腦卒中后睡眠障礙患者血清NSE IL-1β及5-HT 水平的變化及意義

王 葦 周汝寧 郝麗麗

駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店463000

腦卒中（stroke）是一種常見的腦血管疾病，由于腦血管病變導致腦組織血流量降低，腦部缺血、缺氧而引發(fā)神經(jīng)功能障礙，嚴重威脅中老年人生命健康［1-2］。腦卒中好發(fā)于50歲以上人群，以一過性或持續(xù)性腦功能障礙為主要表現(xiàn)，具有發(fā)病率高、殘障率高、致死率高和復發(fā)率高的特點［3］。腦卒中患者極易出現(xiàn)睡眠障礙、抑郁，其中腦卒中后睡眠障礙是最常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為失眠、過度睡眠、白天嗜睡以及阻塞性睡眠呼吸暫停等，同時可能出現(xiàn)精神類癥狀［4］。卒中后睡眠障礙在腦卒中患者中發(fā)病率可達20%～40%，給患者生活質(zhì)量帶來極大不良影響［5］。腦卒中后睡眠障礙的發(fā)病機制較為復雜，卒中后腦血流量降低、血容量減少，腦細胞因缺血缺氧發(fā)生不可逆損傷，釋放出大量自由基等有害物質(zhì)，影響機體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，進而造成睡眠-覺醒功能障礙［6］。

研究［7-9］發(fā)現(xiàn)，除性別、年齡以及心理等因素外，神經(jīng)功能受損程度、炎癥反應以及神經(jīng)遞質(zhì)紊亂等神經(jīng)生物學機制異常均可能是睡眠障礙的重要誘因，多種神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子參與卒中后睡眠障礙的發(fā)生及發(fā)展過程［10］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是糖酵解過程中重要的調(diào)控酶，廣泛存在于神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，而在腦神經(jīng)組織中含量極低，可作為評價神經(jīng)功能受損程度、判斷神經(jīng)疾病預后的敏感參考指標［11］。白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是一種促炎性細胞因子，參與機體炎癥反應和免疫狀況的調(diào)節(jié)過程，在腦血管疾病的病理機制中發(fā)揮重要作用［12］。腦卒中等神經(jīng)疾病會刺激IL-1β大量合成，誘發(fā)一系列顱內(nèi)炎癥反應，造成血-腦屏障破壞，加劇腦水腫程度，進而引起神經(jīng)功能障礙。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中樞神經(jīng)的傳遞物質(zhì)，在腦中含量最高，具有刺激平滑肌和血管收縮的作用，參與睡眠、體溫、疼痛等生理功能的調(diào)節(jié)過程，其表達異常會引起睡眠失調(diào)［13］。本研究分析2017-05—2020-06 收治的200 例腦卒中患者的睡眠狀況，探討血清NSE、IL-1β及5-HT的表達與腦卒中后睡眠障礙的關(guān)系，為腦卒中的治療和提升患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017-05—2020-06 駐馬店市中心醫(yī)院收治的200 例腦卒中患者，其中男106 例，女94 例；年齡51～72（61.65±5.53）歲；其中缺血性腦卒中144 例，出血性腦卒中56 例；病灶部位：左半球101 例，右半球99 例。根據(jù)是否出現(xiàn)睡眠障礙分為睡眠障礙組（SD 組）和無睡眠障礙組（non-SD 組）。本研究方案獲得醫(yī)學委員會審核，所有患者知情并自愿參加研究，診療過程中嚴格保守患者隱私和安全。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會修訂的腦卒中診斷標準；（2）首次發(fā)病，經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實為單側(cè)腦組織損傷；（3）神經(jīng)功能缺失癥狀持續(xù)時間超過24 h；（4）意識清醒，發(fā)病2周后順利接受相關(guān)量表測評；（5）患者及家屬均知情同意。

排除標準：（1）意識障礙、失語以及不配合檢查者；（2）伴感染性腦病、抑郁癥、焦慮等精神類疾病者；（3）既往有睡眠障礙、抑郁、癡呆史；（4）近期服用抗抑郁焦慮藥物、催眠類藥物者；（5）存在酗酒和藥物濫用史者；（6）合并心肝腎等臟器功能嚴重異常、急慢性感染和惡性腫瘤患者；（7）臨床資料缺失、不配合或無法完成研究中所規(guī)定測評者。

1.3 睡眠障礙評判標準 睡眠障礙包括失眠、日間思睡、睡眠呼吸障礙、中樞性睡眠呼吸暫停、快速眼動睡眠行為障礙、睡眠-覺醒障礙等類型。根據(jù)匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分對患者睡眠障礙程度進行評定，評定內(nèi)容由主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙等條目組成，滿分為21分，PSQI評分≥7分提示存在睡眠障礙，分值越高，睡眠質(zhì)量越差。其中PSQI 評分7～14 分提示輕度睡眠障礙，PSQI評分15～21分提示重度睡眠障礙。

