普萘洛爾聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR突變晚期非小細胞肺癌效果的臨床研究

方麗蘭 余更生 莫華貴 林秀欣 鄧文靜 周穎

【摘要】 目的：探究普萘洛爾聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR突變晚期非小細胞肺癌的臨床效果。方法：選取2016年6月-2019年1月本院收治的80例EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，各40例。對照組口服?？颂婺嶂委?，治療組口服普萘洛爾+?？颂婺嶂委煛１容^兩組患者的療效、生活質量、毒副作用發(fā)生情況、腫瘤標志物變化情況、生存曲線。結果：治療后，治療組的總緩解率和疾病控制率均高于對照組（P<0.05）;兩組患者治療后的生理狀況、社會/家庭狀況、與醫(yī)生的關系、情感狀況、功能狀況和附加的關注情況評分均高于治療前，且治療組治療后的上述評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療組的CEA、CYFRA21-1水平均低于對照組（P<0.05）;兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：普萘洛爾聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR突變晚期非小細胞肺癌效果明顯，能有效提高患者的生活質量水平和生存率，降低患者血清腫瘤標志物，在臨床上有一定的應用價值。

【關鍵詞】 普萘洛爾 埃克替尼 EGFR突變 非小細胞肺癌

Clinical Study of Propranolol Combined with Ectinib in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Mutation/FANG Lilan， YU Gengsheng， MO Huagui， LIN Xiuxin， DENG Wenjing， ZHOU Ying. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -154

[Abstract] Objective： To explore the clinical study of propranolol combined with ectinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation. Method： A total of 80 patients with EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer in our hospital from June 2016 to January 2019 were selected， they were randomly divided into control group and treatment group， 40 cases in each group. The control group was treated with Icotinib， the treatment group was treated with Propranolol and Icotinib. The efficacy， quality of life， occurrence of toxic and side effects， changes in tumor markers， survival curve of the two groups were compared. Result： After treatment， the total remission rate and disease control rate of the treatment group were higher than those of the control group （P<0.05）; the scores of physiological status， social/family status， relationship with doctors， emotional status， functional status and additional attention of the two groups after treatment were higher than those before treatment， and the above scores of the treatment group after treatment were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of CEA and CYFRA21-1 in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）; there were no significant differences in the incidence of side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of propranolol and ectinib in the treatment of EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer has obvious effects， can effectively improve the quality of life and survival rate of patients， and reduce serum tumor markers in patients， it has certain clinical application value.

[Key words] Propranolol Ectinib EGFR mutation Non-small cell lung cancer

First-authors address： Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.036

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是目前腫瘤疾病中發(fā)病率和死亡率均居首位的腫瘤疾病類型，其中晚期NSCLC的發(fā)生率占總患者人數(shù)的60%以上，且大多數(shù)患者被確診時已屬于肺癌晚期，確診后有5年生存率的患者低于10%[1]。晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療方法以化療為主，治療后患者的生存時間僅為10個月左右，療效較為有限，其毒副作用的發(fā)生也使其在臨床上的應用受到限制[2]。目前，靶向治療方法的出現(xiàn)不僅提高了患者的生存期，而且對其生活質量有較大的改善作用[3]。以人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點的治療藥物，是應用較多的分子靶向藥物，其酪氨酸激酶抑制劑明顯延長了腫瘤患者的生存期。靶向藥物治療非小細胞肺癌的臨床研究已成為熱點之一[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼和吉非替尼藥物是酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可顯著提高EGFR突變患者的治療效果，生存時間在此類患者突變中可高達兩年[5]。?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的首類EGFR-TKI藥物，屬于口服制劑，是繼厄洛替尼和吉非替尼藥物后出現(xiàn)的第三類EGFR-TKI藥物[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，?？颂婺岬闹委熜Чc吉非替尼相近，但安全性優(yōu)于后者，目前已成為治療晚期NSCLC的主要標準藥物[7]。人們普遍認為壓力對癌癥患者不好，但癌癥的診斷以及必要的治療、復查都可能會造成很大的壓力，壓力激素如腎上腺素和去甲腎上腺素，可以通過與β2-腎上腺素能受體結合并激活特定的信號通路來增加白細胞介素6（interleukin 6，

