放射性肺炎的診療研究進展

呂夢宇 裘關(guān)關(guān) 裘淼 熊中奎

[摘要] 放射性肺炎是胸部腫瘤放療常見的嚴重并發(fā)癥，雖然放療技術(shù)有了革命性的提高，但放射性肺炎的發(fā)生率仍不低，嚴重者將危及生命。放射性肺炎一旦發(fā)展至放射性肺纖維化將不可逆轉(zhuǎn)，故預(yù)防放射性肺炎的發(fā)生尤為重要。放射性肺炎的臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱及肺衰竭，常用糖皮質(zhì)激素及抗生素治療。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，放射性肺炎日漸受到重視。本文著重介紹放射性肺炎的診斷、防治手段及相關(guān)最新研究進展。

[關(guān)鍵詞] 放射性肺炎;放療;抗腫瘤;防治;綜述

[中圖分類號] R563.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）06-0187-06

Advances in diagnosis and treatment of radiation pneumonia

LYU Mengyu1? ?QIU Guanguan1? ?QIU Miao2? ?XIONG Zhongkui2

1.Department of Pharmacy， Shaoxing Second Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China; 2.Department of Tumor Radiotherapy， Shaoxing Second Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Radiation pneumonia is a common serious complication of chest tumor radiotherapy. Although the radiotherapy technology has a revolutionary improvement， the incidence of radiation pneumonia is still not low， and severe cases will be life-threatening. Radiation pneumonia will be irreversible once it develops into radiation pulmonary fibrosis， so preventing radiation pneumonitis is particularly important. The main clinical manifestations of radiation pneumonia are dyspnea， cough， fever and lung failure. Glucocorticoids and antibiotics are commonly used in treatment. With the continuous development of radiotherapy technology， radiation pneumonitis has been paid more and more attention. This article focuses on the diagnosis， prevention and treatment of radiation pneumonitis and the latest research progress.

[Key words] Radiation pneumonia; Radiotherapy; Anti-tumor; Prevention and treatment; Review

放射性肺炎（Radiation induced pneumonitis，RP）是因接受放射治療而引起的肺部炎癥，為放射性肺損傷（Radiation induced lung injury）的早期階段。RP是胸部腫瘤放療，特別是肺癌放療最常見的并發(fā)癥之一。RP常導(dǎo)致放療中斷，進而影響放療療效或延誤治療，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，嚴重者可危及生命。RP的發(fā)生率為5%～36%，由此造成的呼吸衰竭是放射性肺損傷的主要致死原因之一[1]。雖然隨著放療技術(shù)的不斷提高及放療靶區(qū)的不斷優(yōu)化，放射性肺損傷的發(fā)生率和嚴重程度已明顯下降[2]，但目前其發(fā)生率仍無法忽視，且RP一旦發(fā)生，將直接影響患者的治療效果和生存質(zhì)量。目前針對放射性肺纖維化無特效治療方法，故如何防治RP是當(dāng)前胸部腫瘤放療必須面對的重要課題[3]。

1 RP的發(fā)生機制

胸部放療導(dǎo)致的肺損傷可分為兩個階段，早期階段，即RP，發(fā)生于放療后6個月以內(nèi);晚期階段，即放射性肺纖維化，發(fā)生于放療后6個月以后。RP的發(fā)生和進展是多種因素相互影響作用的綜合結(jié)果。因研究方向的不同，目前關(guān)于RP的發(fā)生機制存在多種學(xué)說。