1.4 觀察指標

1.4.1 基礎(chǔ)資料：所有患者入院后記錄性別、年齡、神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評分、腦卒中類型（缺血性、出血性）以及病灶部位，根據(jù)PSQI評分判斷患者睡眠狀況并分組。

1.4.2 血液標本采集與檢測：所有患者入院次日抽取空腹外周靜脈血3 mL，以1 500 r/min（離心半徑12 cm）離心10 min，分離血清置于 80 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清NSE、IL-1β及5-HT 水平，檢測儀器Elx800 型酶標儀為美國BioTek 公司產(chǎn)品，試劑盒購于深圳邁瑞公司。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析，計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson 法，以多因素Logistic回歸分析腦卒中發(fā)生睡眠障礙的相關(guān)影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中患者睡眠障礙發(fā)生情況 200 例腦卒中患者中出現(xiàn)睡眠障礙56 例（SD 組），發(fā)生率28.00%；未發(fā)生睡眠障礙患者144例為non-SD組。56例睡眠障礙患者根據(jù)PSQI 評分可分為輕度睡眠障礙41 例（輕度組），重度睡眠障礙15例（重度組）。

2.2 2 組患者基礎(chǔ)資料比較 2 組患者在年齡、性別、腦卒中類型以及病灶部位方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。SD 組 患 者NIHSS 評 分 明 顯 高 于non-SD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 2組患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 SD

組患者血清NSE、IL-1β水平明顯高于non-SD 組，而SD 組血清5-HT 水平低于non-SD 組（P＜0.05）。見表2。

表1 不同睡眠狀況患者基礎(chǔ)資料比較Table 1 Comparison of basic data of patients with different sleep conditions

表2 2組患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in the two groups （±s）

表2 2組患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 2 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in the two groups （±s）

組別SD組non-SD組t值P值n 56 144 NSE（μg/L）25.98±4.03 21.06±3.04 7.880 0.000 IL-1β（pg/mL）68.42±12.97 49.99±9.18 9.405 0.000 5-HT（ng/mL）23.11±4.82 32.23±6.49 8.789 0.000

2.4 不同睡眠障礙程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT 水平比較 重度障礙組患者血清NSE、IL-1β水平明顯高于輕度障礙組，而重度障礙組血清5-HT水平顯著低于輕度障礙組（P＜0.05）。見表3。

2.5 血清NSE、IL-1β、5-HT水平與PSQI評分的相關(guān)性 睡眠障礙患者血清NSE、IL-1β水平與PSQI評分呈顯著正相關(guān)，而血清5-HT 水平與PSQI 評分呈負相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

2.6 腦卒中患者發(fā)生睡眠障礙的多因素Logistic 回歸分析 以腦卒中患者是否出現(xiàn)睡眠障礙為因變量，以NIHSS 評分及血清NSE、IL-1β、5-HT 水平為自變量，采取Logistic 回歸統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，NIHSS 評分高、血清NSE 與IL-1β高表達及血清5-HT 低表達的腦卒中患者出現(xiàn)睡眠障礙風險較高（P＜0.05）。見表5。

表3 不同睡眠障礙程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in patients with different sleep disorders （±s）

表3 不同睡眠障礙程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in patients with different sleep disorders （±s）

組別輕度障礙組重度障礙組t值P值n 41 15 NSE（μg/L）24.78±3.62 29.24±3.27 4.184 0.000 IL-1β（pg/mL）64.87±10.77 78.13±13.85 3.774 0.000 5-HT（ng/mL）24.25±2.41 20.21±2.57 3.167 0.003

表4 血清NSE、IL-1β、5-HT水平與PSQI評分的相關(guān)性Table 4 Correlation between serum NSE, IL-1β, 5-HT levels and PSQI score

表5 多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis

3 討論

睡眠障礙是腦卒中后較為常見的繼發(fā)癥狀，不僅會妨礙受損神經(jīng)功能的恢復，還會引起高血壓、糖尿?。?4］。腦卒中后出現(xiàn)的睡眠障礙主要包括失眠、過度睡眠和睡眠周期紊亂等，其發(fā)生機制尚不清楚，可能受心理、環(huán)境以及腦卒中病情等因素影響［15-16］。理想的睡眠是機體正常生理需求，同時也是促進患者康復和提高治療效果的關(guān)鍵，密切關(guān)注腦卒中患者睡眠狀況，對于疾病的治療具有較大意義［17］。本研究所納入的200 例腦卒中患者睡眠障礙發(fā)病率為28.0%，與既往研究報道基本相符。腦卒中后睡眠障礙的發(fā)生率較高，臨床應密切關(guān)注，積極研究造成睡眠障礙的相關(guān)因素，對于腦卒中的治療具有重要意義。

