痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者脂代謝變化及中醫(yī)藥干預(yù)數(shù)據(jù)挖掘研究

★韓馨悅 劉健 孫艷秋 張國磊 忻凌 賀明玉（.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 合肥 30038；.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 3003）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis，GA）是因嘌呤類物質(zhì)代謝紊亂、產(chǎn)生尿酸過多和（或） 尿酸排泄減少所引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎。其臨床表現(xiàn)常為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛和功能障礙，伴有高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA），后期常表現(xiàn)為痛風(fēng)石大量沉積、痛風(fēng)性腎病、尿酸性腎石癥等癥狀，嚴(yán)重影響到患者的身體健康和生活質(zhì)量，越來越受到廣泛關(guān)注［1］。筆者整理安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 2012年5月—2018年12月 GA住院患者的病例資料,分析其脂代謝指標(biāo)的變化及與UA、免疫、炎癥等指標(biāo)的相關(guān)性，并探討中醫(yī)藥干預(yù)對脂代謝相關(guān)指標(biāo)的影響，為優(yōu)化處方提供依據(jù)。現(xiàn)將781例 GA 患者脂代謝指標(biāo)變化及其相關(guān)性分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 整理來自于2012年5月—2018年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科781例GA住院患者的病例資料。選取以下指標(biāo)：總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白-A1（ApoA1）、載脂蛋白-B（ApoB）、尿酸（UA）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補體3（C3）、補體4（C4）、C反應(yīng)蛋白（CPR）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》［2］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［3］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合痛風(fēng)中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2-3］；（2）治療前后均有實驗室生化檢查。（3）治療過程中未使用降脂西藥干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）不符合痛風(fēng)中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）合并有嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者；（3）精神病患者；（4）實驗室生化檢查單不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘

1.4.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 用藥后TG下降取值定為1，上升或不變定為0；用藥后HDL-C上升取值定為1，下降或不變定為0；用藥后ApoA1上升取值定為1，下降或不變定為0（注:治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時取值為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0）。治療中藥“有”取值定為 1，“無”取值定為0。包括補充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯誤數(shù)據(jù)。

1.4.2 數(shù)據(jù)挖掘 （1）描述性分析：將資料按以上數(shù)據(jù)處理規(guī)定輸入Excel表中，建立數(shù)據(jù)庫。（2）關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS 22.0、SPSS Clementine 17.0軟件及 Aprior 模塊分析中藥與實驗室指標(biāo)變化的關(guān)系。關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度設(shè)為70 %，支持度設(shè)為20 %。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析，并通過斯皮爾曼分析指標(biāo)之間的相關(guān)性。以P＜0.05或P＜0.01為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GA患者脂代謝指標(biāo)變化分析 781例GA患者TC與正常參考值（0～5.18 mmol/L）相比較，上升的有190例（24 %），正常的有59例（76 %）；TG與正常參考值（0～1.7 mmol/L）相比較，上升的有342例（44 %），正常的有439例（56 %）；LDL-C與正常參考值（0～3.37 mmol/L）相比較，上升的有184例（24 %），正常的有597例（76 %）；HDL-C與正常參考值（1.04～1.55 mmol/L）相比較，上升的有79例（10 %），正常的有359例（46 %），下降的有343例（44 %）；ApoA1與正常參考值（1.2～1.8 g/L）相比較，上升的有10例（1 %），正常的有255例（33 %），下降的有516例（66 %）；ApoB與正常參考（0.6～1.14 g/L）相比較，上升的有173例（22 %），正常的有569例（73 %），下降的有39例（5 %），見表1。

表1 GA患者脂代謝指標(biāo)變化分析 例（%）

2.2 GA 患者脂代謝指標(biāo)與其他實驗室指標(biāo)相關(guān)性分析 TC與補體C3、補體C4、UA呈顯著正相關(guān)，與免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；TG與UA呈顯著正相關(guān)（P＜0.01），與補體C4、C反應(yīng)蛋白（CPR）、α1-AGP呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）；LDL-C與C3、C4呈顯著正相關(guān)，與IgA、IgG呈顯著負(fù)相 關(guān)（P＜0.05或P＜0.01）；HDL-C與UA呈 顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；ApoA1與IgM呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），與IgA、IgG、CPR、α1-AGP呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；ApoB與UA、C3、C4、α1-AGP呈顯著正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），與IgG呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.01），見表2。