1.1細胞因子學(xué)說

研究認為RP發(fā)生的分子機制為放射誘導(dǎo)細胞因子釋放，發(fā)生于放射暴露后數(shù)日至數(shù)周內(nèi)。第1波細胞因子釋放發(fā)生于2周內(nèi)，第2波開始于放射暴露后6～8周。第2波細胞因子釋放與DNA氧化損傷、ROS/RNS水平提高、缺氧、肺灌注降低及TGF-β1表達水平提高等因素有關(guān)[4]。TGF-β1表達水平提高導(dǎo)致成纖維細胞募集，并使之轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細胞，形成肺纖維化。肺纖維化導(dǎo)致缺氧，后者誘導(dǎo)促纖維形成因子（Profibrogenic factor）和促血管形成因子（Proangiogenic factor）的釋放。該惡性循環(huán)持續(xù)進行，最終導(dǎo)致慢性肺病。目前的研究結(jié)果顯示，可引起RP的細胞因子還包括腫瘤壞死因子（TNF-α）[5]、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）[6]、白細胞介素-8（IL-8）[7]、白細胞介素-10（IL-10）[8]、巨噬細胞生長因子（MFGF）、血小板衍生因子（PDGF）和纖維連接蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N）[9]。

1.2 肺泡細胞受損學(xué)說

肺是對放射性最敏感的器官之一，而肺組織中放射敏感性最強的亞單位是肺泡毛細血管復(fù)合體（Alveolar-capillary complex）。肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡細胞（Pneumocyte）構(gòu)成，其中Ⅰ型肺泡細胞覆蓋90%以上的肺泡表面。Ⅰ型肺泡細胞接受放射線后從肺泡剝脫，導(dǎo)致肺泡細胞的修復(fù)過程失調(diào)。Ⅰ型肺泡細胞的破壞導(dǎo)致某些生長因子和蛋白酶分泌增加及細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix）降解。放射線破壞上皮細胞及內(nèi)皮細胞，從而使屏障功能受損，上述改變可募集炎癥細胞。正常損傷修復(fù)的過程中，炎癥反應(yīng)逐漸減弱，但是在RP的環(huán)境下，炎癥可形成惡性循環(huán)（Vicious cycle），受損的Ⅱ型肺泡細胞分泌的前列腺素E2（Prostaglandin E2）水平降低，對可導(dǎo)致肺纖維化的成纖維細胞增殖的抑制作用下降，產(chǎn)生更多的炎癥反應(yīng)及纖維化[10-11]。

1.3血管內(nèi)皮細胞損傷學(xué)說

RP的發(fā)生和進展過程中持續(xù)存在肺組織毛細血管內(nèi)皮細胞損傷甚至凋亡，其損傷的主要表現(xiàn)類型為空泡化。血管內(nèi)皮細胞放射損傷及損傷后的修復(fù)能力不良，或許是后續(xù)炎癥反應(yīng)、纖維化等一系列損傷的關(guān)鍵因素。放射致血管內(nèi)皮細胞受損，導(dǎo)致其分泌的抗凝物質(zhì)，如前列環(huán)素（PGI-2）[12]、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）等減少，最終導(dǎo)致纖維溶解能力受到抑制。

1.4自由基學(xué)說

放射線照射后，受損的肺組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎癥遞質(zhì)刺激肺吞噬細胞釋放氧自由基[13]，其可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化及FAS介導(dǎo)的凋亡，最終導(dǎo)致肺纖維細胞過度增殖。

1.5 播散性學(xué)說

此學(xué)說與傳統(tǒng)學(xué)有本質(zhì)區(qū)別，即認為RP也可能發(fā)生在照射野之外[14]。研究結(jié)果顯示，RP由免疫介導(dǎo)產(chǎn)生雙側(cè)肺淋巴細胞肺泡炎及局部放射野外的反應(yīng)，其病理變化為放射電離產(chǎn)生的自由基損傷了細胞膜和細胞核內(nèi)的DNA，導(dǎo)致細胞功能下降和凋亡。放療后6～9個月，肺的病理改變?yōu)橹饾u發(fā)展的肺泡纖維化，胸膜也因炎癥改變和纖維化而增厚。肺泡纖維化可無癥狀，如伴有感染則產(chǎn)生癥狀，即為RP，但嚴重程度不一。治療后約3個月癥狀可消失，后逐漸轉(zhuǎn)化為慢性肺纖維化。