IL-6）水平，從而加速腫瘤生長，并促進對治療的抵抗，β受體阻滯劑如普萘洛爾，可以有效阻斷這一過程。普萘洛爾屬于首個在臨床應用的非選擇性β受體阻滯劑，能拮抗兒茶酚胺和神經(jīng)遞質對β受體的激動作用，是目前市場上用于治療心律失常類疾病，如竇性和室上性心動過速、房性期前收縮、心房顫動等，同時對于高血壓、心絞痛、嗜鉻細胞瘤等亦有一定的療效，經(jīng)多年臨床證實，此藥物有安全性高、毒副作用較輕、耐受性好等優(yōu)點[8]。最新研究表明，將現(xiàn)有藥物用于抗腫瘤治療可以提供一種安全、經(jīng)濟、有效的方法來進一步增加現(xiàn)有的癌癥治療。臨床和臨床前研究表明，腎上腺素能拮抗劑（阻斷劑）普萘洛爾在降低實體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤的腫瘤進展率方面發(fā)揮作用[9]。因此本文通過利用普萘洛爾聯(lián)合埃克替尼治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，分析其藥物的臨床療效，為非小細胞肺癌患者的治療提供依據(jù)，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月-2019年1月本院收治的晚期NSCLC患者80例，其中男42例，女38例，年齡50～70歲，平均（59.0±5.8）歲。（1）納入標準：①所有患者均經(jīng)過細胞學和病理學檢查確診;②臨床分期Ⅳ期;③KPS評分在60分以上;④至少一個病灶能評估;⑤EGFR突變。（2）排除標準：①服用藥物期間伴有其他影響患者療效的治療手段，如介入、放療等;②ECOG評分高于3分。將患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，各40例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并由患者同意后簽訂同意書。

1.2 方法 對照組給予口服鹽酸?？颂婺崞ㄉa(chǎn)廠家：貝達藥業(yè)，批準文號：國藥準字H20110061，規(guī)格：125 mg/片），1片/次，3次/d，直到患者表現(xiàn)不耐受、不良反應或病情進展;治療組在對照組基礎上給予鹽酸普萘洛爾（生產(chǎn)廠家：陜西永壽制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H61020344，規(guī)格：10 mg/片）口服，10 mg/次，3次/d。以21 d作為一個治療周期，經(jīng)過兩個治療周期后對患者進行效果評價。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 治療效果 患者在經(jīng)過藥物治療2個周期后開始進行評估。評估標準按照RECIST 1.1進行療效判定，主要分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展?？偩徑?完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.3.2 生活質量 采用FACT-L（V4.0）量表對受試者的生活質量進行評價，該測定量表共分為6個領域44個條目，即生理狀況（8條）、社會/家庭狀況（8條）、與醫(yī)生的關系（3條）、情感狀況（7條）、功能狀況（8條）和附加的關注情況（10條）。其中，每個部分的最后一個條目都是患者對該部分的一個總的評價，在計算各部分得分時不包括這些條目。其余38個條目均采用五級評分法，即一點也不、有一點、有些、相當、非常五個等級在評分時正向條目直接計1～5分，逆向條目則反向計分，即填寫第一個等級者計5分，填寫第二個等級者計4分，依次類推。將各個領域所包括的條目得分相加即可得到該領域的得分，各領域的得分相加得到總量表的得分。

1.3.3 毒副作用 毒副作用的判定標準以美國NCI制定的CTC第3版為標準進行評價，包括白細胞減少、血小板降低、蛋白尿、胃腸道反應、高血壓和出血。

1.3.4 腫瘤標志物 分別抽取清晨空腹狀態(tài)下兩組患者的靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，吸取上清分別加入到兩個新的離心管中，檢測血清內(nèi)CYFRA21-1、CEA。

1.3.5 隨訪 對80例患者進行定期隨訪，可通過電話或者門診隨訪的方法獲得患者PFS（指患者在開始進行藥物治療到治療有明確的疾病進展過程的時間）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗;K-M法采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者的治療效果比較 治療組的總緩解率和疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后的FACT-L評分比較 兩組患者治療后的生理狀況、社會/家庭狀況、與醫(yī)生的關系、情感狀況、功能狀況和附加的關注情況評分均高于治療前，且治療組治療后的上述評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清內(nèi)腫瘤標志物水平比

較 兩組患者治療后的CEA、CYFRA21-1水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;且治療組治療后上述指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組患者的毒副作用比較 治療后，兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