表2 GA患者脂代謝指標(biāo)與其他實驗室指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 中藥使用頻次分析 對涉及的2779張?zhí)幏街械?80種中藥進行頻數(shù)統(tǒng)計，使用頻率最高的中藥主要歸納為四類：（1）健脾利濕藥：薏苡仁、車前草、澤瀉、陳皮、茯苓；（2）清熱解毒藥：黃柏、土茯苓、山慈菇、蒲公英、垂盆草；（3）活血化瘀藥：川牛膝、紅花、丹參、桃仁、郁金；（4）祛風(fēng)濕藥：威靈仙、豨薟草、海桐皮、透骨草、徐長卿。見表3。

表3 中藥使用頻次分析

2.4 中藥與脂代謝相關(guān)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定最小置信度為70 %，最小支持度為20 %。經(jīng) Aprior模塊分析，列出與指標(biāo)置信度、支持度較高的幾組中藥進行分析，得出郁金關(guān)聯(lián)于HDL-C上升（置信度80.72 %，支持度49.46 %），山藥關(guān)聯(lián)于ApoA1上升（置信度87.06 %，支持度47.41 %），藥對威靈仙-郁金關(guān)聯(lián)于HDL-C上升（置信度84.32 %，支持度25.20 %）。藥對山藥-澤瀉關(guān)聯(lián)于ApoA1上升（置信度87.84 %，支持度30.25 %），在此設(shè)定條件下，未發(fā)現(xiàn)與TG顯著相關(guān)的藥物。見表4。

表4 中藥與脂代謝相關(guān)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 /%

3 討論

通過本研究發(fā)現(xiàn)，GA患者體內(nèi)存在脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為TG上升、HDL-C和ApoA1降低。781例患者中TG上升342例（44 %），HDL-C下降343例（44 %），ApoA1下 降516例（66 %）。脂代謝的紊亂與免疫、炎癥指標(biāo)亦具有明顯的相關(guān)性，且痛風(fēng)患者血尿酸的升高與脂代謝異常存在明顯的相關(guān)性。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂，體內(nèi)尿酸生成過多或排泄減少，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶、沉積于關(guān)節(jié)引起的炎癥反應(yīng)。在嚴(yán)重情況下，可以出現(xiàn)腎功能不全等，相對于其他風(fēng)濕病而言，本病的病因病機較為明確［4］。有研究表明，高脂血癥是痛風(fēng)發(fā)病的高危因素, 而尿酸增高也是高脂血癥發(fā)生的高危因素，二者具有密切的相關(guān)性［5］。HDL-C具有抗氧化和抗炎的作用, 它在各種代謝性疾病中起著調(diào)節(jié)作用，其缺乏或功能障礙可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥加重等。ApoA1為HDL-C的重要組成成分，與HDL-C一起發(fā)揮著調(diào)節(jié)機體內(nèi)的代謝、抗感染消除炎癥等作用［6］。而GA患者具有明顯的炎癥反應(yīng)，HDL-C的降低可能參與了炎癥的發(fā)展，或進一步導(dǎo)致了痛風(fēng)癥狀的加重和血尿酸的升高。另有研究表明，腎臟病患者血清中HDL-C水平常大幅減少，HDL-C的降低會加重腎臟疾病的發(fā)展［7］。尿酸主要的排泄器官為腎臟，腎功能異常則會導(dǎo)致血尿酸排泄減少，從而會進一步加重病情。中醫(yī)藥干預(yù)與脂代謝指標(biāo)改善有明顯的相關(guān)性，可改善GA患者免疫、炎癥反應(yīng)，降低尿酸升高的危險因素，從而有利于高尿酸血癥病情的緩解。

