腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙與血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的相關(guān)性

孟利芳，彭雪，劉昊，王瑾，劉俊麗，賈祥磊，趙盼盼，王凡，王超偉，張黎軍，李青，吉四輩，袁彬，蔡瑞艷，楊如，李少敏，趙建華（*第一作者）

腦小血管?。╟erebral small vascular disease，CSVD）是一組累及顱內(nèi)小血管的臨床病理綜合征。大多數(shù)CSVD患者可無(wú)臨床癥狀及體征，部分患者可表現(xiàn)為卒中、認(rèn)知能力下降或癡呆，步態(tài)和平衡問(wèn)題及情感障礙等[1]。有30%～64%的CSVD患者合并不同程度的認(rèn)知損害，是血管性認(rèn)知功能障礙的常見(jiàn)原因[2-4]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是一種內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，調(diào)節(jié)突觸連接、突觸結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放，參與突觸可塑性[5]。關(guān)于BDNF水平與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的臨床研究相對(duì)較少，尤其是針對(duì)CSVD所致認(rèn)知功能損害的研究更少。本研究探討CSVD患者血清BDNF水平與其認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性，為CSVD認(rèn)知功能障礙的早期發(fā)現(xiàn)與評(píng)估提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2019年4月-2020年4月連續(xù)就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的CSVD患者為研究對(duì)象。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2018185），所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[6]制定的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～80歲；③能配合完成神經(jīng)心理學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大血管病變所致缺血性卒中或出血性卒中；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、多發(fā)性硬化等中樞系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，腦外傷、腦腫瘤等疾病；③嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾??；④昏迷、癡呆及精神疾??；⑤重度認(rèn)知功能障礙及其他原因所致認(rèn)知功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 分組標(biāo)準(zhǔn) 以《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[7]及《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國(guó)診療指南（2019）》[8]為標(biāo)準(zhǔn)，將CSVD患者分為三組：認(rèn)知功能正常組（27～30分）、輕度認(rèn)知功能障礙組（21～26分）、中度認(rèn)知功能障礙組（10～20分）。認(rèn)知功能評(píng)定采用MMSE，入院時(shí)由專業(yè)的、經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的心理測(cè)量師在安靜環(huán)境中評(píng)定，測(cè)量結(jié)果已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

1.2.2 收集基線資料 收集患者入院時(shí)年齡、性別，腦梗死、腦出血、高血壓、冠心病、糖尿病病史及吸煙和飲酒史，TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平等資料。

高血壓：既往高血壓病史或多次非同日靜息情況下血壓≥140/90 mm Hg；糖尿病：既往糖尿病病史或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；吸煙史：平均每天吸煙≥1支，并連續(xù)吸煙1年及以上；飲酒史：平均每天飲酒≥50 g，并連續(xù)飲酒1年及以上；冠心病：既往冠心病史或相關(guān)輔助檢查結(jié)果提示為冠心病。

1.2.3 血清BDNF水平檢測(cè) 入院次日清晨采集患者空腹靜脈血，將血液樣本靜置后于30 min內(nèi)在3000 r/min、室溫的條件下離心10 min，分離出上清液，于-80 ℃的冰箱內(nèi)儲(chǔ)藏備用。按照酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒說(shuō)明書操作，檢測(cè)血清BDNF水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，采用Bonferroni校正進(jìn)行兩兩比較。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。血清BDNF水平、年齡及受教育年限等資料與MMSE總分的關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中數(shù)值缺失采用均值替代法進(jìn)行補(bǔ)充。

2 結(jié)果

最終納入6 0 例C S V D患者，平均年齡60.6±10.5歲，男性38例（63.3%）；其中認(rèn)知功能正常組21例（35.0%）、輕度認(rèn)知功能障礙組24例（40.0%）、中度認(rèn)知功能障礙組15例（25.0%）。

