藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)保藥品談判中的角色
——以丙型肝炎直接抗病毒藥物為例

魏 霞 馮宇軒 楊 莉

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 北京 100191

創(chuàng)新藥物的不斷涌現(xiàn)極大改善了相應(yīng)疾病的治療效果，同時提高了患者的生活質(zhì)量?！蛾P(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》出臺后，越來越多的創(chuàng)新藥物在我國通過優(yōu)先審評審批上市。但創(chuàng)新藥物價格昂貴，患者的可負(fù)擔(dān)性較差，相應(yīng)的臨床需求仍然未被滿足。為此我國已先后4次開展國家醫(yī)保藥品談判，納入更多療效顯著的創(chuàng)新藥物，優(yōu)化醫(yī)保藥品目錄結(jié)構(gòu)，減輕參保患者的個人負(fù)擔(dān)。

目前，創(chuàng)新藥物價格測算中，進(jìn)一步加強(qiáng)了經(jīng)濟(jì)學(xué)和循證的應(yīng)用力度，醫(yī)保政策的制定越來越關(guān)注價值證據(jù)。2019年醫(yī)保藥品談判成功納入97種藥品，70種新增藥品降幅達(dá)60.7%，27種續(xù)約藥品降幅達(dá)26.4%。丙肝藥品在此次談判中備受關(guān)注，談判前醫(yī)保目錄內(nèi)僅聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林可用于丙肝治療。丙肝是一種嚴(yán)重危害健康的慢性疾病，我國現(xiàn)有慢性感染者約760萬，肝硬化和肝癌是丙肝的主要死因。[1]同時，丙肝的治療費(fèi)用隨病情進(jìn)展顯著升高，給家庭和社會造成了沉重的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。[1]直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals，DAAs)的出現(xiàn)使丙肝進(jìn)入可治愈時代，其顯著改善了干擾素治療時期的療效，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，同時提高了患者的生活質(zhì)量。DAAs自2017年開始陸續(xù)通過優(yōu)先審評審批在我國上市，其療效突破顯著且種類較多，同時其價格昂貴，全療程費(fèi)用在6萬元左右，因此2019年醫(yī)保藥品談判中DAAs受到各方關(guān)注。

為探討藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)保藥品談判中的角色，本研究以參與2019年談判的6種丙肝治療藥品為例，采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型通過成本效用分析和閾值分析對各藥物的降價幅度進(jìn)行測算，并將測算降價幅度與實(shí)際降價幅度進(jìn)行對比，探討藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)保藥品談判中的作用，同時分析其他影響醫(yī)保藥品談判的重要因素。

1 資料與方法

1.1 參與談判藥物信息

結(jié)合我國已上市DAAs種類，2019年醫(yī)保藥品談判通過專家評審、投票遴選、與企業(yè)確認(rèn)談判意向后確定參與此次談判的丙肝治療藥物共6種：艾爾巴韋格拉瑞韋、來迪派韋索磷布韋、索磷布韋維帕他韋、索磷布韋、達(dá)諾瑞韋和奧比帕利，6種藥物談判前價格及全療程費(fèi)用信息見表1。

表1 藥物基本信息

a達(dá)諾瑞韋需聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林使用，全療程費(fèi)用包括了聚乙二醇干擾素及利巴韋林的費(fèi)用。

b奧比帕利需聯(lián)合達(dá)塞布韋使用，全療程費(fèi)用包括了達(dá)塞布韋的費(fèi)用。

1.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算

選擇Markov模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算，以談判指定的聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林為參照。模型分為治療和治療后疾病進(jìn)展階段兩部分(圖1)，模型時限為患者終生，循環(huán)周期為1年。[2- 3]根據(jù)我國丙肝患者特征設(shè)定模型初始年齡為50歲，男性比例為52.10%[4]；基線時各纖維化階段患者占比為0.80%、45.50%、41.30%、9.90%和2.50%。[5]對成本和產(chǎn)出按5%貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)，采用全社會角度進(jìn)行成本效用分析，所有成本均以我國醫(yī)療保健消費(fèi)價值指數(shù)(CPI)轉(zhuǎn)換為2019年值，意愿支付閾值為70 892元/QALY(2019年人均GDP的1倍)?；诨A(chǔ)分析結(jié)果，進(jìn)一步以最具經(jīng)濟(jì)性的DAAs方案為對照，計(jì)算其余DAAs達(dá)到同等經(jīng)濟(jì)性的閾值價格和降價幅度。

