中國(guó)胰瘺消化內(nèi)鏡診治專家共識(shí)(2020，北京)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)， 北京醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)

1 引言

胰瘺是指各種原因引起的富含胰酶的液體在胰管上皮和其他上皮組織之間的異常交通所引起的一系列臨床綜合征[1-2]。胰瘺主要分為內(nèi)瘺和外瘺。引起胰瘺的原因較多，主要包括胰腺外傷、胰腺及胰周外科手術(shù)、急慢性胰腺炎等。胰腺外傷時(shí)，胰瘺發(fā)生率為5%～30%[3]。胰腺外科手術(shù)常見的有胰十二指腸切除術(shù)、胰腺局部剜除術(shù)和遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)，前者胰瘺發(fā)生率為20%～25%，而后者發(fā)生率超過30%[3-4]。另外，非胰腺部位手術(shù)可能因病變侵犯胰腺或手術(shù)過程中誤傷胰腺而導(dǎo)致胰瘺并發(fā)癥。胰瘺往往引起病情遷延，住院時(shí)間延長(zhǎng)；其臨床表現(xiàn)多樣，輕者可完全無癥狀，但約40%的胰瘺可進(jìn)展為難治性胰瘺，并發(fā)腹腔膿腫、膿毒血癥、大量出血等，嚴(yán)重者可危及生命[5]。

隨著消化內(nèi)鏡操作技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡下胰瘺治療不斷突破，取得了較為滿意的效果。內(nèi)鏡下胰瘺治療具有創(chuàng)傷小、痊愈和住院時(shí)間短、醫(yī)療費(fèi)用低、術(shù)后生活質(zhì)量高等優(yōu)勢(shì)，在一定程度上部分替代了原來需要外科介入治療的手術(shù)。消化內(nèi)鏡下胰瘺診治盡管已歷經(jīng)近30年的發(fā)展[6]，但目前國(guó)內(nèi)外尚無胰瘺內(nèi)鏡下診治的指南及專家共識(shí)。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)組織本專業(yè)領(lǐng)域權(quán)威專家，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道，通過集體討論與投票等方式，共同制定共識(shí)意見。

2 方法

本共識(shí)意見的具體制定采用改良Delphi程序。首先成立共識(shí)意見起草小組，然后進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，文獻(xiàn)檢索中文數(shù)據(jù)庫(中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，萬方中文期刊數(shù)據(jù)庫)和英文數(shù)據(jù)庫(Pubmed，Embase，Cochrane)，關(guān)鍵詞為：胰腺、瘺/漏、內(nèi)鏡、pancrea*、fistula/leakage/leak、endoscop*、endoscopic retrograde cholangio-pancreatography、endoscopic ultrasound。僅納入中文和英文語言的相關(guān)研究，剔除會(huì)議摘要等不符合納入條件的文獻(xiàn)。隨后，共識(shí)意見草案由相關(guān)專家委員會(huì)進(jìn)行討論后投票決議，最終達(dá)成共識(shí)。臨床證據(jù)質(zhì)量評(píng)估采用GRADE系統(tǒng)(表1)，分為高、中、低及極低。投票意見按對(duì)共識(shí)同意程度分為五級(jí)：(1)完全同意；(2)部分同意；(3)視情況而定；(4)部分反對(duì)；(5)完全反對(duì)。表決意見(1)+(2)超過70%即達(dá)成共識(shí)意見。本共識(shí)從胰瘺的定義與病因、診斷、分型分級(jí)、適應(yīng)證、預(yù)防性治療及內(nèi)鏡下治療六部分，共提出12條陳述建議(表2)。

表1 證據(jù)級(jí)別分類

表2 中國(guó)胰瘺內(nèi)鏡下診治專家共識(shí)陳述匯總

3 胰瘺定義及病因

陳述1:胰瘺是指各種原因引起的富含胰酶的液體在胰管上皮和其他上皮組織之間的異常交通所引起的一系列臨床綜合征。 (證據(jù)質(zhì)量：高，共識(shí)水平：94.74%)

