于高血壓性腦出血，兄妹未訴認(rèn)知下降或高血壓等代謝性疾病史。

入院查體：體溫36.0 ℃，呼吸23次/分，脈搏120次/分，血壓145/95 mm Hg。身高140 cm，小頭、頸短蹼頸（圖1），盾狀胸、肘外翻、乳腺無發(fā)育，頭發(fā)及腋下、會(huì)陰部毛發(fā)稀少，面部潮紅，口唇干燥，心、肺、腹未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：GCS 8分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，右側(cè)鼻唇溝變淺，口角無歪斜。右上肢墜落試驗(yàn)陽性，右下肢不能撐立床面，疼痛刺激左側(cè)肢體可見逃避動(dòng)作。頸無抵抗，右側(cè)Babinski征陽性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿素氮13.37 mmol/L，血糖10.2 mmol/L，血清鉀4.06 mmol/L，血清鈉132 mmol/L。血小板183×109/L；血脂TC 6.81 mmol/L，TG 1.57 mmol/L，HDL-C 0.62 mmol/L，LDL-C 3.96 mmol/L；肌酸激酶8242 U/L（40～200 U/L），肌酸激酶同工酶207 U/L（0～24 U/L），乳酸脫氫酶720 U/L（120～250 U/L），羥丁酸脫氫酶442 U/L（72～182 U/L），B型前腦尿鈉肽14 039 pg/mL?；颊邽榻^經(jīng)期女性，檢測(cè)性激素全套：血清促黃體生成素（4.860 mIU/mL）和促卵泡刺激素（1.860 mIU/mL）明顯降低，孕酮明顯升高（2.38 nmol/L），余未見明顯異常。凝血酶原時(shí)間14.3 s（11～14 s）、活化部分凝血活酶時(shí)間31.5 s（28～43.5 s）、凝血酶時(shí)間18.8 s（14～21 s）、纖維蛋白原5.33 g/L（2.0～4.0 g/L）。乙型肝炎表面抗原抗體、丙型肝炎病毒抗體、人類免疫缺陷病毒及梅毒螺旋體抗體均為陰性。

圖1 患者蹼頸，向右側(cè)轉(zhuǎn)頸更加明顯

入院時(shí)頭顱CT示：左側(cè)小腦半球腦梗死（圖2）?；颊呷朐汉笱杆俪霈F(xiàn)胸悶、心悸，胸前部壓榨樣疼痛，行心電圖示V1-V6導(dǎo)聯(lián)ST-T改變，胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置，T波雙支不對(duì)稱（圖3）。入院后行外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)G顯帶核型分析和高通量測(cè)序染色體拷貝數(shù)分析顯示：①中期分裂相細(xì)胞染色體核型為mos 45，X[8]/46，X，i（X）（q10）[86]/47，X，i（X）（q10）×2[5]/49，X，i（X）（q10）×4[1]（圖4）；②在染色體100 kb以上，檢出Xp22.33-p11.21（2 700 001～55 500 000）缺失52.8 0 M b 區(qū)域。此外，在X 染色體p11.21-q28（55 620 001～154 940 000）處重復(fù)99.32 Mb區(qū)域。

入院診斷：

腦梗死（左側(cè)小腦，雙側(cè)側(cè)腦室體旁）

2型糖尿病

高血壓（1級(jí)高血壓，極高危）

冠心?。ǚ荢T段抬高性心肌梗死，

心力衰竭，心功能KILLIP分級(jí)2級(jí)、

心律失常竇性心動(dòng)過速）

原發(fā)性閉經(jīng)

入院后患者迅速出現(xiàn)意識(shí)障礙加重、嘆氣樣呼吸。動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H 7.33，二氧化碳分壓26.60 mm Hg，氧分壓42.5 mm Hg，碳酸氫根15.70 mmol/L，堿11 mmol/L，血乳酸3.8 mmol/L。血高敏肌鈣蛋白I 4226.403 pg/mL（0～26.2 pg/mL），肌紅蛋白10 270 ng/mL（0～146.9 ng/mL），肌酸激酶同工酶82.0 ng/mL（0～6.6 ng/mL）。立即給予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，同時(shí)給予改善冠脈循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)心肌、抗血小板聚集治療，糾正水電解質(zhì)紊亂等，因經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院放棄治療，離院后死亡。

圖2 入院時(shí)頭顱CT

圖3 入院時(shí)心電圖

圖4 患者染色體核型圖可見多種染色體嵌合

2 討論

女性卒中常見的原因包括：妊娠、靜脈竇血栓、口服避孕藥、絕經(jīng)后激素替代治療、先兆性偏頭痛、心房顫動(dòng)、夾層動(dòng)脈瘤、煙霧病等[4]，早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化也是女性卒中的常見原因之一[5]，遺傳性病因罕有被報(bào)道。

現(xiàn)代遺傳學(xué)將遺傳病分為染色體病、單基因病、多基因病、體細(xì)胞遺傳病和線粒體遺傳病。染色體病可分為常染色體病和性染色體病。常染色體異常表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智能發(fā)育落后、先天內(nèi)臟骨骼畸形合并特殊面容等多系統(tǒng)損傷以唐氏綜合征為代表；性染色體異常伴隨性征發(fā)育，以特納綜合征為代表。特納綜合征于1938年首次被報(bào)道[6]，是一組性染色體部分或全部缺失引起的臨床綜合征的統(tǒng)稱，異常的染色體核型包括：45，X/46，X，i（Xq）核型等。X染色體異常、環(huán)狀X染色體、X染色體短臂缺失、Y型嵌合體等[7]均可出現(xiàn)特納綜合征的臨床表現(xiàn)，女性特納綜合征發(fā)病率約為0.4‰[8-9]。染色體發(fā)育不全無有效的治療方法，療效差，預(yù)防十分重要。近年來隨著婚檢、遺傳咨詢、染色體診斷和產(chǎn)前診斷的推廣，可以于孕早期間行產(chǎn)前診斷，發(fā)現(xiàn)特納綜合征的胎兒可及早終止妊娠。成人發(fā)病的特納綜合征很少有報(bào)道。

