抗NMDAR 腦炎臨床特點(diǎn)及影像表現(xiàn)分析

陳曉莉 張國(guó)平 雷 琦 宋允章 楊 謙

陜西省人醫(yī)院，陜西 西安710068

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是自身免疫性腦炎的一種。DALMAU 等［1］于2007 年通過(guò)抗NMDAR抗體的陽(yáng)性表達(dá)而提出這一診斷，其具體發(fā)病機(jī)制不明，可能誘因?yàn)槟[瘤、病毒及其他原因可使機(jī)體暴露自身神經(jīng)元抗原，機(jī)體免疫通過(guò)體液免疫產(chǎn)生NMDAR-GluN1 抗體，攻擊神經(jīng)元表面的NMDAR-GluN1 亞基介導(dǎo)參與的細(xì)胞毒性作用引起的免疫介導(dǎo)性疾?。?-4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎與感染性腦炎患病率和發(fā)病率相似、且隨隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而增加，約0.8/10 萬(wàn)，抗NMDAR 腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎，可見(jiàn)于任何年齡段，多為兒童及青年，女性好發(fā)。本病通常表現(xiàn)為急性或亞急性認(rèn)知和意識(shí)水平的改變、神經(jīng)精神癥狀、癲癇、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙等，且隨著臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，其臨床頻譜也在迅速擴(kuò)大［6］，臨床表現(xiàn)的變化取決于病變部位［7］，因本病可為單發(fā)病灶或?yàn)槔奂岸嗳~的多發(fā)病灶，故臨床表現(xiàn)往往復(fù)雜、癥狀多樣。本病確診需結(jié)合腦脊液中特異性抗體檢測(cè)，而臨床表現(xiàn)不典型時(shí)，尤其是以罕見(jiàn)癥狀為主要表現(xiàn)者，較易誤診、漏診，快速識(shí)別并及時(shí)給予免疫治療可明顯改善預(yù)后，該病臨床過(guò)程是可逆的［4，8］，如果沒(méi)有及時(shí)治療，患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重殘疾，甚至是死亡［9］。GRAUS等［10］指出，鑒于NMDAR抗體檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)、且存在許多醫(yī)院不容易實(shí)施的情況，早期識(shí)別困難，常需根據(jù)臨床癥狀和常規(guī)腦脊液作出早期診斷。WU等［11］研究提示，抗NMDAR腦炎患者M(jìn)RI表現(xiàn)異常者與其腦脊液總蛋白濃度有關(guān)，腦脊液總蛋白在本病中-晚期更容易升高，即可能與病程有關(guān)。相對(duì)于腦脊液來(lái)講，影像檢查相對(duì)易行、且有一定的診斷價(jià)值，陽(yáng)性患者M(jìn)RI 上表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)不完全對(duì)稱的低T1、高T2信號(hào)、FLAIR 高信號(hào)影，單發(fā)病灶相對(duì)少見(jiàn)［12］。部分MRI陰性患者在臨床癥狀進(jìn)展時(shí)可出現(xiàn)MRI陽(yáng)性表現(xiàn)或仍為陰性。為進(jìn)一步了解抗NMDAR 腦炎患者臨床癥狀是否與MRI 表現(xiàn)的變化存在聯(lián)系以及具體關(guān)聯(lián)和其意義，本文對(duì)陜西省人醫(yī)院收治的抗NMDAR 腦炎患者的臨床資料及影像表現(xiàn)進(jìn)行了分析總結(jié)，著重分析本組患者發(fā)病初期MRI 表現(xiàn)及在治療過(guò)程中、出院后隨訪時(shí)臨床癥狀和MRI 表現(xiàn)的動(dòng)態(tài)觀察，鑒于有關(guān)DWI 改變的報(bào)道較少［13］，本文也將其納入觀察，以探尋其可能存在的關(guān)聯(lián)，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014-01—2020-08 陜西省人醫(yī)院收治的抗NMDAR 腦炎患者11 例，其中男4 例，女7 例；年齡14～52 歲，平均33 歲。所有患者符合Graus 與Dalmau 標(biāo)準(zhǔn)（2016 年）［10］和（或）《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)（2017年），即臨床表現(xiàn)、輔助檢查符合診斷條件，且抗NMDAR 抗體陽(yáng)性，并排除其他疾病。11 例患者均為急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為精神癥狀、癇性發(fā)作、認(rèn)知功能損害等，生化及CT、超聲主要相關(guān)陽(yáng)性結(jié)果及臨床資料等見(jiàn)表1。

