骨膜蛋白的研究新進(jìn)展

曾峰 黃建芬 余新林 周之平

【摘要】 骨膜蛋白（POSTN）是一種外基質(zhì)蛋白，在機(jī)體多種組織中都有表達(dá)，參與多種疾病的病理生理過(guò)程。同時(shí)POSTN是分泌性蛋白，有望成為疾病治療的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】 骨膜蛋白 外基質(zhì)蛋白 分泌性蛋白 生物標(biāo)志物

New Progress in the Study of Perostin/ZENG Feng， HUANG Jianfen， YU Xinlin， ZHOU Zhiping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -176

[Abstract] （POSTN） is a kind of extra-matrix protein， which is expressed in various tissues of the body and participates in the pathophysiological process of many diseases. At the same time， POSTN is a secreted protein， which is expected to become a target and biomarker for disease treatment.

[Key words] Perostin Outer matrix protein Secretory protein Biomarker

First-authors address： Mindong Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Fuan 355000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.041

骨膜蛋白（POSTN）是于1993年發(fā)現(xiàn)于小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞中的細(xì)胞黏附蛋白，命名為成骨細(xì)胞特異性因子-2（OSF-2），因其在成年小鼠牙周膜和骨膜可以特異性表達(dá)，故更名為骨膜蛋白[1]。研究表明骨膜蛋白在多種組織中都有表達(dá)，與腫瘤、肺部疾病、血管病變、呼吸系統(tǒng)疾病、組織炎性增生等病理過(guò)程密切相關(guān)[2-4]。

1 骨膜蛋白的結(jié)構(gòu)、表達(dá)與調(diào)節(jié)

POSTN分子量約為90 kD，是細(xì)胞外基質(zhì)分泌蛋白，含有FAS結(jié)構(gòu)域、一個(gè)C末端區(qū)域和一個(gè)典型的信號(hào)序列，缺少跨膜區(qū)域[1]。FAS結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞相關(guān)黏附因子（FAS-1）相似，POSTN可以通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的組成和相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，剪接后可產(chǎn)生四種POSTN同源異構(gòu)體[5-6]，人和鼠的POSTN氨基酸約90%同源性[7]。

最初發(fā)現(xiàn)POSTN在牙和骨組織中的表達(dá)具有特異性，后續(xù)研究表明其在大多數(shù)健康的成年人組織中都可表達(dá)，包括牙周韌帶、肌腱、腎上腺、甲狀腺、肺、胃、心臟瓣膜、前列腺等[8-10]。研究表明P73轉(zhuǎn)錄因子可促進(jìn)POSTN表達(dá)，增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷移能力和侵襲能力[11]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）可調(diào)節(jié)腎小球、成骨細(xì)胞和系膜細(xì)胞的POSTN表達(dá)量[12]。血管緊張素Ⅱ可對(duì)Ras/p38 MAPK/CREB和ERK1/2/TGF-β1信號(hào)通路的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞中POSTN的分泌，表明POSTN與心肌纖維化密切相關(guān)[13]。制瘤素M可增加TGF-β1和POSTN的表達(dá)，進(jìn)而增加前列腺癌細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)移和增殖能力[14]，但是纖維素可通過(guò)NF-κB降低心肌成纖維細(xì)胞中POSTN的表達(dá)量[15]。