1.6 基因?qū)W說

目前有研究結(jié)果顯示，RP的發(fā)生與MTHFR 1298AA基因有密切聯(lián)系，攜帶此基因的患者RP發(fā)生率超過50%[15]。Yin等[16]的研究結(jié)果顯示，在非小細胞肺癌的放療中，VEGF SNPs[-460 T>C（rs833061），634 G>C（rs2010963），+936C>T（rs3025039）]可能對RP的發(fā)生有獨立或聯(lián)合的作用。

2 RP的預(yù)測因子和影響因素

RP的發(fā)生與放化療的劑量方案及個體因素有關(guān)，相關(guān)危險因素影響RP的發(fā)生率，檢測合適的實驗室指標及放療劑量等可預(yù)測RP發(fā)生率和嚴重程度。

2.1 生物學(xué)因素

2.1.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β 轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factorβ，TGF-β）是一種細胞因子，其能使正常成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，在和表皮生長因子（EGF）共存的環(huán)境下，改變成纖維細胞的生長能力。Fu等[17]的研究結(jié)果顯示，在放療完成時血漿TGF-β水平比放療開始前升高較多的患者，有較大概率發(fā)生放射性肺損傷。

2.1.2白介素? Chen等[18]的研究結(jié)果顯示，發(fā)生RP的患者，其血漿IL-6水平明顯高于不發(fā)生者，可以將治療前血漿IL-6水平作為RP發(fā)生的預(yù)測因子。有學(xué)者[19]對接受三維適形放療（Rhree-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）的肺癌患者的血漿IL-6、IL-10水平進行分析研究，結(jié)果顯示，可將放療開始后14 d的血漿IL-6、IL-10水平聯(lián)合作為發(fā)生RP的有效預(yù)測因子。

2.1.3 肺表面活性物質(zhì)? 肺表面活性物質(zhì)是Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的一種脂蛋白，其中90%以上是磷脂部分，由二棕櫚酰卵磷脂和磷脂酰甘油構(gòu)成，剩余部分為與脂質(zhì)特異結(jié)合的蛋白質(zhì)（SP），分布于肺泡液體分子層表面，可降低肺泡表面張力，能維持大小肺泡容量的相對穩(wěn)定。Sasaki等[20]的研究結(jié)果顯示，RP患者中血清SP-A和SP-D水平在放療后3周（30～40 Gy）開始升高，5～6周（50～60 Gy）達到最高水平，而未發(fā)生RP的患者中未見類似現(xiàn)象。且SP-D水平比SP-A水平對監(jiān)測RP更加敏感。

2.2 放射劑量學(xué)因素

2.2.1 Vdose? Vdose是指受到一定劑量以上照射的肺體積占全肺總體積的百分數(shù)，如V20、V30。照射全肺發(fā)生RP的閾值很低，劑量僅為6～8 Gy，但若只照射部分肺組織，RP的閾值劑量一般為20～30 Gy。普遍共識認為，V20<25%時，放療計劃可接受;V20為25%～35%時，需優(yōu)化治療計劃，以降低V20;V20>35%時，應(yīng)當(dāng)放棄治療計劃或重新制定計劃。研究結(jié)果顯示，V20≥26%是放療時發(fā)生RP的重要危險因素及預(yù)測因子[21]。

2.2.2 NTDmean? Dmean是指全肺受照射的平均劑量，全肺受照射的標化平均劑量（NTDmean，normal-izedtotaldose，NTD）即根據(jù)DVH圖算出的肺平均生物學(xué)劑量。NTDmean是預(yù)測RP發(fā)生的重要指標，其數(shù)值越大，提示RP的發(fā)生率越高[22]。

2.2.3 NTCP? 正常組織并發(fā)癥概率（Normal tissue complication probability，NTCP）是指正常組織接受一定劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率。根據(jù)DVH推算出三維計劃中的NTCP，從生物效應(yīng)分布的角度評估和比較治療方案，不僅能預(yù)測正常組織的放射生物效應(yīng)，而且可比較不同治療計劃的優(yōu)劣。有研究結(jié)果顯示，NTCP值與RP發(fā)生率相關(guān)[23]。