模型數(shù)據(jù)包括療效、轉(zhuǎn)移概率、成本和健康效用值。療效方面聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林、艾爾巴韋格拉瑞韋、來迪派韋索磷布韋、索磷布韋維帕他韋、索磷布韋聯(lián)合利巴韋林、達(dá)諾瑞韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林、奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋在無肝硬化患者中的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為57.0%、96.8%、100%、100%、96.6%、97.0%、100%，在肝硬化患者中分別為41.0%、97.8%、100%、100%、70.0%、91.0%、97.5%。[6-11]轉(zhuǎn)移概率采用已發(fā)表經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究中的數(shù)據(jù)。[12-17]直接醫(yī)療成本包括藥品費(fèi)用、檢測費(fèi)用及健康狀態(tài)年均直接醫(yī)療費(fèi)用，藥品費(fèi)用為談判前全療程費(fèi)用，檢測費(fèi)用中基因檢測、肝纖維化分期和治療期間每次檢測費(fèi)用分別為420、140和2 000元，健康狀態(tài)年均直接醫(yī)療費(fèi)用及直接非醫(yī)療成本和間接成本來自我國真實(shí)世界研究。[18-20]健康效用值方面F0～F3、F4、DC、HCC、LT、PLT狀態(tài)效用值分別為0.81、0.76、0.69、0.67、0.65、0.71[21, 22]，治療期間和治療后的效用值來自兩項(xiàng)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。[23, 24]

注：SVR：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答；F0～F4：Metavir肝纖維化評分，F(xiàn)0～F3為肝纖維化，F(xiàn)4為代償性肝硬化；DC：失代償性肝硬化；HCC：肝細(xì)胞肝癌；LT：肝移植第一年；PLT：肝移植第二年及以后；Death：死亡。

1.3 實(shí)際談判方式及結(jié)果收集

通過文獻(xiàn)及政策公開信息收集2019年國家醫(yī)保藥品目錄談判中丙肝藥品的具體談判方式、談判規(guī)則、納入藥品種類、使用限制、執(zhí)行期限和價格信息，并將基于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算的降價幅度和實(shí)際降價幅度進(jìn)行對比，探討藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在醫(yī)保藥品談判中的作用，并探討其他影響因素。

2 結(jié)果

2.1 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算結(jié)果

由效率前沿圖可以看出，相比于指定參照聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，6種DAAs方案均是成本節(jié)約型。其中奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋是最為成本節(jié)約的方案，在增加1.91個QALY的同時，人均成本節(jié)省67 343元，增量成本效果比(ICER值)為-35 202元/QALY。以基礎(chǔ)分析中最具經(jīng)濟(jì)性的奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋為對照方案，其余方案為達(dá)到同等經(jīng)濟(jì)性，達(dá)諾瑞韋、索磷布韋、艾爾巴韋格拉瑞韋、來迪派韋索磷布韋和索磷布韋維帕他韋需分別降價67.8%、60.2%、50.7%、32.8%和36.7%(表2、圖2)。

表2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)基礎(chǔ)分析與閾值分析結(jié)果

注：PR：聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林；3D：奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋；DPR：達(dá)諾瑞韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素及利巴韋林；SR：索磷布韋聯(lián)合利巴韋林；EG：艾爾巴韋格拉瑞韋；SL：來迪派韋索磷布韋；SV：索磷布韋維帕他韋。

2.2 丙肝藥品談判方式

2019年醫(yī)保藥品談判共有6種DAAs參與。此次談判對丙肝基因1b型DAAs創(chuàng)新性使用了競爭性談判，對非基因1b型DAAs仍采用比價磋商談判的常規(guī)方式。競爭性談判是一種全新的談判方式，鑒于基因1b型在丙肝中最為常見，其治療藥物多、療效接近且治愈率高，因此探索引入競爭性談判的方式，明確僅允許2個全療程費(fèi)用最低的藥品進(jìn)入目錄，且承諾2年內(nèi)不再納入新的同類藥品，引導(dǎo)企業(yè)充分競爭。競爭性談判規(guī)定首選報(bào)價低者中標(biāo)，如果報(bào)價相同，則臨床評估高分者中選。這種談判方式與以往常規(guī)方式不同，不但需要對企業(yè)申報(bào)的數(shù)據(jù)做出準(zhǔn)確的分析判斷，還要對申報(bào)的數(shù)據(jù)進(jìn)行換算比對，做出結(jié)果判定。[25]而對于非基因1b型DAAs，由于其種類較少且療效存在一定差異，仍采用比價磋商談判，基于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算和醫(yī)?；饻y算獲得談判底價，從而與企業(yè)進(jìn)行談判。

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算結(jié)果與實(shí)際談判結(jié)果比較

將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算結(jié)果與實(shí)際談判結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)(表3)，通過競爭性談判進(jìn)入的艾爾巴韋格拉瑞韋和來迪派韋索磷布韋，測算降價幅度(50.7%和32.8%)低于實(shí)際降價幅度(89.0%和89.9%)；通過比價磋商談判進(jìn)入的索磷布韋維帕他韋，測算降價幅度(36.7%)也低于實(shí)際降價幅度(81.2%)。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算結(jié)果與實(shí)際談判結(jié)果差異較大，競爭性談判的降幅高于比價磋商談判。

表3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算結(jié)果與實(shí)際談判結(jié)果比較

3 討論

3.1 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算結(jié)果與實(shí)際談判結(jié)果存在一定差異