特納綜合征的臨床癥狀包括：身材矮小[10]、蹼頸、肘外翻、第四跖骨發(fā)育不全、甲狀腺功能減退等，壽命較短[11]；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可表現(xiàn)為智力發(fā)育遲滯，認(rèn)知功能障礙等。特納綜合征的共性癥狀與孕早期X染色體缺失造成的基因變異有關(guān)，如X染色體基因缺失形成的身材矮小同源基因[12]造成患者身材矮小，X染色體短臂上基因缺失形成的人骨形成蛋白15（bone morphogenetic protein，BMP15）[13]造成性腺發(fā)育不全；個(gè)性癥狀則與不同核型在嵌合型中所占比例有關(guān)。該患者存在多種染色體嵌合：①45，X：45代表染色體數(shù)目是45，比正常人少一條（染色體正常是46條），X是性染色體，代表比正常女性丟失了一條X染色體，是單體。這是典型的特納綜合征染色體核型，表現(xiàn)為先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（圖4A）。②46，X，i（X）（q10）：常染色體核型染色體數(shù)目46與正常人一致，X是性染色體，增加了一條結(jié)構(gòu)異常的染色體q10。異常發(fā)生在X染色體著絲點(diǎn)橫裂、由長(zhǎng)短臂各自形成了一條染色體，即表現(xiàn)為一個(gè)兩個(gè)短臂或兩個(gè)長(zhǎng)臂異常的等臂染色體（圖4B）。③47，X，i（X）（q10）和49，X，i（X）（q10）×4都代表常染色體核型數(shù)目超過正常，X是性染色體（圖4C～D）。該患者聽力下降、身材矮小、蹼頸、原發(fā)性閉經(jīng)，符合特納綜合征典型的診斷，但肘外翻、盾狀胸等其他表型并不典型，推測(cè)可能與異常嵌合型占總?cè)旧w核型中的比例有關(guān)。

男性特納綜合征患者通常100%外顯，出現(xiàn)第二性征發(fā)育不全、認(rèn)知障礙、發(fā)育異常等一系列癥狀，而女性患者可僅表現(xiàn)為精神行為異?；虻诙哉靼l(fā)育異常[14-15]，極易漏診。由于缺乏雌激素的保護(hù)作用，成年女性特納綜合征患者可出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病和心腦血管疾病等[16]，機(jī)制可能與雌激素缺乏導(dǎo)致胰島素受體后信號(hào)通路蛋白腺苷酸活化蛋白激酶表達(dá)下降，繼發(fā)胰島素抵抗有關(guān)[17-19]。部分女性特納綜合征患者還可出現(xiàn)自身系統(tǒng)損傷，如橋本氏甲狀腺炎、乳糜瀉等疾病[20-21]。合并缺血性卒中的特納綜合征罕見，Yoon等[22]曾報(bào)道過一例特納綜合征合并多血管流域多發(fā)腦栓塞。特納綜合征導(dǎo)致卒中的可能原因包括：①動(dòng)脈壁先天性脆性增加，血管壁出現(xiàn)類似纖維肌性發(fā)育不良的改變；②心臟瓣膜結(jié)構(gòu)發(fā)育不全引起心源性腦栓塞；③發(fā)育過程中出現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈非對(duì)稱狹窄或閉塞。該病例染色體Xp22.33-p11.21區(qū)域缺失，稱為毗連基因缺失綜合征（contiguous gene deletion syndrome），其中染色體Xp21缺失可出現(xiàn)甘油激酶功能障礙，引起高血脂、甘油尿等表現(xiàn)[23]。染色體Xp11.3缺失可出現(xiàn)智力障礙、身材矮小、視網(wǎng)膜色素炎等表現(xiàn)[24]。另外，該病例X染色體上p11.21-q28區(qū)域還有重復(fù)區(qū)域，攜帶者可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成異常、精神發(fā)育遲滯、癲癇發(fā)作等[25]。本例患者頭顱CT上有多發(fā)新舊不一的腦栓塞病灶，心電圖提示心肌缺血，同時(shí)合并高血壓、脂代謝異常等代謝因素，因此筆者考慮代謝因素引起的動(dòng)脈粥樣硬化是該患者的主要卒中原因。本病例患者入院后病情惡化非常迅速，未能行進(jìn)一步檢查，也未進(jìn)行尸檢，無法對(duì)上述致病機(jī)制的推測(cè)進(jìn)行驗(yàn)證。

特納綜合征患者常合并卵巢功能衰退，部分患者青春期時(shí)需要使用外源性雌激素替代治療以保證正常的月經(jīng)周期。本例患者雖系絕經(jīng)期女性，但雌激素水平正常，與以往報(bào)道的特納綜合征患者雌激素水平不同[26]，對(duì)于該疾病患者性激素水平變化及其機(jī)制還需要更多臨床病例進(jìn)行探討。

綜上所述，該病例提示我們臨床工作中對(duì)女性卒中患者，需要重視早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的病因診斷，尤其是遺傳疾病的排查；對(duì)于特納綜合征患者需要更加積極地管理代謝因素以預(yù)防卒中。

致謝：感謝西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心、陜西省遺傳病診斷中心賀芳博士對(duì)本文的協(xié)助。