1.2 方法 回顧性分析11例患者的臨床資料，并分析首發(fā)癥狀、血清腫瘤標(biāo)志物等，腦脊液檢查，如抗NMDAR 抗體，頭顱MRI、伴隨疾病、治療、療效及預(yù)后等資料。

2 結(jié)果

2.1 輔助檢查

2.2.1 血及腦脊液檢查：11 例患者血、腦脊液抗NMDAR 抗體均為陽(yáng)性。病毒抗體陽(yáng)性情況見(jiàn)表1。血清腫瘤抗體、腦脊液抗酸、墨汁等染色均陰性。

2.1.2 影像學(xué)檢查：4 例患者頭顱MRI 未見(jiàn)異常，7例患者可見(jiàn)異常信號(hào)（含2 例復(fù)查陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性）。見(jiàn)表2、3。在T2FLAIR像均呈多發(fā)高信號(hào)病灶，分布于顳葉、海馬、島葉、額葉、頂葉、胼胝體等部位，動(dòng)態(tài)隨訪見(jiàn)表3，其中1 例患者隨病情進(jìn)展，病灶擴(kuò)大，MRI上可見(jiàn)胼胝體受累表現(xiàn)，3 a 后復(fù)查時(shí)病情好轉(zhuǎn)，胼胝體病灶完全消失（圖1A、B）。1例患者合并HSV-I IgG陽(yáng)性患者在病情演變過(guò)程中，MRI上病灶范圍呈現(xiàn)先增大，后縮小的現(xiàn)象（圖2 A、B、C）。1例患者早期在影像學(xué)上誤診為腦梗死，明確診斷后，在治療及隨訪中，MRI 上病灶逐漸減小，但1 a 后隨訪仍有殘存病灶（圖3A、B、C、D）。本組病例中MRI 增強(qiáng)檢查2 例，均未見(jiàn)明顯強(qiáng)化；MRI 平掃表現(xiàn)及相應(yīng)時(shí)期患者病情見(jiàn)表3，其中躁狂患者均予以藥物鎮(zhèn)靜后檢查。

2.2 治療方案及治療后情況 11例患者均給予免疫球蛋白和大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其中3例病毒抗體陽(yáng)性患者同時(shí)予以抗病毒治療。除1 例要求提前出院外，余10 例患者出院后臨床癥狀均獲得明顯改善，如精神癥狀、記憶力減退好轉(zhuǎn)、生活自理。

3 討論

本病炎性過(guò)程隨時(shí)間延長(zhǎng)與精神癥狀的關(guān)系分為4個(gè)階段：（1）前驅(qū)癥狀（約1周）；（2）精神癥狀：妄想、幻覺(jué)、狂躁、躁動(dòng)、言語(yǔ)改變、思維混亂、緊張、失眠，頻繁出現(xiàn)癇性發(fā)作（1～2 周）；（3）神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：運(yùn)動(dòng)異常、自主神經(jīng)功能障礙、低通氣和癲癇（數(shù)周-數(shù)月）；（4）疾病延續(xù)期：執(zhí)行功能障礙、沖動(dòng)、失控和睡眠障礙（數(shù)月至數(shù)年）［3］。本病與精神疾病相似度高，較易誤診，癇性發(fā)作、發(fā)熱和認(rèn)知功能障礙通常是最早出現(xiàn)的癥狀，疾病早期精神行為異常的癥狀和體征較突出［9，14］，本組患者中首發(fā)癥狀表現(xiàn)為精神癥狀2 例，認(rèn)知功能損害2 例，癇性發(fā)作4 例，非特異性癥狀3 例，符合這一演變及頻率規(guī)律。NMDAR腦炎的誘因有與腫瘤、病毒或細(xì)菌感染等［15-20］及其他無(wú)明顯誘因者，女性患者除外與卵巢畸胎瘤相關(guān)，也有卵巢囊腫相關(guān)的報(bào)道，我國(guó)患者基礎(chǔ)腫瘤比例較低［14］。本組合并卵巢畸胎瘤、卵巢囊腫各1例，在實(shí)施腫瘤切除、囊腫剝離術(shù)后癥狀消失，臨床痊愈，與文獻(xiàn)［21］報(bào)道一致。單純皰疹腦炎觸發(fā)NMDAR 產(chǎn)生自身免疫腦炎是已知的［3］，本組中2 例患者合并或繼發(fā)于HSV，即HSV 可能與NMDAR 存在交叉抗原，機(jī)體產(chǎn)生抗NMDAR 抗體，攻擊NMDAR，導(dǎo)致腦組織受損［21］，文獻(xiàn)報(bào)道約64%患者可發(fā)展成為抗NMDAR 腦炎［22］。另本組中1 例麻疹病毒抗體陽(yáng)性，與文獻(xiàn)［23］病例類似，但本例患者的顱腦MRI 顯示陰性，可能是感染后觸發(fā)的神經(jīng)元表面抗NMDAR的免疫應(yīng)答較弱，腦組織受損程度較輕［22］。此外，本組中1 例有橋本甲狀腺炎史，考慮為與系統(tǒng)性免疫異常介導(dǎo)所致相關(guān)［24］。

