神經(jīng)損傷修復(fù)方法的研究進(jìn)展

藍(lán)奉軍 孫紅 楊華

【摘要】 通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)及FMRS外文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與神經(jīng)損傷修復(fù)方法相關(guān)的文獻(xiàn)，并對(duì)符合神經(jīng)損傷修復(fù)治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。神經(jīng)損傷修復(fù)治療方法包含多種多樣，主要有中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、干細(xì)胞治療、自體神經(jīng)移植及組織工程治療等主流方法來(lái)修復(fù)損傷神經(jīng)，神經(jīng)損傷在修復(fù)治療方面仍具有很多治療方法值得進(jìn)一步探究。

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)損傷 干細(xì)胞 組織工程材料 治療

Research Progress of Nerve Injury Repair Methods/LAN Fengjun， SUN Hong， YANG Hua. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -184

[Abstract] The literatures related to nerve injury repair methods are searched through CNKI， Wanfang database， PubMed database and FMRS foreign language medical database， and the research progress of nerve injury repair methods was summarized. There are a variety of methods for nerve injury repair， including traditional Chinese medicine， western medicine， stem cell therapy， autologous nerve transplantation and tissue engineering. There are still many therapeutic methods for nerve injury repair and treatment， which are worth further exploration.

[Key words] Nerve injury Stem cells Tissue engineering material Treatment

First-authors address： Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.043

周圍神經(jīng)損傷可因多種原因?qū)е?，例如代謝性疾病、膠原病、惡性腫瘤、內(nèi)源性或外源性毒素以及熱、化學(xué)或機(jī)械創(chuàng)傷等引起[1]。創(chuàng)傷所致的神經(jīng)損傷在醫(yī)院急診外傷中最為常見。但是，神經(jīng)損傷后，其修復(fù)過(guò)程要經(jīng)過(guò)變性、再生的過(guò)程，再生速度平均每天約1 mm，且簡(jiǎn)單外膜縫合修復(fù)的損傷神經(jīng)易與周圍組織形成粘連，以及運(yùn)動(dòng)終板退行性變性等原因可影響神經(jīng)功能的恢復(fù)。為了挽救各類神經(jīng)損傷患者術(shù)后的功能，國(guó)內(nèi)外研究員在該方面進(jìn)行了大量的研究，以期探索出神經(jīng)損傷修復(fù)的有效方法。

1 中醫(yī)治療方面

中醫(yī)是我國(guó)的瑰寶，博大精深，傳承了數(shù)千年。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，神經(jīng)損傷屬于中醫(yī)學(xué)的“傷筋”“痹癥”等論證[2]，常常因?yàn)榫植可窠?jīng)淤血阻絡(luò)導(dǎo)致的靜脈痹阻不通、經(jīng)脈失養(yǎng)等原因造成[3]。中醫(yī)藥在神經(jīng)損傷修復(fù)治療方面是世界醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)非常重要的分支，特別是在由創(chuàng)傷引起的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病及脊髓損傷（Spinal Cord Injury， SCI）方面有良好的治療作用，中醫(yī)治療方法主要涉及有中藥復(fù)方的抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)和抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[4]。姚東東等[5]認(rèn)為，神經(jīng)損傷后該部位的神經(jīng)再生通道建立、炎性反應(yīng)等微環(huán)境的多變成為神經(jīng)損傷后修復(fù)的難點(diǎn)。此外，損傷部位自由基的出現(xiàn)，可導(dǎo)致細(xì)胞膜氧化及通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體的破壞，最終損傷神經(jīng)元細(xì)胞[6]。很多研究學(xué)者通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪對(duì)自由基具有較強(qiáng)的清除作用，并且在一定程度上還能夠通過(guò)刺激局部巨噬細(xì)胞的活性來(lái)達(dá)到修復(fù)損傷神經(jīng)的目的[7-8]。除了黃芪以外，中藥銀杏能夠在神經(jīng)損傷之后繼續(xù)保證神經(jīng)系統(tǒng)的血液供應(yīng)，從而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用[9]。趙世印等[10]證實(shí)，銀杏對(duì)于坐骨神經(jīng)的再生也起到很重要的作用。黃丹等[11]在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證，銀杏注射液與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)潛伏期延遲比、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅恢復(fù)比、有髓纖維截面積恢復(fù)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），銀杏注射液對(duì)外周神經(jīng)損傷有治療效果。林浩東[12]在銀杏酮酯對(duì)周圍神經(jīng)損傷后再生修復(fù)影響的實(shí)驗(yàn)研究中，也進(jìn)一步證實(shí)銀杏葉提取物中的銀杏酮酯（EGb50）對(duì)促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷后再生修復(fù)是有效果的。中醫(yī)推拿也被證實(shí)，在激活神經(jīng)細(xì)胞興奮性的同時(shí)，也可以增強(qiáng)部分肌力，來(lái)達(dá)到恢復(fù)受傷肢體部分運(yùn)動(dòng)功能的作用[13]。