本研究以丙肝治療藥物為例，通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的常用方法成本效用分析與閾值分析，嘗試探討藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算在醫(yī)保藥品談判中的作用。在與談判指定的參照方案聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林相比時，參與此次談判的6種DAAs均是成本節(jié)約型，因此難以直接測算出合理的最低價。本研究進(jìn)一步考慮以DAAs中最具經(jīng)濟(jì)性的方案為對照，計(jì)算其余DAAs的降價幅度。通過對比，采用競爭性談判和常規(guī)比價磋商談判的DAAs的測算降價幅度均低于實(shí)際降價幅度，尤其是競爭性談判，測算結(jié)果與實(shí)際談判結(jié)果差異較大。

3.2 比價磋商談判和競爭性談判的證據(jù)需求和適用范圍不同

對于采用常規(guī)比價磋商談判的藥品，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可以用于談判底價的測算，但此外仍有很多其他因素需要被考慮。首先，疾病及其市場領(lǐng)域特點(diǎn)是醫(yī)保藥品談判時重要的參考因素，丙肝DAAs的市場是“治愈型”市場，隨著丙肝患者的治愈，患者存量下降。其次，目前我國丙肝的診斷率和治療率還較低，DAAs藥物進(jìn)入醫(yī)保后帶來的診斷率和治療率的上升不容忽視，預(yù)算影響分析也應(yīng)被著重考慮。最后，國際參考價格也是重要參考因素，不同國家對丙肝開展了各類風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議，如澳大利亞在5年內(nèi)支付10億澳元打包所有丙肝患者DAAs的用藥需求；葡萄牙通過以量換價的方式將療程費(fèi)用減少到7 000歐元以下。[26]因此，盡管對非基因1b型藥品采用了比價磋商談判，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)測算的降價幅度仍低于實(shí)際降價幅度，表明藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)需結(jié)合其他證據(jù)使用。對于競爭性談判，其規(guī)則設(shè)置實(shí)際上類似于藥品集中采購，均為最低價中標(biāo)。由于DAAs可治愈丙肝，且藥品種類較為集中，基因1b型DAAs成為了競爭性談判的特殊樣本，但該模式具有一定的不可復(fù)制性，對低價的一味追求也不利于企業(yè)創(chuàng)新，尤其是生產(chǎn)創(chuàng)新程度高的治愈藥物的企業(yè)。長期影響可能會打擊企業(yè)研發(fā)積極性，最終使得患者對創(chuàng)新藥物的可獲得性時間滯后。支付者對特定藥物的支付意愿決定了采用哪種談判方式及預(yù)期的價格區(qū)間，而支付意愿來自對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)、醫(yī)保基金預(yù)算影響、國際參考價格和疾病市場特征等因素的綜合考量。

3.3 優(yōu)化參照選擇和成本計(jì)算提高藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的決策利用度

在此次對丙肝藥品的談判中，還有兩點(diǎn)值得關(guān)注。一方面是參照藥品的指定：此次談判指定的參照藥品是臨床指南中的標(biāo)準(zhǔn)治療聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林。但從2017年起，使用干擾素治療的患者開始顯著減少，臨床實(shí)踐中患者基本全部使用DAAs，基于與干擾素的比較結(jié)果，DAAs均具有明顯優(yōu)勢，無法進(jìn)行合理價格測算，因此對基因1b型藥品采用了競爭性談判。而在最近結(jié)束的2020年醫(yī)保藥品談判中，丙肝藥品談判的參照藥品變?yōu)镈AAs，與談判藥品的可比性較強(qiáng)，因此，仍采用比價磋商談判的常規(guī)方式，最終國產(chǎn)泛基因型藥品可洛派韋降價16%進(jìn)入醫(yī)保目錄。優(yōu)化參照藥品的選擇，可提高藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的決策利用度。[27]另一方面是對藥品打包價格的考慮：此次丙肝基因1b型藥品的談判中，企業(yè)的報(bào)價是包括基因檢測和合并用藥費(fèi)用在內(nèi)的療程打包價格，而不僅是藥物本身的價格，對于臨床治療路徑簡明、潛在可治愈的疾病，考慮全療程價格針對患者的總體疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是對不同藥品“性價比”更直接的比較。

總之，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可為醫(yī)保藥品談判提供相關(guān)決策依據(jù)，通過優(yōu)化參照選擇和成本計(jì)算等可改善其證據(jù)質(zhì)量、提高醫(yī)保決策利用度。無論采用哪種談判方式，支付者的支付意愿都是決定最終是否進(jìn)入目錄以及降價幅度的關(guān)鍵因素，而支付意愿來源于對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)、醫(yī)保基金預(yù)算影響、國際參考價格和疾病市場特征的多維度綜合決策。競爭性談判降價幅度高于比價磋商談判，但不宜針對創(chuàng)新藥物，易打擊企業(yè)研發(fā)積極性，最終影響患者對創(chuàng)新藥物的可獲得性。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。