腦卒中后神經(jīng)系統(tǒng)病變導致睡眠-醒覺神經(jīng)正常結(jié)構(gòu)改變，引起器質(zhì)性睡眠紊亂，繼而發(fā)生睡眠障礙［18-19］。NSE 特異性存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，是神經(jīng)損害的重要標記物，腦卒中后神經(jīng)細胞受損，NSE 被大量釋放進入腦脊液，同時經(jīng)受損血-腦屏障進入外周循環(huán)系統(tǒng)，造成患者血液中NSE 水平異常升高［20-21］。有報道顯示，腦卒中患者血清NSE表達水平與神經(jīng)受損程度密切相關(guān)，可作為評估腦組織損傷和判斷預后的參考指標［22］。本研究顯示，SD 組患者血清NSE 水平及NIHSS 評分均高于non-SD 組，且重度睡眠障礙患者血清NSE 水平明顯高于輕度組，提示睡眠障礙與腦組織損傷情況密切相關(guān)。而血清NSE 水平與患者PSQI 評分呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，進一步證實神經(jīng)損傷促進和加重睡眠障礙的發(fā)生。Logistic 回歸分析顯示，血清NSE 高表達和NIHSS評分升高是腦卒中后睡眠障礙的高危因素，證實中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是導致睡眠障礙的重要原因。腦卒中導致中樞神經(jīng)細胞發(fā)生不可逆損害，顱內(nèi)出血、腦梗死、腦水腫等阻斷上行投射系統(tǒng)的傳導，影響睡眠-覺醒機制，從而誘發(fā)睡眠障礙；另外，腦卒中患者神經(jīng)缺損程度越嚴重，睡眠調(diào)節(jié)功能受損也越重，故易發(fā)生睡眠障礙。

腦卒中、情感障礙、癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均與炎癥反應存在密切關(guān)系，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等因素相互協(xié)調(diào)，共同維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［23］。腦組織受損后，免疫炎癥反應被激活，導致神經(jīng)炎癥反應過度，進而生理、情感、認知等行為發(fā)生明顯改變［24］。炎性細胞因子不僅參與神經(jīng)損傷的病理過程，在睡眠異常的發(fā)病過程中也扮演重要角色［25］。IL-1β是一種促炎細胞因子，能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改變腦組織中神經(jīng)細胞因子的表達，從而影響睡眠和人體生物鐘。本研究顯示，SD 組患者血清IL-1β水平明顯高于non-SD組，且睡眠障礙越嚴重患者血清IL-1 β水平也越高，提示IL-1β參與腦卒中患者睡眠障礙的病理過程，其表達與睡眠障礙病情嚴重程度有關(guān)。Logistic 回歸分析同樣證實，血清IL-1β表達與腦卒中后睡眠障礙的發(fā)生有關(guān)，證實腦卒中后炎癥反應與睡眠障礙的發(fā)生密切相關(guān)，促炎性因子IL-1β高表達是導致腦卒中后睡眠障礙發(fā)生的高危因素。炎癥反應過度是腦卒中患者神經(jīng)損傷的重要機制，IL-1β過表達參與腦組織炎癥損傷的誘導過程，加劇神經(jīng)細胞損傷和突觸重塑過程，從而引起睡眠功能障礙。

神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂是造成卒中后睡眠障礙的主要原因，5-HT 是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于機體多種組織中，尤其在大腦皮質(zhì)和神經(jīng)突觸中含量較高，參與人體飲食、睡眠、體溫、精神和情感等活動的調(diào)節(jié)過程［26-28］。5-HT 能介導感覺傳遞，其表達失調(diào)與卒中后睡眠障礙密切相關(guān)。腦卒中造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，造成丘腦、基底節(jié)、額葉皮質(zhì)等損傷，5-HT 信號通路被阻斷或5-HT 分泌降低，神經(jīng)系統(tǒng)處于興奮狀態(tài)，引起睡眠-覺醒功能障礙，造成睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難或深度睡眠［29］。本研究中SD組血清5-HT 水平顯著低于non-SD 組，睡眠障礙患者血清5-HT 水平與PSQI 評分呈負相關(guān)，說明5-HT表達與卒中后睡眠障礙的發(fā)生及病情嚴重程度有關(guān)。5-HT 表達量偏低增強促覺醒功能，加重覺醒-睡眠障礙，造成睡眠障礙的發(fā)生。Logistic 回歸分析顯示，5-HT 與卒中后睡眠障礙的發(fā)生顯著相關(guān)，進一步證實了5-HT 對腦卒中睡眠障礙起重要調(diào)節(jié)作用，參與卒中后睡眠障礙的發(fā)生及發(fā)展。

腦卒中后睡眠障礙的發(fā)生率較高，神經(jīng)損傷、炎癥反應以及神經(jīng)遞質(zhì)異?？赡苁悄X卒中患者發(fā)生睡眠障礙的重要原因，NSE、IL-1β和5-HT等因子在腦卒中后神經(jīng)障礙過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。本研究創(chuàng)新之處在于分析了腦卒中患者出現(xiàn)睡眠障礙的可能性因素，探討了NSE、IL-1β及5-HT等相關(guān)因子在其病理過程中的相關(guān)作用，為腦卒中后睡眠障礙的預防和治療提供一定參考。