2 骨膜蛋白與糖脂代謝紊亂疾病

POSTN屬于分泌性蛋白，通過(guò)自分泌或旁分泌方式可對(duì)糖代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此血糖水平和胰島素敏感性亦會(huì)影響POSTN水平[16]。研究表明胰腺局部的POSTN對(duì)胰島β細(xì)胞的增殖具有一定的修復(fù)作用[17]。當(dāng)胰腺受損或癌變時(shí)，激活的胰腺星形細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而分泌大量的POSTN，其能滲入正常的胰腺實(shí)質(zhì)組織并起到包裹作用，胰腺星形細(xì)胞在胰腺導(dǎo)管復(fù)合物附近的增殖和聚集會(huì)促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖[18]。研究表明，胰腺部分切除后，POSTN編碼基因敲除小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量和血清中胰島素含量明顯低于野生型小鼠，而野生型小鼠在胰腺中注入重組POSTN后，其胰腺細(xì)胞明顯增多，胰島素水平增高，且可以明顯改善糖代謝紊亂，提示POSTN可以促進(jìn)胰腺受損后的胰島β細(xì)胞再生[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，POSTN與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，與三酰甘油成正相關(guān)，表明POSTN與脂代謝密切相關(guān)[20]。正常情況下，三酰甘油貯存于脂肪組織中，是基礎(chǔ)的能量來(lái)源，細(xì)胞外基質(zhì)可以調(diào)節(jié)來(lái)源于脂肪組織的脂肪因子在血液循環(huán)和脂肪細(xì)胞間的交換[21]。因此破壞細(xì)胞外基質(zhì)的完整性會(huì)引起脂肪組織功能障礙，而POSTN產(chǎn)生并分泌于脂肪間質(zhì)細(xì)胞，屬于細(xì)胞外基質(zhì)，在脂肪組織代謝紊亂的生理病理過(guò)程中具有關(guān)鍵性作用[22]。研究顯示，成年C57BL/6J 小鼠長(zhǎng)期高脂喂養(yǎng)、急性β3腎上腺素能刺激和短時(shí)間冷暴露后，小鼠白色脂肪組織中的POSTN表達(dá)增多，而POSTN基因敲除小鼠經(jīng)歷上述刺激后，脂代謝異常、脂肪動(dòng)員降低，表明POSTN可以脂肪組織代謝和細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，是重要的代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子[20]。另有臨床研究結(jié)果顯示，正常個(gè)體血清中POSTN水平與三酰甘油無(wú)明顯的相關(guān)性，而肥胖組患者中上述兩者成正相關(guān)，進(jìn)一步表明POSTN表達(dá)水平對(duì)機(jī)體脂肪水平和成分具有密切關(guān)系[21]。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）主要特征是三酰甘油在肝內(nèi)異常堆積，病情的進(jìn)一步發(fā)展會(huì)形成肝纖維化、肝細(xì)胞癌或肝硬化，POSTN是肥胖型脂肪肝的重要調(diào)控分子，對(duì)肝臟的脂肪具有重要的調(diào)節(jié)作用[22]。研究表明，NAFLD組血清中POSTN水平明顯高于正常對(duì)照組，且隨著POSTN水平的升高，NAFLD發(fā)病率增加[23]。相關(guān)性分析顯示，骨膜蛋白與脂聯(lián)素和抵抗素成負(fù)相關(guān)，與IL-6和IL-8成正相關(guān)，表明POSTN可以通過(guò)參與胰島素抵抗和炎癥因子的調(diào)控參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展[24]。另有研究表明高脂飼養(yǎng)及家族性肥胖的小鼠POSTN蛋白和mRNA視頻冠軍升高，而敲除POSTN基因小鼠可顯著改善肥胖小鼠高三酰甘油血癥和肝臟脂肪病變，表明POSTN可以引起高三酰甘油血癥和肝臟脂肪病變[25]。

POSTN可對(duì)脂代謝和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，改變下游基因表達(dá)，阻礙肝臟脂肪酸的氧化，引起肝臟脂肪樣變性，但可用于治療上述疾病的POSTN拮抗劑尚未研究出來(lái)，深入研究POSTN的作用機(jī)理及病理生理作用有助于更早的發(fā)現(xiàn)疾病并給予正確的治療[26]。

