體外膜肺氧合對重癥患者抗感染治療中藥動學(xué)的影響研究進(jìn)展

儲寧

【摘要】 體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）技術(shù)是臨床當(dāng)中的一種醫(yī)療急救技術(shù)設(shè)備，其主要是通過體外循環(huán)這一技術(shù)來對生命進(jìn)行支持的輔助治療方式。但是患者在使用ECMO進(jìn)行輔助治療時(shí)，會影響到治療同期所使用相關(guān)抗感染藥物的藥動學(xué)，使得患者的體內(nèi)的血藥濃度發(fā)生改變，降低治療效果。本文主要是依據(jù)目前現(xiàn)有研究及證據(jù)，對重癥患者在使用ECMO進(jìn)行輔助治療時(shí)，對所用抗感染藥物的藥動學(xué)所產(chǎn)生的影響及變化進(jìn)行一綜述，為優(yōu)化ECMO輔助治療過程中抗感染藥物的使用提高理論方面的資料及基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 體外膜肺氧合 重癥患者 藥動學(xué)

Advances in the Study on the Effect of Extracorporeal Membrane Pulmonary Oxygenation on Anti-infective Therapy in Severe Patients/CHU Ning. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -188

[Abstract] Extracorporeal membrane oxygenation （ECMO） is a kind of medical first-aid equipment in clinic， which is mainly an auxiliary treatment method to support life through the technology of extracorporeal circulation. However， when patients use ECMO for adjuvant treatment， it will affect the pharmacokinetics of relevant anti infective drugs used in the same period of treatment， make the blood concentration of patients change， reduce the treatment effect. Based on the existing research and evidence， this paper reviews the influence and change of pharmacokinetics of the anti infective drugs used in the adjuvant treatment of critical patients with ECMO， in order to improve the theoretical data and basis for optimizing the use of anti infective drugs in the adjuvant treatment of ECMO.

[Key words] Extracorporeal membrane oxygenation Critical patients Pharmacokinetics

First-authors address： Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen 518100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.044

體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）技術(shù)是通過體外循環(huán)的技術(shù)來對生命進(jìn)行有效支持的輔助治療方式之一，其作用方法主要是將患者靜脈血液的一部分自體內(nèi)引流至患者體外，通過膜肺氧合這一操作之后，再將血液重新的輸入至患者體內(nèi)，從而為重癥患者提供循環(huán)方面的支持。相關(guān)研究指出，重癥患者在使用ECMO進(jìn)行治療的時(shí)候，藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetic，PK）會發(fā)生顯著的變化[1]。分析其原因?yàn)椋珽CMO技術(shù)是通過降低藥物的清除率、體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，即表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）發(fā)生增大，對抗感染藥物產(chǎn)生吸附作用而對藥物在重癥患者體內(nèi)的PK過程產(chǎn)生影響。本文依據(jù)目前研究的相關(guān)內(nèi)容及證據(jù)，對重癥患者在使用ECMO技術(shù)進(jìn)行治療的過程當(dāng)中，患者體內(nèi)抗感染藥物的PK改變情況及具體發(fā)生機(jī)制來進(jìn)行綜述，重癥患者接受ECMO治療期間體內(nèi)抗菌藥物PK的改變及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行闡述，為優(yōu)化ECMO輔助治療過程中抗感染藥物的使用提高理論方面的資料及基礎(chǔ)。

1 ECMO技術(shù)對抗感染藥物藥動學(xué)產(chǎn)生影響的相關(guān)機(jī)制

1.1 ECMO對抗感染藥物產(chǎn)生吸附作用 ECMO技術(shù)的循環(huán)通路主要包括三部分，分別為熱交換器、中空纖維氧合器（材料為聚甲基戊烯）、聚氧乙烯管路（材料為PVC）。研究指出，ECMO裝置可能會吸附患者體內(nèi)某些同期應(yīng)用的藥物，而其主要的原因則包括使用ECMO的時(shí)間、循環(huán)回路內(nèi)的零件類型及藥物理化性質(zhì)[2]。