2.6 兩組患者的生存分析比較 兩組患者的中位生存時間估計值分別為10.59個月和15.12個月，兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計學意義（log-rank P=0.035），見圖1。

3 討論

肺癌是目前人類常見的一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤，而僅非小細胞肺癌就占80%～85%，嚴重影響著人們的生活和健康[10]。靶向藥物治療是目前臨床治療的主要方法，在臨床實踐中已取得較顯著的成效。?？颂婺釋儆趪H上繼厄洛替尼和吉非替尼的第3個EGFR-TKI藥物，亦是國內(nèi)首個EGFR-TKI藥物，三者的作用機制相似，主要區(qū)別在其藥物代謝動力、結構式等方面有區(qū)別，導致其在安全性、療效方面有一定差異，尤其是?？颂婺岬呐R床安全性更好，因此?？颂婺嵩谀壳暗呐R床研究中有更廣闊的空間。

本研究結果顯示，治療組的總緩解率和疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療組治療后的社交/家庭狀況、生理狀況、情感狀況、功能狀況評分均高于對照組（P<0.05）;治療組治療后CEA、CYFRA21-1水平均低于對照組（P<0.05）。這說明且與單純用藥相比，聯(lián)合用藥的治療患者的生活質量水平均升高，腫瘤標志物含量水平均降低。

文獻[11]在對231例EGFR突變患者臨床治療效果評價的研究中，發(fā)現(xiàn)患者在經(jīng)過?？颂婺嶂委?年后，一線患者的獲益率可高達67.9%，與二線以上患者相比，其獲益率無明顯差異，其PFS可分別達到16.7個月和12.4個月，EGFR-TKI藥物治療的PFS和ORR均優(yōu)于傳統(tǒng)的晚期EGFR突變腫瘤患者的治療。文獻[12-14]研究發(fā)現(xiàn)，在對6 087例晚期NSCLC患者進行?？颂婺嶂委煏r，738例患者經(jīng)過EGFR基因敏感突變的ORR和DCR分別是49.2%和92.3%[12-15]。文獻[16-18]研究結果表明，?？颂婺岷图翘婺嵩谥委熗砥贜SCLC中的效果相當，其不良反應及腹瀉的發(fā)生率低于吉非替尼。在對野生型EGFR突變的肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，口服埃克替尼后，患者的DCR為24.05%，ORR為63.6%，中位PFS為10.5個月[19-20]。筆者分析認為，非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑普萘洛爾是一種常用的抗腫瘤藥物。普萘洛爾作為癌癥輔助治療的應用得到了以下報告的支持：普萘洛爾可減少動物體內(nèi)應激介導的腫瘤進展[21-23]，并與實體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤的回顧性人類研究中癌癥進展率降低相關[24-26]。

綜上所述，普萘洛爾聯(lián)合?？颂婺崮芴岣逧GFR突變晚期非小細胞肺癌患者的生活質量水平和生存率，降低患者血清腫瘤標志物，可為臨床研究提供一定的應用價值。

參考文獻

[1] Berghoff A S，Bellosillo B，Caux C，et al.Immune checkpoint inhibitor treatment in patients with oncogene- addicted non-small cell lung cancer （NSCLC）： summary of a multidisciplinary round-table discussion[J].ESMO Open，2019，4（3）：10-13.

[2] Hao Hu，Yuefei Zhou，Min Zhang，et al.Prognostic Value of RASSF1A Methylation Status in Non-Small Cell Lung Cancer （NSCLC） Patients： A Meta-Analysis of Prospective Studies[J].Biomarkers，2019，24（13）：1-19.

[3] Jian Zhang，Zhu Qiao，Huan-Ying Liu，et al.Positively charged helical chain-modified stimuli-responsive nanoassembly capable of targeted drug delivery and photoacoustic imaging-guided chemo-photothermal synergistic therapy[J].Biomaterials Science，2019，7（5）.

[4]紀春東，于秀芹，賴永新.鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR突變狀態(tài)明確的晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].河北醫(yī)學，2017，23（1）：100-102.

[5] Yamaguchi O，Kaira K，Mouri A，et al.Re-challenge of afatinib after 1st generation EGFR-TKI failure in patients with previously treated non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2019，83（5）：817-825.

[6] Jin Liu，Yulong Zheng，Nong Xu.Low dose of apatinib in treating chemotherapy and EGFR-TKI refractory non-small cell lung cancer： A case report[J].Medicine，2019，98（5）：e14328.