2 西醫(yī)治療方面

對(duì)于臨床上大多數(shù)神經(jīng)損傷的患者，筆者經(jīng)驗(yàn)性給予口服或者肌注藥物來(lái)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到營(yíng)養(yǎng)作用。Akulov等[14]就通過(guò)大量研究表明，面部肌肉注射肉毒素桿菌，可以減少肌肉高張力來(lái)治療面神經(jīng)損傷患者在術(shù)后出現(xiàn)的面癱問(wèn)題。Guy等[15]通過(guò)對(duì)大白鼠坐骨神經(jīng)人為損傷后的藥物治療實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)因子可以加速損傷后的坐骨神經(jīng)再生。另外，Dubov?等[16]也發(fā)現(xiàn)，坐骨神經(jīng)損傷后白介素-6在啟動(dòng)遠(yuǎn)端神經(jīng)元的再生計(jì)劃中也有一定的幫助。國(guó)內(nèi)學(xué)者也通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肌肉注射甲鈷胺，通過(guò)鈷分子的甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)修復(fù)被物理?yè)p傷或病理侵蝕的神經(jīng)也有一定的療效[17]。徐亮等[18]通過(guò)大白鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，他克莫司有促進(jìn)神經(jīng)再生作用，主要是通過(guò)與FK506結(jié)合蛋白FKBP52的結(jié)合實(shí)現(xiàn)，其對(duì)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞都具有保護(hù)作用，同時(shí)可以促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)元軸突的再生。同時(shí)何新澤[19]也證實(shí)，免疫抑制劑他克莫司能夠通過(guò)改善神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位幅度來(lái)促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)。

坐骨神經(jīng)損傷后，在很大程度上導(dǎo)致神經(jīng)修復(fù)困難的原因主要是損傷神經(jīng)近端出現(xiàn)軸突潰變及遠(yuǎn)端出現(xiàn)Waller變性[20]。如果能夠有效的解決瓦勒變性，將在一定程度上幫助神經(jīng)的修復(fù)。因此，Mikesh等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇溶液可以通過(guò)重建軸漿的連續(xù)性，從而延緩甚至阻止損傷神經(jīng)周圍的瓦勒變性，來(lái)達(dá)到后期的功能恢復(fù)。也有研究表明Spastin與CRMP5相互作用介導(dǎo)調(diào)控海馬神經(jīng)元突起生長(zhǎng)[22]。如果同時(shí)應(yīng)用Spastin聯(lián)合聚乙二醇，不僅可以進(jìn)一步預(yù)防瓦勒變性，而且可以提高軸突融合的效率[23]。

同時(shí)也有學(xué)者通過(guò)大白鼠坐骨神經(jīng)損傷實(shí)驗(yàn)研究表明，乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（Acetyl-11-keto-β-boswellic acid， AKBA）主要通過(guò)增加ERK信號(hào)通路的磷酸化和調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞的增殖和髓鞘化來(lái)達(dá)到促進(jìn)大白鼠坐骨神經(jīng)損傷后的修復(fù)[24]。AKBA具有抗氧化劑和保護(hù)神經(jīng)特性，通過(guò)Western blot分析研究表明AKBA能夠通過(guò)其濃度依賴性來(lái)降低bax/bcl-2蛋白和切割的caspase-3蛋白的表達(dá)水平的高低來(lái)抑制谷氨酸誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，研究結(jié)果表明AKBA對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用是通過(guò)抑制氧化損傷和減少細(xì)胞凋亡[25]。