2.1 三組患者基線資料比較 三組間年齡、受教育年限、BDNF水平、MMSE總分及其各子項(xiàng)評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較，中度認(rèn)知功能障礙組與輕度認(rèn)知功能障礙組和認(rèn)知功能正常組比較，血清BDNF水平、年齡、受教育年限、MMSE總分及其各子項(xiàng)評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。輕度認(rèn)知功能障礙組與認(rèn)知功能正常組比較，血清BDNF水平、MMSE總分及其各子項(xiàng)評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間年齡、受教育年限比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 血清BDNF水平、年齡及受教育年限與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清BDNF水平、受教育年限與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.499，P=0.043；r＝0.516，P＜0.001），年齡與M MSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.577，P＜0.001）。

3 討論

CSVD主要累及顱內(nèi)微靜脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管，破壞額葉-皮質(zhì)下環(huán)路，占缺血性事件的1/3[9-10]，可導(dǎo)致以執(zhí)行功能下降為主的認(rèn)知功能損害[11]。小血管病變引起的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較高，為36%～67%，其中超過(guò)55%的患者表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙[12]。本研究結(jié)果顯示，CSVD伴認(rèn)知功能障礙者占65.0%，輕度認(rèn)知功能障礙者占40.0%；三組間MMSE總分及其各子項(xiàng)評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，早期識(shí)別CSVD患者是否存在認(rèn)知障礙具有重要意義。

BDNF是突觸發(fā)生和突觸可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[13]，通過(guò)影響細(xì)胞分化、神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[14]。BDNF可以調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)元修復(fù)進(jìn)一步改善認(rèn)知功能。研究發(fā)現(xiàn)BDNF表達(dá)水平降低，則學(xué)習(xí)記憶鞏固能力下降[15]。BDNF基因敲除小鼠長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用減弱，學(xué)習(xí)記憶受損，外源性給予BDNF可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程[16]。因此，BDNF在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)BDNFVal66Met等位基因攜帶者在卒中發(fā)生后更容易發(fā)展為癡呆[17]。近3/4的卒中患者伴有輕度或中度認(rèn)知功能障礙，這類患者血清BDNF水平明顯下降[18]。本研究結(jié)果顯示，中度認(rèn)知功能障礙組血清BDNF水平低于輕度認(rèn)知功能障礙組，輕度認(rèn)知功能障礙組低于認(rèn)知功能正常組，且血清BDNF水平與MMSE評(píng)分存在正相關(guān)，即BDNF水平越高，認(rèn)知功能越佳。因此，監(jiān)測(cè)CSVD患者血清BDNF水平對(duì)早期識(shí)別認(rèn)知功能障礙具有一定意義。

此外，有研究表明年齡、高血壓、糖尿病、受教育年限是CSVD主要的危險(xiǎn)因素[19-20]。且本研究結(jié)果也顯示CSVD患者認(rèn)知功能障礙損害程度與受教育年限、年齡有關(guān)，提示患者受教育年限越短、年齡越大越容易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。

表1 三組患者基線資料比較

綜上所述，血清BDNF水平、年齡、受教育年限與MMSE評(píng)分具有相關(guān)性，尤其是BDNF水平在一定程度上可反映認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重性，將來(lái)有望作為預(yù)測(cè)CSVD后認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究還存在一定局限性：第一，本研究為橫斷面研究，樣本量較小，且入組患者均來(lái)自河南豫北地區(qū)，可能存在地域偏倚，導(dǎo)致結(jié)果存在誤差，尚需多中心大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證；第二，血清BDNF水平在體內(nèi)可能受多因素的影響，在單一時(shí)間點(diǎn)采集血清檢測(cè)生化指標(biāo)不能代表準(zhǔn)確的血清BNDF水平；第三，研究發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平與認(rèn)知功能損害具有相關(guān)性，但是尚不能明確血清BDNF水平改變與認(rèn)知功能損害的因果關(guān)系。

【點(diǎn)睛】血清BDNF水平與CSVD認(rèn)知功能障礙程度密切相關(guān)，該指標(biāo)有望作為CSVD后認(rèn)知功能障礙輔助診斷和判斷嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物。