影像學(xué)對(duì)抗NMDAR腦炎的診斷有一定價(jià)值，但部分患者M(jìn)RI可為陰性，不同研究及兒童、成人間陽(yáng)性率存在差異，為39.5%或50%～51.6%［11，20，25］。本文中陽(yáng)性率63.6%（7/11），含治療過(guò)程中時(shí)出現(xiàn)陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性表現(xiàn)2 例，發(fā)病率與文獻(xiàn)報(bào)道不盡一致，可能與樣本量或地域、區(qū)域差異相關(guān)［4］。MRI上病灶范圍較廣，多為不完全對(duì)稱的多發(fā)病灶，可位于顳葉、海馬、額頂葉、枕葉、島葉、小腦、丘腦、尾狀核頭等部分，多呈低T1、高T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)，DWI像多呈等或稍高信號(hào)，而又以T2FLAIR序列顯示病灶最佳［11，20，26］。本組MRI陽(yáng)性者病灶部位與文獻(xiàn)報(bào)道一致且均為多發(fā)不對(duì)稱病灶。本組首次陽(yáng)性5 例中（除1 例未行DWI檢查外），3例表現(xiàn)為稍高或高信號(hào)，1 例為低信號(hào)，結(jié)合隨訪DWI變化，考慮DWI信號(hào)變化可能與是否處于急性期的細(xì)胞毒性腦水腫有關(guān)。此外，2例患者隨著病情進(jìn)展，分別出現(xiàn)胼胝體、側(cè)腦室旁白質(zhì)受累情況，提示本病可以累及白質(zhì)［12］，符合其病理變化以灰質(zhì)神經(jīng)元受累為主，也可累及白質(zhì)及血管。2例動(dòng)態(tài)觀察病灶范圍隨病情好轉(zhuǎn)縮小，其中1例合并皰疹病毒患者在治療過(guò)程中42 d 出現(xiàn)病灶范圍增大，75 d復(fù)查時(shí)病變減小，伴腦萎縮，與文獻(xiàn)報(bào)道MRI表現(xiàn)類似［27-28］。MRI 陽(yáng)性者，治療后可有后遺病灶，部分可完全吸收或改善，與部分研究報(bào)道類似［8，29］，另外病灶殘留的大小與激素、丙球沖擊時(shí)間的關(guān)系尚需進(jìn)一步臨床病例資料補(bǔ)充、豐富。本組2 例患者M(jìn)RI 首次陰性者，隨病情加重在腦實(shí)質(zhì)出現(xiàn)異常高信號(hào)，余患者M(jìn)RI仍未見(jiàn)異常，認(rèn)為對(duì)出現(xiàn)異常信號(hào)者，應(yīng)視病情復(fù)查MRI了解顱內(nèi)情況，對(duì)激素和丙球沖擊治療后復(fù)查仍舊陰性者，可適當(dāng)延長(zhǎng)MRI 復(fù)查間隔或增加復(fù)查次數(shù)，但隨訪次數(shù)、間隔時(shí)間及其相關(guān)的因素有待進(jìn)一步大數(shù)據(jù)研究提示，需結(jié)合臨床除外復(fù)發(fā)。本組資料提示MRI異常者病情嚴(yán)重程度較高，預(yù)后亦較陰性者差［11］。需要指出的是本組1例從MRI 表現(xiàn)誤診為腦梗死，究其原是因?yàn)榉糯罅擞覀?cè)額頂葉腦回樣稍低T1、高T2信號(hào)、高FLAIR 像，而弱化了雙側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)及島葉的斑片狀異常信號(hào)影，未能綜合所有病灶分析，提示應(yīng)結(jié)合起病癥狀、發(fā)病特點(diǎn)及臨床體格檢查，增強(qiáng)對(duì)本病的MRI表現(xiàn)學(xué)習(xí)及認(rèn)識(shí)、積累經(jīng)驗(yàn)。有研究提示常規(guī)MRI陰性者，功能MRI 可發(fā)現(xiàn)隱匿性病灶［21］以及腦容積的減少［25］，本研究未涉及功能研究，將在后續(xù)的研究及隨訪中開(kāi)展。