藥物理化性質(zhì)主要指的是血漿蛋白結(jié)合率、親脂性等，能夠?qū)λ幬锱c循環(huán)零件相是否結(jié)合及結(jié)合程度產(chǎn)生影響。對于某些擁有較大親脂性的藥物，比如伏立康唑[油水分配系數(shù)（logp）值為2.56]，其溶解度在有機(jī)材料當(dāng)中相對更高，因此ECMO循環(huán)零件可以對其進(jìn)行吸附。而針對某些親脂性較小的相關(guān)藥物。比如萬古霉素（logp值為1.1）、頭孢噻肟（logp值為0.14）等，就會較少因?yàn)楸籈CMO循環(huán)零件所吸附而丟失。除此之外，相關(guān)研究還指出，擁有高蛋白結(jié)合率的藥物，其相對來說更加容易被ECMO循環(huán)零件吸附[3]。

對ECMO技術(shù)使用過程中吸附藥物水平產(chǎn)生影響的另外一項(xiàng)重要因素就是使用循環(huán)回路的時(shí)間及類型。一項(xiàng)研究指出，使用了兩種不同的循環(huán)回路類型，一種是中空纖維氧合器連接離心泵，另一種是硅膠氧合器連接滾軸泵，觀察兩種不同循環(huán)回路對藥物的吸附作用，研究結(jié)果指出，芬太尼（0.35% vs 33.8%），咪達(dá)唑侖（0.62% vs 63.4%），藥物在硅膠氧合器連接滾軸泵的循環(huán)回路當(dāng)中回收率更低，也表示ECMO循環(huán)回路當(dāng)中的各個(gè)零件存在差異時(shí)，會直接影響其對藥物的吸附水平[4]。而有關(guān)ECMO裝置在使用時(shí)長方面可能影響循環(huán)回路對藥物的吸附水平，目前臨床中并未有明確的結(jié)論及觀點(diǎn)。相關(guān)研究指出，循環(huán)回路通過膜氧合器與滾軸泵相連時(shí)單劑給藥，結(jié)果提示，舊的ECMO循環(huán)其吸附回收率更大，勞拉西泮（30.0% vs 50.0%），嗎啡（20% vs 40%）[5]。而也有研究提出了不同的觀點(diǎn)，相關(guān)藥物[苯妥英（43.0% vs 0）、苯巴比妥（17.0% vs 6.0%）、慶大霉素（10.0% vs 0）、萬古霉素（36.0% vs 11.0%）]在臨床用藥過程中，全新循環(huán)回路中的丟失率顯著更高[6]。因此，針對ECMO循環(huán)回路是否在吸附藥物方面存在飽和點(diǎn)，依據(jù)需要更進(jìn)一步的研究來探明。

1.2 ECMO會影響藥物表觀分布容積（Vd） 臨床當(dāng)中針對到達(dá)目標(biāo)的血藥濃度水平是指所需負(fù)荷藥物劑量，通常使用Vd表示。使用ECMO技術(shù)進(jìn)行治療的過程中，循環(huán)回路會使得循環(huán)容量體積顯著增大，進(jìn)而對Vd產(chǎn)生影響，開始ECMO治療時(shí)和改變ECMO循環(huán)回路時(shí)，Vd會出現(xiàn)最明顯的變化。除此之外，ECMO裝置跟血細(xì)胞發(fā)生接觸，會引發(fā)全身出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，使得機(jī)體血管發(fā)生舒張，毛細(xì)血管滲漏，增加對體液的需求而增加細(xì)胞外容量，最終導(dǎo)致Vd顯著增大[7]。再者，動脈（VA）-ECMO當(dāng)中的非搏動循環(huán)會使得機(jī)體內(nèi)的腎素/血管緊張素系統(tǒng)顯著上調(diào)，機(jī)體腎臟在對電解質(zhì)和體液進(jìn)行處理時(shí)受到影響而發(fā)生改變，導(dǎo)致Vd增大。