3 骨膜蛋白與心血管疾病

POSTN可表達(dá)于小鼠胚胎、心內(nèi)膜墊和成熟的心肌纖維骨架中[27]。研究表明野生型小鼠組織的拉伸性能明顯高于POSTN基因敲除小鼠，且POSTN基因敲除小鼠易出現(xiàn)蛋白聚糖聚集體錯(cuò)誤表達(dá)、轉(zhuǎn)化信號(hào)因子信號(hào)減弱，造成心臟瓣葉不連續(xù)發(fā)育及分層缺陷[28]。此外，POSTN還會(huì)加速瓣膜退行性疾病的發(fā)展進(jìn)程，研究表明，POSTN基因缺陷小鼠的基質(zhì)金屬蛋白（MMP）表達(dá)水平明顯降低，纖維化程度減輕，主動(dòng)脈退化緩解明顯[29]?？傊琍OSTN在先天性及后天性心臟瓣膜病患者組織中的表達(dá)均升高，但是POSTN加速心臟瓣膜退行性病變過(guò)程的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究[30]。

心肌纖維化的病理過(guò)程復(fù)雜，伴隨著氧化應(yīng)激和ECM水平增加，而POSTN可以調(diào)節(jié)ECM的內(nèi)穩(wěn)態(tài)加速纖維化發(fā)展進(jìn)程[31]。研究表明，大鼠高血壓模型心肌間質(zhì)POSTN表達(dá)水平的增加在心室纖維化中起到關(guān)鍵作用，同時(shí)POSTN與心房肌纖維化也有密切的聯(lián)系，臨床研究顯示，心房纖維化程度隨著POSTN表達(dá)的增多而加重，miR-30a與肺和心臟纖維化有關(guān)，過(guò)度表達(dá)的miR-30a會(huì)減少POSTN水平，緩解心房纖維化，因此抑制miR-30a可以增加心房組織中POSTN的表達(dá)水平，因此POSTN可能是防治心房顫動(dòng)新的靶點(diǎn)，研究POSTN的作用信號(hào)通路將會(huì)進(jìn)一步加深對(duì)心肌纖維化的認(rèn)識(shí)[32]。另有研究表明，POSTN與心肌梗死具有一定的相關(guān)性，構(gòu)建大鼠心肌梗死模型并給予POSTN干預(yù)治療，結(jié)果顯示外源性POSTN治療可以通過(guò)PI3K/GSK3b/cyclin D1信號(hào)通路促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，促進(jìn)血管生成和組織重構(gòu)，加快心肌的修復(fù)，提高心功能，而POSTN基因敲除小鼠心肌纖維化程度較輕，易發(fā)生心臟的破裂，而POSTN過(guò)度表達(dá)的小鼠可通過(guò)刺進(jìn)血管生成及心臟重構(gòu)降低心臟破裂發(fā)生率[33]。因此深入研究POSTN作用機(jī)制有助于心血管疾病的發(fā)現(xiàn)于治療。

4 骨膜蛋白與呼吸系統(tǒng)疾病

POSTN與支氣管哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，POSTN在哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞中的表達(dá)增多，IL-3刺激氣道上皮細(xì)胞分泌的POSTN會(huì)影響細(xì)胞基質(zhì)的形成、上皮細(xì)胞的功能及上皮和間質(zhì)相互作用，POSTN還可激活TGF-β信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)氣道成纖維細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原[34]。另有研究表明，哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中POSTN表達(dá)水平升高，IL-4和IL-13可獨(dú)立誘發(fā)POSTN的分泌，參與上皮下纖維化過(guò)程。Blanchard等[35]研究證實(shí)與野生型小鼠相比，POSTN缺陷小鼠會(huì)分泌較多的杯狀細(xì)胞黏液，氣道阻力增大且外周血中Th2水平增高，證實(shí)POSTN可以負(fù)性調(diào)節(jié)過(guò)敏性肺部炎癥，發(fā)現(xiàn)真菌提取物致敏的野生型小鼠和POSTN缺陷小鼠BALF中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)均升高，但是POSTN缺陷小鼠BALF中細(xì)胞數(shù)明顯低于野生型小鼠，并且POSTN可以對(duì)嗜酸粒細(xì)胞趨化蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)進(jìn)而調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞的聚集。