3 干細(xì)胞治療

大量學(xué)者及研究員通過(guò)對(duì)坐骨神經(jīng)損傷的大白鼠仔細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，其神經(jīng)髓鞘會(huì)呈現(xiàn)出以下一系列表現(xiàn)，例如變性、皺縮、塌陷及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)減少甚至消失等[26]。Ahlawat等[27]進(jìn)一步通過(guò)對(duì)坐骨神經(jīng)損傷的核磁共振成像的觀察發(fā)現(xiàn)，其具體表現(xiàn)為神經(jīng)纖維變性、肌肉失去神經(jīng)支配改變以及神經(jīng)不連續(xù)等。所以，有許多學(xué)者的關(guān)注方向開始轉(zhuǎn)向干細(xì)胞治療神經(jīng)損傷的修復(fù)治療。

最初證實(shí)，干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)修復(fù)的關(guān)鍵在于能夠特異性誘導(dǎo)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的分化，以此來(lái)達(dá)到修復(fù)神經(jīng)的目的[28]。隨著國(guó)內(nèi)大量學(xué)者的進(jìn)一步深入實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞的植入不僅可以通過(guò)促進(jìn)部分神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌來(lái)修復(fù)神經(jīng)功能，而且還能通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化方向來(lái)修復(fù)損傷部位的神經(jīng)血管[29]。雪旺細(xì)胞在此基礎(chǔ)上對(duì)該功能的體現(xiàn)有很好的加強(qiáng)作用。劉子琳等[30]也發(fā)現(xiàn)，含有干細(xì)胞的臍帶血對(duì)坐骨神經(jīng)損傷的大白鼠擁有神經(jīng)再支配的功能。而且在經(jīng)過(guò)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UMSCs）的移植后發(fā)現(xiàn)，UMSCs不僅可以在一定程度上降低神經(jīng)損傷部位的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，也可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞形成瘢痕組織，對(duì)于改善和恢復(fù)損傷神經(jīng)功能有很重要的意義[31]。通過(guò)接種臍血源性間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）的脫細(xì)胞脊髓支架，在脊髓損傷（SCI）的脊髓腔內(nèi)建立起橋接，并且能夠促進(jìn)軸突損傷部位的長(zhǎng)距離再生和功能恢復(fù)[32]。

國(guó)外大量學(xué)者對(duì)這一疑問(wèn)，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)論證干細(xì)胞在特定情況下能夠通過(guò)轉(zhuǎn)變成神經(jīng)鞘樣細(xì)胞來(lái)達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生的功能[33]。Muniswami等[34]也發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有再造神經(jīng)元細(xì)胞的作用，并且通過(guò)促進(jìn)軸突再生來(lái)促進(jìn)功能恢復(fù)。