ECMO能夠使機(jī)體的血漿蛋白結(jié)合率受到影響而發(fā)生改變，進(jìn)而引發(fā)Vd發(fā)生變化。開始使用ECMO進(jìn)行治療時(shí)，被稀釋的血液使血漿蛋白被稀釋，進(jìn)而降低血漿蛋白結(jié)合率，使游離型藥物顯著增加，最終導(dǎo)致Vd增大。但是這影響的持續(xù)時(shí)間十分短，主要原因是隨后輸入到機(jī)體內(nèi)的血制品及血液可以抵消因?yàn)闄C(jī)體血液被稀釋而造成的影響。同時(shí)，使用ECMO治療時(shí)，患者的血液pH值也會出現(xiàn)明顯的變化，這同樣也會對藥物分布、血漿蛋白結(jié)合率產(chǎn)生進(jìn)一步的影響，但是目前并沒有確切的實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)這一觀點(diǎn)。不同的藥物在Vd增加幅度方面也各不相同，主要是由藥物本身性質(zhì)來決定的，特別是親脂性。在成人的機(jī)體當(dāng)中，親脂性的相關(guān)藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等，其本身的Vd較大，所以Vd并不會出現(xiàn)明顯變化;而針對親水性的相關(guān)藥物，如氨基糖苷類、13-內(nèi)酰胺類等，在跟ECMO治療同期使用時(shí)，其Vd會顯著增加[8]。

1.3 ECMO會影響藥物的清除率（clearance，

CL） 臨床上常使用藥物CL來決定使用藥物所需要的維持劑量，CL的大小則主要取決于有多少藥量到達(dá)了這部分器官內(nèi)，而這一點(diǎn)又主要受到藥物的結(jié)合游離分?jǐn)?shù)、分布容積及器官血流量等因素的影響。VA-ECMO促使器官灌注發(fā)生改變的機(jī)制為非搏動血流，ECMO治療時(shí)，搏動血流會減少，因而引發(fā)全身的淋巴回流減少、減少毛細(xì)血管血流、增加血管阻力，進(jìn)而使腎素/血管緊張素系統(tǒng)被激活，降低機(jī)體的排尿量和排泄尿鈉的能力，最終使經(jīng)腎藥物清除率發(fā)生降低[9]。此外，發(fā)生減少的肝血流同樣會對藥物代謝產(chǎn)生影響，特別是藥物提取率較高時(shí)，如普萘洛爾等。

使用VA-ECMO治療時(shí)，可以輸送至肺部的僅僅有支氣管血流，這同樣也會影響到在肺部當(dāng)中代謝及吸收時(shí)的藥物清除率。而在使用靜脈（VV）-ECMO時(shí)，因?yàn)樗幬锊荒芡耆脑隗w內(nèi)分布，再進(jìn)行循環(huán)的時(shí)候會降低藥物的清除率[10]。與此同時(shí)，ECMO會導(dǎo)致藥物Vd增大，然后其輔助循環(huán)零件同樣會對藥物清除率產(chǎn)生影響。多項(xiàng)研究指出，使用ECMO進(jìn)行治療的過程當(dāng)中，藥物萬古霉素的清除率顯著降低。還有研究指出，使用ECMO治療會降低慶大霉素的藥物CL[11]。

2 ECMO治療對相關(guān)抗感染藥物藥動學(xué)的影響

臨床中重癥患者的來源十分廣泛，而患者絕大部分都存在著多系統(tǒng)問題、多器官問題及感染現(xiàn)象。所以臨床中治療重癥患者時(shí)最常用的一種藥物就是抗感染藥物，且從某一方面來說，成功的抗菌藥物決定著使用ECMO輔助治療是否取得成功。目前臨床中較多存在的是有關(guān)新生兒的相關(guān)研究及部分動物實(shí)驗(yàn)，其中指出了在接受ECMO過程中抗感染藥物的藥代動力學(xué)情況，針對成人方面的相關(guān)研究十分少見[12]。同時(shí)，不同的研究結(jié)果之間存在較大差異，并不能有效準(zhǔn)確的預(yù)測接受ECMO治療過程中對抗感染藥物的藥代動力學(xué)影響。