GA在中醫(yī)學(xué)中屬于痹病的范疇。早在《內(nèi)經(jīng)》中即有關(guān)于痛風(fēng)癥狀的記載:“賊風(fēng)邪氣傷人也,令人病焉……有所傷于濕氣, 藏于血脈之中,分肉之間, 久留而不去。”亦屬于《金匱要略》中所載“歷節(jié)”“白虎風(fēng)”等所言病證，仲景認(rèn)為該病發(fā)病特點為本虛標(biāo)實?！吨T病源候論》亦指出本病乃機體本有虛損、氣血虛衰，復(fù)受濕毒，痹阻經(jīng)脈，從而發(fā)病。勞逸不當(dāng)、飲食不節(jié)等原因會導(dǎo)致脾胃的運化功能失常，后濕濁內(nèi)阻，或加之外感風(fēng)寒濕等邪氣，濕濁久積，郁而化熱，積聚成痰，痹阻日久，而生瘀血，痰瘀互結(jié)，停留于經(jīng)絡(luò)筋骨則發(fā)為本?。?］。本研究發(fā)現(xiàn)，使用頻次最高的前4類藥物為健脾化濕藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥。本院風(fēng)濕科帶頭人劉健教授認(rèn)為，痛風(fēng)的發(fā)生與脾的運化功能失常密切相關(guān)，且多兼有“濕、熱、痰、瘀”等因素的參與。故在臨床上治療痛風(fēng)時應(yīng)注意使用健脾化濕藥物來固護脾胃，以杜絕痰濕化生之源，佐以清熱解毒藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)濕藥等來清除郁熱毒邪、化瘀通絡(luò)。

采用SPSS Clementine 12.0軟件 Aprior 模塊進行關(guān)聯(lián)分析后發(fā)現(xiàn)，郁金關(guān)聯(lián)于HDL-C上升、山藥關(guān)聯(lián)于ApoA1上升最顯著。有研究表明，郁金提取物可提高血清高密度脂蛋白含量［9］，與本研究結(jié)果吻合。現(xiàn)代藥理研究，郁金具有良好的抑菌、抗炎作用［10］，可以改善痛風(fēng)患者的炎癥反應(yīng)。李露露等［11］在研究中發(fā)現(xiàn)，山藥多糖對改善小鼠免疫性的肝損傷具有改善作用。而ApoA1主要是由肝臟合成，故肝臟的功能得以改善，ApoA1或得以升高。藥對威靈仙-郁金關(guān)聯(lián)于HDL-C上升最為顯著。威靈仙祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)作用較強，《本草備要》載郁金:“行氣，解郁，泄血，破瘀?！蓖`仙配伍郁金可起到祛風(fēng)濕、活血化瘀的作用，二者共同起到抗炎、抗免疫等作用，利于癥狀的改善［12］。山藥-澤瀉相配伍，澤瀉為健脾化濕藥物，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其：“主風(fēng)寒濕痹，乳難，消水，養(yǎng)五臟，益氣力，肥健?！鄙剿幰嗑哂薪∑⒐πВ吆嫌霉沧嘟∑⒒瘽裰?。本研究中未發(fā)現(xiàn)與TG下降顯著相關(guān)的藥物，這與臨床觀察中醫(yī)藥干預(yù)對TG下降效果不顯著相符合。

綜上所述，GA患者存在脂代謝的異常，HDL-C和ApoA1的降低尤為明顯，脂代謝指標(biāo)與各免疫炎癥指標(biāo)及尿酸之間存在著一定的相關(guān)性，說明脂代謝失衡可能與GA的發(fā)病有關(guān)，其機制可能與免疫炎癥等有關(guān)，提示脂代謝的紊亂可能與GA的活動度有關(guān)，具體機制尚有待進一步研究。中藥使用頻次分析中健脾化濕藥使用頻次最高，再次驗證風(fēng)濕病從脾論治的優(yōu)越性。中藥郁金、威靈仙等與脂代謝相關(guān)指標(biāo)關(guān)聯(lián)度最高，亦提示其紊亂可能與免疫炎癥等具有相關(guān)性。