4 自體神經(jīng)移植及組織工程材料

對(duì)于急診外傷神經(jīng)斷裂診斷明確的患者，一期手術(shù)縫合成為必要的選擇。由于神經(jīng)自體移植極少發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)而成為臨床修復(fù)周圍神經(jīng)損傷的重要指標(biāo)。但是自體神經(jīng)移植存在著移植物惰性、耐降解性、并發(fā)癥等較多缺點(diǎn)[35]。所以該方法在臨床實(shí)施中極為有限，僅適用于間隙較小的周圍神經(jīng)修復(fù)。因此有很大一部分學(xué)者開始轉(zhuǎn)向了組織工程材料在神經(jīng)損傷修復(fù)方面的應(yīng)用，同時(shí)也了解到了組織工程材料替代自體組織所帶來(lái)的優(yōu)點(diǎn)。組織工程材料不僅可以減少縫合部位的粘連現(xiàn)象，而且還可以為神經(jīng)損傷修復(fù)提供一個(gè)保護(hù)屏障，甚至還能橋接部分缺損的神經(jīng)[36]。該方法成功實(shí)施的兩個(gè)重要因素是：神經(jīng)支架材料的選擇和生物功能化[37]。神經(jīng)支架導(dǎo)管修復(fù)周圍神經(jīng)缺損的能力取決于對(duì)再生的生物誘導(dǎo)作用[38]。林彥杰等[39]研究大量論文后得出，能夠用于組織工程的材料較多，例如豬細(xì)胞外基質(zhì)，人羊膜、靜脈等。但單純的應(yīng)用組織工程材料替代神經(jīng)生長(zhǎng)并未取得良好的結(jié)果。然而國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在組織工程導(dǎo)管中種植雪旺細(xì)胞來(lái)修復(fù)損傷神經(jīng)而再生的神經(jīng)直徑及厚度明顯優(yōu)于對(duì)照組[40]。更有實(shí)驗(yàn)表明，雪旺細(xì)胞確實(shí)能夠分泌并增殖多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)損傷部位形成橋接，促進(jìn)軸突的再生[41]。

在組織工程材料使用研究的過(guò)程中，有部分學(xué)者通過(guò)人體組織與組織工程材料相結(jié)合（及相容性）的方法來(lái)達(dá)到治療的目的。陳晚華等[42]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察證明，利用明膠-殼聚糖組織工程材料制作而成的神經(jīng)支架組織工程材料能夠與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相容，并且具有良好的相容性，是制作人工仿生神經(jīng)的優(yōu)良載體。也有實(shí)驗(yàn)表明，人類牙齦源間充質(zhì)干細(xì)胞（GMSCs）的外泌體能夠明顯的促進(jìn)雪旺細(xì)胞增殖和背根神經(jīng)節(jié)（DRG）軸突生長(zhǎng)，GMSCs與可生物降解的甲殼素導(dǎo)管聯(lián)合后能夠有效的促進(jìn)大鼠坐骨神經(jīng)損傷后的再生修復(fù)[43]。而且，Vijayavenkataraman[44]在制備導(dǎo)管過(guò)程中應(yīng)用3D打印技術(shù)，可以更好地定制神經(jīng)導(dǎo)管的尺寸、形狀和結(jié)構(gòu)，為軸突的生長(zhǎng)提高更好的微環(huán)境，以此來(lái)促進(jìn)神經(jīng)再生。3D打印和生物打印技術(shù)都能通過(guò)生物相關(guān)成像技術(shù)來(lái)制造出患者所需要的特異性神經(jīng)導(dǎo)管或神經(jīng)組織，能夠有效的增加或替代自體神經(jīng)移植[45]。

5 結(jié)論

綜上所述，由各種原因所導(dǎo)致的外周神經(jīng)損傷發(fā)生率持久不下，且由于神經(jīng)再生能力弱、無(wú)穿透能力，無(wú)彈性等一系列特點(diǎn)導(dǎo)致神經(jīng)修復(fù)更加困難，目前臨床上應(yīng)用的神經(jīng)損傷修復(fù)方法也越來(lái)越多。但是，對(duì)于大部分病患神經(jīng)損傷后肢體功能恢復(fù)的效果低下仍然是一個(gè)世界難題。醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷進(jìn)步，神經(jīng)損傷的修復(fù)治療方法多種多樣，治療方法也在不斷進(jìn)步，治療效果也需要不斷提高，國(guó)內(nèi)外學(xué)者從中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、干細(xì)胞治療、自體神經(jīng)移植及組織工程治療等多方面多層次進(jìn)行研究，為廣大神經(jīng)損傷患者在功能恢復(fù)上爭(zhēng)取更好的療效。本文主旨在于總結(jié)目前神經(jīng)損傷修復(fù)治療方面的長(zhǎng)遠(yuǎn)方案，表明在神經(jīng)損傷治療方法上值得進(jìn)一步探索研究，也為今后在神經(jīng)損傷修復(fù)治療的研究方向上提供更多的參考。

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（收稿日期：2020-06-28） （本文編輯：姬思雨）