Li等[36]研究發(fā)現(xiàn)，低氧條件下，POSTN在肺組織和離體的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)均升高，POSTN在低氧反應(yīng)生長(zhǎng)因子FGF-1作用下具有時(shí)間和劑量依賴性，且可被p38MAPK拮抗劑SB203580、MEK1/2p、70S6K拮抗劑U-0126、PI3K抑制劑LY-294002和FGF-1受體拮抗劑 PD-166866抑制，表明POSTN可通過(guò)Ras/p38MAPK、Ras/MEK1/2和PI3K/p70S6K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)。Li等[36]和Chen等[37]給予轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建了TGF-βⅡ型受體顯性負(fù)性突變的小鼠品系（DnTGF-βRⅡ）研究POSTN的血管重塑作用，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DnTGF-βRⅡ小鼠肺血管重塑、肺動(dòng)脈壓力增加，且POSTN表達(dá)水平升高，進(jìn)一步體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，心房鈉尿肽（ANP）和cGMP可以抑制POSTN的表達(dá)。

Ouyang等[38]研究發(fā)現(xiàn)POSTN高表達(dá)與肺部腫瘤周邊組織，在腫瘤的侵襲過(guò)程具有與一定的參與作用，其在低氧狀態(tài)下表達(dá)水平升高，可通過(guò)Akt/PKB途徑保證肺癌細(xì)胞的生存，且高表達(dá)POSTN的肺癌患者預(yù)后較差，淋巴及血管轉(zhuǎn)移現(xiàn)象明顯，因此POSTN可作為肺癌預(yù)后的指標(biāo)。另有研究表明POSTN在特發(fā)性肺纖維化疾病中表達(dá)水平升高，且可募集巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明POSTN在肺纖維化過(guò)程中具有重要作用，TGF-β可促進(jìn)POSTN表達(dá)，進(jìn)而加速間質(zhì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，表明在肺纖維化過(guò)程中POSTN具有重要作用，且可作為特發(fā)性肺纖維化發(fā)展的標(biāo)記物及治療的靶標(biāo)[39]。

5 骨膜蛋白與骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是臨床上常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)病，主要特征為滑膜炎癥、關(guān)節(jié)軟骨退變、骨贅形成及軟骨下骨骨重塑，POSTN是機(jī)械應(yīng)力相關(guān)蛋白，在骨關(guān)節(jié)炎中表達(dá)水平升高，表明POSTN在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要的參與作用[40]。甲狀旁腺激素（PTH）可以調(diào)節(jié)骨和成骨細(xì)胞分泌POSTN，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨形成，而在POSTN基因敲除小鼠原代細(xì)胞中不加或者加入PTH，成骨細(xì)胞都表現(xiàn)為礦化、增殖和遷移，提示POSTN可以調(diào)控PTH激素在骨形成中的調(diào)節(jié)作用。另外將下肢懸浮至失去負(fù)荷后，野生型小鼠皮質(zhì)骨丟失嚴(yán)重，骨體積分?jǐn)?shù)、骨密度、骨小梁厚度和POSTN等參數(shù)水平均降低，而POSTN基因敲除小鼠中由于小梁骨嚴(yán)重丟失，懸浮下肢后對(duì)骨的微觀結(jié)構(gòu)及長(zhǎng)度并沒(méi)有顯著影響，提示POSTN在皮質(zhì)骨和機(jī)械應(yīng)力的調(diào)節(jié)中具有重要的參與作用[41]。異位移植間充質(zhì)干細(xì)胞后，其能分泌POSTN，有利于肌腱的形成，且跟腱肌腱中POSTN的表達(dá)水平明顯高于普通肌肉，且表達(dá)水平與肌腱相關(guān)特異性基因的表達(dá)水平呈正相關(guān)，表明POSTN有助于肌腱的形成和修復(fù)[42]。