2.2.4 肺等效均勻劑量? 王誠等[24]采用VMAT技術(shù)進行胸部腫瘤放療，肺等效均勻劑量（α=0.3）能較好區(qū)分有無肺炎兩組，建議肺等效均勻劑量限制在510 cGy內(nèi)，肺等效均勻劑量和常規(guī)物理劑量相結(jié)合，對非均勻照射條件下RP有一定的臨床預(yù)測價值。

2.2.5 肺功能指標? 放療前的肺功能與發(fā)生RP的概率相關(guān)，若放療前第一秒呼氣量>2 L，則放療后發(fā)生RP的概率較低，當(dāng)患者放療前氧分壓<80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），放療后容易出現(xiàn)嚴重的RP。蔡峰等[25]的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1平均值和放療前后DLCO平均值的變化與0～Ⅰ級RP相關(guān)。

2.2.6 化療? 化療作為腫瘤治療的重要手段，常與放療聯(lián)合用以抗腫瘤?；熕幬锏膽?yīng)用會降低肺組織的耐受性，導(dǎo)致放射性肺損傷加重。有研究結(jié)果顯示，同步放化療或序貫放化療將提高RP的發(fā)生率[26]，RP的嚴重程度也可能加重。某些化療藥物，如多西紫杉醇、吉西他濱[27]、阿霉素、博來霉素、環(huán)磷酰胺本身具有肺毒性，和放療聯(lián)用更容易引發(fā)RP，且RP的風(fēng)險亦增加。但并非所有化療藥物均增加發(fā)生RP的風(fēng)險，有研究結(jié)果顯示，順鉑并非RP的危險因素[28]。

2.2.7基礎(chǔ)疾病? 患者個體對放射線耐受性差，肺部合并基礎(chǔ)疾病，如肺炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫（COPD）[29]，再進行放療均可提升RP的發(fā)生率。高齡患者[26]、糖尿病患者[30]均已被證實發(fā)生RP的風(fēng)險明顯高于其他患者。吸煙曾被認為可能會增加發(fā)生RP的風(fēng)險，然而研究結(jié)果顯示，吸煙并非RP的危險因素，反而能降低RP的嚴重程度[31]。

3 診斷概述

3.1 臨床表現(xiàn)

RP常與普通的肺炎表現(xiàn)類似，無特異性癥狀，有一定的潛伏期，癥狀可出現(xiàn)于影像學(xué)改變之前，RP常發(fā)生在放療開始后6個月內(nèi)[32]。胸部任何腫瘤的放療均有可能引起RP，且病情差異較大，輕者無癥狀，重者可在數(shù)天內(nèi)迅速發(fā)展，進而發(fā)生呼吸衰竭和肺源性心臟病，危及患者生命。常見的臨床表現(xiàn)為氣促和咳嗽，程度輕重不一，多為干咳，后期可出現(xiàn)痰中帶血。通常情況下，輕度RP無明顯陽性體征，癥狀較重者可在照射區(qū)聞及干啰音和胸膜摩擦音，合并感染者為甚。實驗室檢查缺乏特異性，輕度RP無明顯異常，嚴重者可出現(xiàn)白細胞總數(shù)降低或升高，超敏CRP、TGF-β、TNF-α、IL-6等均可升高。

3.2 RP分級

RP的嚴重程度分級按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（Radiation therapy oncology group，RTOG）和歐洲腫瘤研究治療組織（European organization for research on treatment of cancer，EORTC）推薦的最新改進急性放射性肺炎RTOG/EORTC診斷分級標準[33]分為0～Ⅳ級：0級：無變化;Ⅰ級：輕度干咳或勞累性呼吸困難;Ⅱ級：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳劑，輕微活動即出現(xiàn)呼吸困難，但休息時無呼吸困難;Ⅲ級：嚴重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳劑無緩解，休息時有呼吸困難，出現(xiàn)急性肺炎的臨床表現(xiàn)或放射影像學(xué)改變，需間斷吸氧或激素治療;Ⅳ級：嚴重呼吸困難，需要持續(xù)吸氧。