2.1 β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams），主要是指在藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)當(dāng)中包括β-內(nèi)酰胺。（1）頭孢菌素類（Cephalosporins）。相關(guān)研究指出，頭孢噻肟在使用ECMO治療時(shí)同期使用，其藥物CL并不會出現(xiàn)顯著改變，但是其Vd會顯著增加，這一藥物適用于新生兒的ECMO治療同期抗感染治療[13]。（2）β內(nèi)酰胺酶抑制劑。研究指出，邦達(dá)[哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（注射用）]在成人ECMO治療過程中通氣使用，其CL為156 mL/min、半衰期為2 h、Vd為0.33 L/kg，跟非ECMO治療的成人抗感染患者十分近似。（3）碳青霉烯類。研究指出，兩例肺移植患者因?yàn)槌霈F(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）而接受ECMO治療，在其呼吸道標(biāo)本當(dāng)中分別分離出肺炎克雷伯桿菌及陰溝腸桿菌，兩例患者使用亞胺培南進(jìn)行抗感染治療，用量：1 g，用法：6 h/次;即便兩例的藥物濃度擁有較大的差異，但指游離血藥濃度達(dá)到或超過MIC持續(xù)時(shí)間占兩次給藥間期的百分比（f%T>MIC）全部均達(dá)到100%[14]。還有研究指出，在成人使用ECMO治療的過程中，美羅培南的相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)指標(biāo)水平并沒有出現(xiàn)顯著的變化。相比對照組，成人使用ECMO治療時(shí)，Vd升高，CL降低，但是組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[15]。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolides antibiotics，MA） 指分子結(jié)構(gòu)當(dāng)中包括12-16碳內(nèi)酯環(huán)。研究指出，3例成人ARDS患者接受VV-VV-ECMO治療的同期靜脈給藥500 mg的阿奇霉素，1次/d，在用藥后的第4、5天對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果提示，患者體內(nèi)的阿奇霉素CL、藥時(shí)曲線下面積、谷濃度及峰濃度都跟未使用ECMO治療的患者十分近似，但是使用ECMO治療的患者Vd顯著低于未使用ECMO治療的患者，具體原因未明確[16]。

2.3 氨基糖苷類抗生素（Aminoglycosides） 主要是由氨基環(huán)醇及氨基糖經(jīng)氧橋相連而成的一種苷類抗生素藥物。研究指出，使用ECMO治療的患者，同期使用阿米卡星進(jìn)行治療，其與對照組相比，在谷濃度及峰濃度方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17-18]。使用阿米卡星常規(guī)的負(fù)荷劑量：25 mg/kg臨床給藥時(shí)，約25%患者同期使用ECMO治療的藥物峰濃度并未達(dá)標(biāo)，提示成人患者使用ECMO治療時(shí)，所需要的阿米卡星劑量可能更大[19-20]。

2.4 糖肽類抗生素 結(jié)構(gòu)方面擁有七肽骨架，而藥物的作用靶點(diǎn)為D-丙氨酰-D-丙氨酸。研究指出，幼兒使用ECMO治療的通氣使用萬古霉素治療，會使得藥物Vd升高，降低CL。但是跟新生兒相不同的是，成人患者使用ECMO治療時(shí)，并不會影響萬古霉素在體內(nèi)的相關(guān)藥代動力學(xué)[18]。研究指出，使用ECMO治療組患者的Vd跟CL跟未使用ECMO治療組十分近似[21-22]。

2.5 氟喹諾酮類 通過化學(xué)合成一種抗感染藥物，在ECMO治療過程中環(huán)丙沙星較少丟失，分期氟喹諾酮類抗菌藥物對濃度有一定的依賴性，時(shí)間曲線下面積/最小抑菌濃度（AUC/MIC）比值就是藥效學(xué)、藥代動力學(xué)指數(shù)，推測使用ECMO不會顯著影響環(huán)丙沙星的療效[23-24]。相比環(huán)丙沙星，莫西沙星及左氧氟沙星在蛋白結(jié)合率方面十分近似，但是莫西沙星及左氧氟沙星擁有更小的脂溶性，推測使用ECMO治療時(shí)，可能對莫西沙星及左氧氟沙星所產(chǎn)生的影響更小[25-26]。

綜上所述，臨床中體外經(jīng)皮生命支持（ECLS）的一種重要形式就是ECMO，其是重癥患者治療過程中的常用輔助方式[27]，而這一治療方式會通過不同方面及機(jī)制來對抗感染藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響，可能會使得抗感染藥物的副作用顯著增加，降低患者的成功救治率和預(yù)后。ECMO同時(shí)也是不斷完善的一項(xiàng)技術(shù)，期待通過后續(xù)更為全面及深入的研究來探明ECMO可能對抗感染藥物所產(chǎn)生的影響作用。

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（收稿日期：2020-06-05） （本文編輯：周亞杰）