[7]中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會.中國表皮生長因子受體基因敏感性突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南（2015版）[J].中華腫瘤雜志，2015，34（10）：796-799.

[8]于魯，李麗，馬琳.口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的近期和遠期安全性[J].中華皮膚科雜志，2019，52（8）：586-589.

[9] Knight J M，Kerswill S A，Parameswaran H，et al.Repurposing existing medications as cancer therapy： design and feasibility of a randomized pilot investigating propranolol administration in patients receiving hematopoietic cell transplantation[J].BMC Cancer，2018，18（1）：593.

[10] Shaikh S S，Kumthekar P U，Mohindra N A.A review of eligibility for patients with central nervous system （CNS） metastases from non-small cell lung cancer （NSCLC） in immunotherapy clinical trials[J].Journal of Neuro-Oncology，2019，144（1）：235-237.

[11] Yi Y，Zeng S，Wang Z，et al.Cancer-associated fibroblasts promote epithelial-mesenchymal transition and EGFR-TKI resistance of non-small cell lung cancers via HGF/IGF-1/ANXA2 signaling[J].Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Molecular Basis of Disease，2018，1864（3）：793-803.

[12] Lin J H，Lin D，Xu L，et al.The association between clinical prognostic factors and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients： a retrospective assessment of 94 cases with EGFR mutations[J].Oncotarget，2017，8（2）：3412-3421.

[13] Shi Y，Zhan L，Liu X，et al.Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer （ICOGEN）： a randomised， double-blind phase 3 non-inferiority trial[J].Lancet Oncology，2013，14（10）：953-961.

[14] Yomo S，Oda K.Impacts of EGFR-mutation status and EGFR-TKI on the efficacy of stereotactic radiosurgery for brain metastases from non-small cell lung adenocarcinoma： A retrospective analysis of 133 consecutive patients[J].Lung Cancer，2018，119：120-126.

[15]朱永東，解華，舒桂君，等.埃克替尼對表皮生長因子受體突變型晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察[J].實用癌癥雜志，2017，32（12）：1974-1977.

[16]馬麗，韓曉紅，王帥，等.鹽酸?？颂婺釋Ψ伟┘毎鲋澈偷蛲龅挠绊慬J].中華醫(yī)學雜志，2012，92（36）：2561-2564.

[17]金靜思，賀巾釗，周黎明，等.非小細胞肺癌分子靶向治療藥物的現(xiàn)狀及進展[J].中國腫瘤臨床，2015，25（17）：881-885.

[18]趙穎，王芮.非小細胞肺癌分子靶向治療藥物的研究進展[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（1）：140-142.

[19]夏金，司瑞瑞，吳育鋒.鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖毎伟┑呐R床研究[J].腫瘤基礎與臨床，2015，28（3）﹕210-211.

[20]蘇曉妹，劉楨，朱亞杰，等.鹽酸?？颂婺嶂委煴砥どL因子受體突變的晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].中國全科醫(yī)學，2013，16（39）：3967-3969.

[21] Palm D，Lang K，Niggemann B，et al.The norepinephrine-driven metastasis development of PC-3 human prostate cancer cells in BALB/c nude mice is inhibited by β-blockers[J].Int J Cancer，2006，118（11）：2744-2749.

[22] Sloan E K，Priceman S J，Cox B F，et al.The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer[J].Cancer Res，2010，70（18）：7042-7052.

[23] Lamkin D M，Sloan E K，Patel A J，et al.Chronic stress enhances progression of acute lymphoblastic leukemia via β-adrenergic signaling[J].Brain Behavior & Immunity，2012，26（4）：635-641.

[24] Powe D G，Voss M J，Z?nker K S，et al.Ba-blocker drug therapy reduces secondary cancer formation in breast cancer and improves cancer specific survival[J].Oncotarget，2010，1（7）：628-638.

[25] Aydiner A，Ciftci R，Karabulut S，et al.Does beta-blocker therapy improve the survival of patients with metastatic non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（10）：6109-6114.

[26] Barron T I，Connolly R M，Sharp L，et al.Beta blockers and breast cancer mortality： a population-based study[J].J Clin Oncol，2011，29（19）：2635-2644.

（收稿日期：2020-06-17） （本文編輯：張爽）