3.3影像學(xué)表現(xiàn)

3.3.1 X線表現(xiàn)? 早期RP在X線的表現(xiàn)為照射野內(nèi)的肺紋理增粗、變模糊，伴有散在斑片狀高密度影，邊界模糊。中期表現(xiàn)為病變區(qū)與照射野形態(tài)一致的大片密度增高影，其與正常肺組織分界清楚。晚期表現(xiàn)為照射野（病變區(qū)）內(nèi)索條狀、網(wǎng)格狀、大片狀密度增高影，密度不均，邊界清楚，可伴有胸膜增厚，嚴重者縱隔向患側(cè)移位[34]。

3.3.2 CT表現(xiàn)? RP的CT表現(xiàn)可分為4型[35]，Ⅰ型：磨砂玻璃型，見于放療結(jié)束后4～18周，在照射野內(nèi)出現(xiàn)片狀、淡薄、均勻的云霧狀模糊影;HRCT可見病灶內(nèi)多個梅花瓣狀融合的改變，其內(nèi)可見點狀空泡影，與周圍正常組織界線較清楚。Ⅱ型：補丁實變型，見于放療后25 d至1.3年，特點為超出照射野的實變，密度較高，形態(tài)似補丁狀;HRCT可見實變影外有磨玻璃樣改變。Ⅲ型：含氣不全型，見于放療后11周至8年內(nèi)，在照射野內(nèi)出現(xiàn)超出肺段及肺葉分布的不典型三角形影，其內(nèi)見支氣管征，小葉間隔增厚，支氣管的肺泡束及血管束增厚，肺容積變小。Ⅳ型：濃密的纖維化型，見于放療后5.8個月～8年，表現(xiàn)為局灶性機化性肺炎或纖維化;HRCT可見正常組織和照射野之間形成銳利的邊緣，肺容積進一步縮小，胸膜呈瘢痕性改變。

3.3.3 SPECT表現(xiàn)? 近年來，有學(xué)者將67 Ga的單光子發(fā)射計算機體層攝影（Single-photon emission computed tomography，SPECT）應(yīng)用于RP的早期診斷[36]。研究結(jié)果顯示，患者接受胸部腫瘤放療后，不僅在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶會出現(xiàn)67 Ga異常攝取，而且在有放射性肺損傷者的肺組織也出現(xiàn)了67 Ga的攝取增加。

4防治性藥物應(yīng)用

僅有影像學(xué)表現(xiàn)而無癥狀的輕度RP對患者生活多無影響，可自行緩解，無需特殊處理。Ⅱ～Ⅳ級RP需要臨床干預(yù)治療，若出現(xiàn)氣促、咳嗽、咳痰，則予對癥治療;合并感染者予相應(yīng)的抗生素治療。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RP的防治在不斷地探索，研究發(fā)現(xiàn)許多可應(yīng)用于防治RP的藥物。

4.1 糖皮質(zhì)激素

因糖皮質(zhì)激素具有非特異性抗炎治療作用和抗免疫治療作用，其常被用于治療RP。糖皮質(zhì)激素可通過收縮肺組織的毛細血管網(wǎng)，減輕肺充血，降低毛細血管的通透性，進而使肺泡內(nèi)炎癥滲出物減少，緩解肺泡水腫，抑制肺內(nèi)成纖維母細胞和白細胞的增生和浸潤，最終減輕變態(tài)反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素具有非特異性而高效的抗炎作用，通過減輕滲出使癥狀緩解，并降低后期發(fā)生放射性肺纖維化的可能性，還可通過抗過敏、抗休克等減輕RP的癥狀，但同時其也抑制了機體的免疫功能，導(dǎo)致機體對外界病原體的抵抗力下降，容易導(dǎo)致二重感染[37]。RP患者常被發(fā)現(xiàn)合并細菌性感染，在使用糖皮質(zhì)激素的同時，可預(yù)防性使用非限制性抗生素;若癥狀較重，如出現(xiàn)發(fā)熱、咳膿痰、血象升高時，應(yīng)在細菌藥敏試驗的指導(dǎo)下使用敏感抗生素;若無禁忌癥，可輔以非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物，如消炎痛、阿司匹林等，以減輕RP的炎癥反應(yīng)，從而緩解癥狀[38]。