POSTN在正常的關(guān)節(jié)軟骨面的表達(dá)水平始終較低，且只有少數(shù)軟骨表層的軟骨細(xì)胞中含有POSTN，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨受損或發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，會(huì)引起關(guān)節(jié)面不穩(wěn)定，進(jìn)而改變機(jī)械應(yīng)力，誘發(fā)POSTN的表達(dá)，小鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨基因芯片研究結(jié)果顯示，骨關(guān)節(jié)炎小鼠內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定模型小鼠的POSTN表達(dá)水平明顯高于健康小鼠，且隨著骨關(guān)節(jié)炎程度的加重而下降，表明機(jī)械應(yīng)力與骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病密切相關(guān)，可作為早期發(fā)現(xiàn)和治療骨關(guān)節(jié)炎的靶向基因[43]。研究報(bào)告顯示，骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨下骨中POSTN的表達(dá)水平明顯高于健康人，且其在脛骨內(nèi)側(cè)表達(dá)水平高于脛骨外側(cè)，表明在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過(guò)程中POSTN可能參與了成骨細(xì)胞的重塑[44]。另有研究顯示，POSTN可介導(dǎo)Wnt/β-連環(huán)蛋白及NFκB等信號(hào)通路誘導(dǎo)NOS2及IL等炎性因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而使軟骨細(xì)胞退化進(jìn)程加速，破壞關(guān)節(jié)軟骨面的完整性，最終加重骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[45]。

6 骨膜蛋白與胃轉(zhuǎn)移

POSTN可以通過(guò)多種途徑和信號(hào)通路參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，并具有一定的促進(jìn)作用，具有干性的腫瘤細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移并定值，小部分的腫瘤干細(xì)胞亞群即可啟動(dòng)腫瘤的侵襲，而POSTN可以誘導(dǎo)并維持腫瘤細(xì)胞的干性，Wnt信號(hào)通路可以通過(guò)識(shí)別腫瘤干細(xì)胞的基本特征在超聲各種突變的腫瘤細(xì)胞中篩選出腫瘤干細(xì)胞，而POSTN可激活Wnt，進(jìn)而維持腫瘤細(xì)胞的干性，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[46]。

壁龕的形成可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和定植，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移定植是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞可靶器官組織微環(huán)境相互作用的結(jié)果，有研究顯示，腫瘤干細(xì)胞可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分子在壁龕支持細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，保護(hù)轉(zhuǎn)移定植后的腫瘤細(xì)胞免受機(jī)體相關(guān)因子和免疫細(xì)胞的皮懷，保持腫瘤細(xì)胞的存活，而POSTN是壁龕的重要組分，可以增強(qiáng)Wnt細(xì)胞通路，保證干細(xì)胞活性并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移的定植[47]。POSTN可由壁龕細(xì)胞分泌，作為黏附蛋白發(fā)揮黏附作用，為腫瘤干細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)安全的微環(huán)境，維持干細(xì)胞未分化的狀態(tài)，避免腫瘤細(xì)胞分化及分化后的凋亡，反之，浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞可誘發(fā)壁龕中POSTN的表達(dá)，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞的定植過(guò)程啟動(dòng)[48]。

POSTN也是分泌蛋白，其可與細(xì)胞黏附因子整合素相互作用激活FAK/Src和AKT/PKB信號(hào)通路，提高細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移性、血管生成能力及抗凋亡能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植后的存活和增殖[49]。

7 骨膜蛋白與傷口愈合

POSTN在傷口愈合中也起到關(guān)鍵性作用，組織損傷后，基質(zhì)會(huì)收縮蓄積組織閉合，同時(shí)POSTN可促進(jìn)血小板的聚集，研究表明，POSTN基因敲除小鼠心肌梗死后，POSTN表達(dá)水平明顯提高，可促進(jìn)大量的心肌細(xì)胞增殖，同時(shí)心肌成纖維細(xì)胞可通過(guò)與整合素結(jié)合誘導(dǎo)POSTN的表達(dá)，進(jìn)一步心肌細(xì)胞的修復(fù)[50]。另外在皮膚損傷愈合過(guò)程中檢測(cè)到皮膚組織中POSTN表達(dá)水平上調(diào)，證實(shí)POSTN在傷口愈合中具有重要作用[51]。