表1 11例患者臨床資料Table 1 Clinical informations of 11 cases

表2 11患者首次MRI表現(xiàn)Table 2 The first time MRI findings in 11 cases

圖1 患者 女，23歲，胼胝體壓部見(jiàn)斑片狀T1WI低信號(hào)（A），3 a后隨訪時(shí)病灶完全吸收（B）Figure 1 Female， 23 years old. On T1WI image， patchy low signal was seen in the corpus callosum （A）. Follow-up 3 years later， the lesion was completely absorbed （B）

圖2 患者男，34歲，左側(cè)海馬、顳葉的T2 FLAIR異常高信號(hào)（A），病灶范圍隨癥狀加重而略擴(kuò)大（B），病灶范圍經(jīng)激素和丙球沖擊后隨訪時(shí)縮小，并出現(xiàn)腦萎縮（C）Figure 2 Male， 34 years old. On the T2 FLAIR image， the left hippocampus and temporal lobe showed hyperintensity（A）， and the lesion area slightly expanded with the aggravation of symptoms （B）. The size of the lesion was reduced during follow-up after the hormone and gamma globulin shock， and brain atrophy occurred at the same time （C）

圖3 患者 女，47歲，右側(cè)額葉T2 FLAIR見(jiàn)斑片狀高信號(hào)（A），經(jīng)激素和丙球治療后病灶范圍減?。˙、C），約1 a后隨訪時(shí)病灶有殘留（D）Figure 3 Female， 47 years old. On the MRI T2 FLAIR image， patchy hyperintensity（A） was seen in the right frontal lobe， and the lesion area was reduced after hormone and gamma globular treatment（B，C）. After 1 year follow-up，the right frontal lobe showed residual lesion（D）

抗NMDAR 腦炎的治療旨在減少嚴(yán)重的神經(jīng)損傷［7］，包括免疫治療、對(duì)癥支持治療，合并腫瘤患者需行腫瘤切除術(shù)?？筃MDAR 腦炎及時(shí)治療，療效佳，部分癥狀和病灶可逆，大多數(shù)患者對(duì)激素、丙種球蛋白治療有效，MRI 陽(yáng)性、腦組織損傷者可有遺留癥狀。對(duì)癥治療包括鎮(zhèn)靜、抗癲癇、呼吸支持、營(yíng)養(yǎng)支

持等。對(duì)于HSV 感染患者，抗病毒療效不佳或治療后病情反復(fù)或出現(xiàn)新的神經(jīng)精神癥狀者，應(yīng)及時(shí)復(fù)查MRI、檢測(cè)抗NMDAR 抗體，明確有無(wú)繼發(fā)性抗NMDAR腦炎，而相關(guān)研究表明運(yùn)動(dòng)障礙可能有助于臨床上區(qū)分單純皰疹病毒誘導(dǎo)的抗NMDAR 腦炎和復(fù)發(fā)。與成人相比，兒童在HSE和抗NMDAR腦炎之間有更短的潛伏期，在抗NMDAR腦炎期間有更多的運(yùn)動(dòng)障礙，更少的精神癥狀和稍重的疾?。?8］。本組除1例要求出院外，余患者經(jīng)免疫及對(duì)癥治療后達(dá)到臨床治愈，或明顯好轉(zhuǎn)。本病進(jìn)展快，早期診斷、早期治療療效佳，故對(duì)疑似病例應(yīng)及早行腦脊液抗NMDAR抗體檢測(cè)，高度懷疑病例可在腦脊液結(jié)構(gòu)之前予以糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白行治療，以避免延誤。本研究不足之處為病例數(shù)相對(duì)較少，未能行進(jìn)一步的年齡分層分析，加之是回顧性研究，每位患者M(jìn)RI 隨訪時(shí)間及所檢查序列不完全相同，不能很好反映病情及MRI 信號(hào)改變及時(shí)間變化規(guī)律間的關(guān)系，將在后期的研究中增加病例數(shù)、規(guī)范隨訪時(shí)間、檢查序列一致性及體積MRI等以探尋激素治療過(guò)程及潛在的變化規(guī)律。

表3 11例患者M(jìn)RI T2 FLAIR及DWI像病變部位及動(dòng)態(tài)觀察變化Table 3 MRI T2 FLAIR and DWI image lesion locations and dynamic observation changes in 11 cases

抗NMDAR腦炎臨床癥狀多樣，結(jié)合年齡、病程、陽(yáng)性MRI表現(xiàn)，可縮小鑒別診斷范圍，及早行腦脊液抗體檢測(cè)，及時(shí)診斷，提高療效及預(yù)后。