4.2祛痰藥物

祛痰藥物如氨溴索為黏液溶解劑，對呼吸系統(tǒng)有保護作用，且具有促表面活性物質(zhì)合成和分泌等作用。氨溴索可稀釋痰液，增加黏膜纖毛清除率，調(diào)節(jié)表面活性劑水平[39]，通過抗氧化和抗炎活性降低RP對支氣管黏膜的損害。有研究結(jié)果顯示，氨溴索可有效降低血漿TGF-β1水平，故可緩解RP的損傷[40]。李由[41]的研究結(jié)果顯示，輔助使用氨溴索可提高糖皮質(zhì)激素及抗生素治療RP的療效。

4.3氨磷汀

氨磷汀是一種正常細胞保護劑，可預(yù)防和降低放化療引起的對肺組織的細胞毒性[42]。氨磷汀目前在臨床上使用較為廣泛，不光能保護正常組織，還不影響放化療療效。研究結(jié)果顯示，氨磷汀可顯著降低RP的發(fā)生率，并保護肺功能[43]。

4.4氟伐他汀

氟伐他汀能夠抑制轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1的形成[44]，從而抑制肺組織中成纖維細胞的過度增殖，實現(xiàn)RP的防治。研究結(jié)果顯示，氟伐他汀能抑制膠原的增加，對RP的治療和預(yù)防均有效[45]。

4.5乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸為一種含有琉基的化合物，近年來許多文獻和實驗研究結(jié)果均顯示，其作為一種抗氧化劑具有干擾和清除自由基、降低炎癥介質(zhì)及細胞因子、調(diào)節(jié)基因的表達和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及免疫調(diào)節(jié)等作用。曾凡洪等[46]的研究結(jié)果顯示，乙酰半胱氨酸能有效減輕放射性肺損傷的臨床癥狀，同時降低血漿TNF-α、IL-6、TNF-β1和超敏CRP水平，故認為乙酰半胱氨酸對于放射性肺損傷有保護作用。輔助使用乙酰半胱氨酸，可提高氨溴索改善肺功能的療效[47]，從而提高治療RP的效果。

4.6胸腺肽

胸腺肽為一種免疫功能調(diào)節(jié)劑，具有增強免疫力及抗腫瘤的功能，在臨床上廣泛使用于輔助抗腫瘤。有研究結(jié)果顯示，胸腺肽治療組的小鼠肺纖維化明顯低于對照組，其可減輕放射引起的急性和晚期肺損傷[48]。

4.7 miR-10a抑制劑

miR-10a為微小RNA（miRNA）家族的成員之一，定位于17號染色體短臂的HOXB4與HOXB5基因之間。miR-10a在許多腫瘤中表達異常，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。最新研究結(jié)果顯示，miR-10a的沉默可抑制TGF-β的分泌[49]。因此，倘若能抑制miR-10a的表達，既能達到抗腫瘤的目的，又可在一定程度上防治RP。臨床中如何選擇合適的miR-10a抑制劑，仍在不斷的探索和研究中。

綜上所述，RP的發(fā)生為多因素共同影響所致，若發(fā)展到放射性肺纖維化階段則不可逆，故RP的處置關(guān)鍵在于預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)以便及時防治。合理利用TGF-β1、IL-6等細胞因子及V20對預(yù)測RP的發(fā)生有重要意義。細胞因子干預(yù)性治療、防治藥物的應(yīng)用、V20的優(yōu)化均可有效降低RP的發(fā)生率。隨著放療技術(shù)的不斷革新，防治藥物不斷出現(xiàn)，RP的防治效果必定會逐步提高。

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（收稿日期：2020-07-20）