8 小結(jié)

POSTN在多種疾病的病理生理過(guò)程中都有一定的參與作用，隨著對(duì)POSTN作用機(jī)制的深入研究，POSTN在各種疾病的生理病理作用機(jī)制更加清楚，對(duì)疾病的早期診斷、治療及預(yù)后具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] Takeshita S，Kikuno R，Tezuka K，et al.Osteoblast-specific fator 2： Cloning of a putative bone adhesion protein with homology with the insect protein fasciclin I[J].Biochem J，1993，294（1）：271-278.

[2] Landry N M，Cohen S，Dixon I M C.Periostin in cardiovascular disease and development： A tale of two distinct roles[J].Basic Res Cardiol，2017，113（1）：1.

[3] Tang H N，Xia Y，Yu Y，et al.Stem cells derived from “inflamed” and healthy periodontal ligament tissues and their sheet function- alities： A patient-matched comparison[J].J Clin Periodontol，2016，43（1）：72-84.

[4] Conway S J，Izuhara K，Kudo Y，et al.The role of periostin in tis- sue remodeling across health and disease[J].Cell Mol Life Sci，2014，71（7）：1279-1288.

[5] Horiuchi K，Amizuka N，Takeshita S，et al.Identification and characterization of a novel protein， periostin， with restricted expression to periosteum and periodontal Ligament and increased expression by transforming growth factor beta[J].J Bone Miner Res，1999，14（7）：1239-1249.

[6] Solanki B，Prakash A，Rehan H，et al.Effect of inhaled corticosteroids on serum periostin levels in adult patients with mild-moderate asthma[J].Allergy Asthma Proc，2019，40（1）：32-34.

[7] Kudo A.Introductory review： periostin-gene and protein structure[J].Cell Mol Life Sci，2017，74（23）：4259-4268.

[8] Kruzynska-Frejtag A，Machnicki M，Rogers R，et al.Periostin （an osteoblast-specific factor） is expressed within the embryonic mouse heart during valve formation[J].Mech Dev，2001，103（1/2）：183-188.

[9] Yoshiba N，Yoshiba K，Hosoya A，et al.Association of TIMP-2 with extracellular matrix exposed to mechanical stress and its co-distribution with periostin during mouse mandible development[J].Cell Tissue Res，2007，330（1）：133-145.

[10] Sun B，Guo W，Hu S，et al.Gprc5a-knockout mouse lung epithelial cells predicts ceruloplasmin， lipocalin 2 and periostin as potential biomarkers at early stages of lung tumorigenesis[J].Oncotarget，2017，8（8）：13532-13544.

[11] Landré V，Antonov A，Knight R，et al.p73 promotes glioblastoma cell invasion by directly activating POSTN （periostin） expression[J].Oncotarget，2016，7（11）：11785-11802.

[12] Sen K，Lindenmeyer M T，Gaspert A，et al.Periostin is induced in glomerular injury and expressed de novo in interstitial renal fibrosis[J].Am J Pathol，2011，179（4）：1756-1767.

[13] Li L， Fan D， Wang C， et al. Angiotensin II increases periostin expression via Ras/p38 MAPK/CREB and ERK1/2/TGF-beta1 pathways in cardiac fibroblasts[J]. Cardiovasc Res，2011，91（1）：80-89.

[14] Lee M J，Heo S C，Shin S H，et al.Oncostatin M promotes mesenchymal stem cell-stimulated tumor growth through a paracrine mechanism involving periostin and TGFBI[J].Int J Biochem Cell Biol，2013，45（8）：1869-1877.

[15] Kine A，Lunde I G，Naiyereh M，et al.The extracellular matrix proteoglycan fibromodulin is upregulated in clinical and experimental heart failure and affects cardiac remodeling[J].PLoS One，2018，13（7）：e0201422.

[16] Yan J，Liu H J，Li H，et al.Circulating periostin levels increase in association with bone density loss and healing progression during the early phase of hip fracture in Chinese older women[J].Osteoporos Int，2017，28（8）：2335-2341.

[17] Luo Y Y，Qu H，Wang H，et al.Plasma periostin levels are increased in Chinese subjects with obesity and type 2 diabetes and are positively correlated with glucose and lipid parameters[J].Mediators Inflamm，2016，2016：6423637.

[18] Rios H，Koushik S V，Wang H，et al.Periostin null mice exhibit dwarfism，incisor enamel defects，and an early-onset periodontal disease-like phenotype[J].Mol Cell Biol，2005，25（24）：11131-11144.

[19] Smid J K，F(xiàn)aulkes S，Rudnicki M A.Periostin induces pancreatic regeneration[J].Endocrinology，2015，156（3）：824-836.

[20] Graja A，Garcia-Carrizo F，Jank A M，et al.Loss of periostin occurs in aging adipose tissue of mice and its genetic ablation impairs adipose tissue lipid metabolism[J].Aging Cell，2018，17（5）：e12810.

[21] Yang Z，Zhang H，Niu Y，et al.Circulating periostin in relation to insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease among overweight and obese subjects[J].Sci Rep，2016，6：37886.

[22] Musso G，Gambino R，Cassader M.Recent insights into hepatic lipid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）[J]. Prog Lipid Res，2009，48（1）：1-26.

[23] Zhu J Z，Zhu H T，Dai Y N，et al.Serum periostin is a potential biomarker for non-alcoholic fatty liver disease：A case-control study[J].Endocrine，2016，51（1）：91-100.

[24] Goto T，Teraminami A，Lee J Y，et al.Tiliroside，a glycosidic fla vonoid，ameliorates obesity-induced metabolic disorders via acti vation of adiponectin signaling followed by enhancement of fatty acid oxidation in liver and skeletal muscle in obese-diabetic mice[J].J Nutr Biochem，2012，23（7）：768-776.

[25] Ali Khan R，Kapur P，Jain A，et al.Effect of orlistat on periostin， adiponectin，inflammatory markers and ultrasound grades of fatty liver in obese NAFLD patients[J].Ther Clin Risk Manag，2017，13：139-149.

[26] Mantovani A，Sani E，F(xiàn)assio A，et al.Association between non- alcoholic fatty liver disease and bone turnover biomarkers in post- menopausal women with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab，2019，45（4）：347-355.

[27] Kruzynska-Frejtag A，Machnicki M，Rogers R，et al.Periostin （an osteoblast- specific factor） is expressed within the embryonic mouse heart during valve formation[J].Mech Dev，2001，103（1-2）：183-188.

[28] Norris R A，Moreno-Rodriguez R A，Sugi Y，et al.Periostin regulates atrioventric- ular valve maturation[J].Dev Biol，2008，316（2）：200-213.

[29] Hinton R B Jr，Lincoln J，Deutsch G H，et al.Extracellular matrix remodeling and organization in developing and diseased aortic valves[J].Circ Res，2006，98（11）：1431-1438.

[30] Hakuno D，Kimura N，Yoshioka M，et al.Periostin advances atherosclerotic and rheumatic cardiac valve degeneration by inducing angiogenesis and MMP production in humans and rodents[J].J Clin Invest，2010，120（7）：2292-2306.

[31] Li L，F(xiàn)an D，Wang C，et al.Angiotensin Ⅱ increases periostin expression via Ras/p38 MAPK/CREB and ERK1/2/TGF-beta1 pathways in cardiac fibroblasts[J].Cardiovasc Res，2011，91（1）：80-89.

[32] S?zmen M，Devrim A K，Kabak Y B，et al.The effects of periostin in a rat model of isoproterenol： mediated cardiotoxicity[J].Cardiovasc Toxicol，2018，18（2）：142-160.

[33] OMeara C C，Wamstad J A，Gladstone R A，et al.

Transcriptional reversion of car diac myocyte fate during mammalian cardiac regeneration[J].Circ Res，2015，116（5）：804-815.

[34] Stankovic K M，Goldsztein H，Reh D D，etal.Gene expression profiling ofnasalpolypsassociated with chronicsinusitisand Aspirin—Sensitiveasthma[J].Laryngoscope，2008，118（5）：881-889.

[35] Blanchard C，Mingler M K，Mcbride M，et al.Periostin facilitates eosinophiltissue infiltration in allergic lung and esophagealresponses[J].Mucosal Immunol，2008，1（4）：289-296.

[36] Li P，Oparil S，Novak L，et al.ANP signaling inhibits TGF-beta-induced Smad2 and Smad3 nuclear translocation and extracellular matrix expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells[J].J Appl Physiol（1985），2007，102（1）：390-398.

[37] Chen Y F，F(xiàn)eng J A，Li P，et al.Dominantnegativemutationof the TGF—beta receptor blocks hypoxia—induced pulm onary vascularremodeling[J].J Appl Physiol（1985），2006，100（2）：564-571.

[38] Ouyang G，Liu M，Ruan K，et al.Upregulatedexpressionof periostin by hypoxia in non-small-cell lung cancer cells promotes cell survival via the Akt/PKBpathway[J].Cancer Lett，2009，281（2）：213-219.

[39] Uehida M，Shiraishi H，Ohta S，et al.Periostin.amatricellular protein，plays a role in the induction of ehemokines in pulmonaryfibrosis[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2012，46（5）：677-686.

[40] Bonnet N，Conway S J，F(xiàn)errari S L.Regulation of beta catenin signaling and parathyroid hormone anabolic effects in bone by the matricellular protein periostin[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（37）：15048-15053.

[41] Gerbaix M，Vico L，F(xiàn)errari S L，et al.Periostin expression contributes to cortical bone loss during unloading[J].Bone，2015，71（71）：94-100.

[42] Noack S，Seiffart V，Willbold E，et al.Periostin secreted by mesenchymal stem cells supports tendon formation in an ectopic mouse model[J].Stem Cells Dev，2014，23（16）：1844-1857.

[43] Zhang R，F(xiàn)ang H，Chen Y，et al. Gene expression analyses of subchondral bone in early experimental osteoarthritis by microarray[J].PLoS One，2012，7（2）：e32356.

[44] Chou C H，Wu C C，Song I W，et al.Genome-wide expression profiles of subchondral bone in osteoarthritis[J/OL].Arthritis Res Ther，2013，15（6）：R190.

[45] Tajika Y，Moue T，Ishikawa S，et al.Influence of periostin on synoviocytes in knee osteoarthritis[J].In Vivo，2017，31（1）：69-77.

[46] Sampieri K，F(xiàn)odde R.Cancer stem cells and metastasis[J].Semin Cancer Biol，2012，22：187-193.

[47] Malanchi I，Santamaria-Martinez A，Susanto E，et al.

Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization[J].Nature，2011，481（7379）：85-89.

[48] Bao S，Ouyang G，Bai X，et al.Periostin potently promotes metastatic growth of colon cancer by augmenting cell survival via the Akt/PKB pathway[J].Cancer Cell，2004，5（4）：329-339.

[49] Morra L，Moch H.Periostin expression and epithelial-mesenchymal transition in cancer：a review and an update[J].Virchows Arch，2011，459（5）：465-475.

[50] Liu Peng，Zhu Yi，Li Qin，et al.Comprehensive Analysis of Differentially Expressed miRNAs and mRNAs Reveals That miR-181a-5p Plays a Key Role in Diabetic Dermal Fibroblasts[J].J Diabetes Res，2020，2020：4581954.

[51] Nikoloudaki Georgia，Snider Paige，Simmons Olga，et al.

Periostin and matrix stiffness combine to regulate myofibroblast differentiation and fibronectin synthesis during palatal healing[J].Matrix Biol，2020，94：31-56.

（收稿日期：2020-12-16） （本文編輯：周亞杰）