目前胰瘺定義尚缺乏國(guó)際統(tǒng)一規(guī)范。胰瘺可分為內(nèi)瘺和外瘺。內(nèi)外瘺的區(qū)別主要在于胰瘺流出位置，向體內(nèi)流出者稱為內(nèi)瘺，向體外流出者稱為外瘺。胰瘺常與胰腺外科手術(shù)有關(guān)。2005年國(guó)際胰腺外科組織(international study group of pancreatic surgery，ISGPS)發(fā)布了術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula， POPF)定義和分級(jí)系統(tǒng)，并在2016年進(jìn)一步修訂和更新[1,7]。根據(jù)其定義，POPF廣義上是指富含胰酶的液體在胰管上皮和其他上皮組織之間的異常交通，診斷標(biāo)準(zhǔn)為:術(shù)后≥3 d腹腔引流管仍有液體流出，且其淀粉酶濃度高于血清淀粉酶3倍正常值上限。綜上所述，胰瘺是指各種原因引起的富含胰酶的液體在胰管上皮和其他上皮組織之間的異常交通所引起的一系列臨床綜合征，異常交通主要是指胰管損傷后，胰液外漏至腹腔、相鄰臟器或體外。

陳述2:胰瘺常見的病因主要為胰腺外傷、胰腺及胰周外科手術(shù)、急性壞死性胰腺炎等。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：100%)

胰腺外傷導(dǎo)致胰瘺機(jī)制主要有如下幾種：首先，外傷可直接導(dǎo)致胰管斷裂；其次，胰腺外傷導(dǎo)致胰管及壺腹部水腫，引起胰液引流不暢，更易形成胰瘺；再者清創(chuàng)不徹底及破裂胰管處理不及時(shí)可造成胰管破裂導(dǎo)致胰瘺形成。胰瘺是胰腺及胰周外科手術(shù)最常見的并發(fā)癥之一。POPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要有:(1)年齡>65 歲；(2)胰管口徑小；(3)胰腺質(zhì)地較軟；(4)術(shù)中失血過多；(5)術(shù)前黃疸；(6)手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)[8-11]。非胰腺手術(shù)損傷胰腺也可導(dǎo)致胰瘺，最常見的是脾切除術(shù)、胃大部分切除術(shù)及胃癌根治術(shù)。急性壞死性胰腺炎由于胰腺自我消化壞死，侵蝕至胰管時(shí)可引起胰液外滲，導(dǎo)致胰瘺，急性壞死性胰腺炎時(shí)胰瘺發(fā)生率約20%[8,12-13]。

4 胰瘺的診斷

陳述3:ERCP及竇道造影是胰瘺診斷金標(biāo)準(zhǔn)。(證據(jù)質(zhì)量：高，共識(shí)水平：97.37%)

目前胰瘺診斷的方法主要有CT、MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)、EUS、ERCP及竇道造影。ERCP及竇道造影顯示胰管斷裂，造影劑外漏可確診胰瘺。ERCP不僅能夠顯示胰瘺位置、大小及流出道情況，還可進(jìn)行治療[14]。值得注意的是，當(dāng)主胰管(main pancreatic duct,MPD)近端狹窄或有結(jié)石時(shí)，造影劑無法通過狹窄或阻塞段，ERCP診斷胰瘺的靈敏度可能會(huì)降低，此外ERCP作為有創(chuàng)操作，也具有一定的潛在出血、術(shù)后胰腺炎等風(fēng)險(xiǎn)。MRCP作為非侵入性檢查，能夠提供相對(duì)清晰的膽胰管圖像，避免了誘發(fā)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，其膽胰管病變?cè)\斷價(jià)值接近ERCP，可作為高度懷疑的胰瘺的首選檢查方式[15]。CT和MRI有助于明確胰腺炎嚴(yán)重程度、胰周積液特點(diǎn)等。瘺管造影可以顯示瘺管的大小，位置、形態(tài)以及與胰管的關(guān)系。

陳述4:外科術(shù)后胰瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后≥3 d 后腹腔引流管仍有液體流出，且其淀粉酶濃度高于血清淀粉酶3倍正常值上限。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：97.37%)

POPF的診斷主要根據(jù)手術(shù)史、術(shù)后引流液的量及性質(zhì)等。ISGPS發(fā)布的POPF診斷標(biāo)準(zhǔn)為：術(shù)后≥3 d 后腹腔引流管仍有液體流出，且其淀粉酶濃度高于血清淀粉酶3倍正常值上限[7]。引流液外觀可為深棕色、綠色膽汁樣,也可為奶白色、清水樣等。POPF患者可表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、消化道梗阻等。

陳述5:急慢性胰腺炎相關(guān)胰瘺診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)存在急性壞死性胰腺炎發(fā)作病史；(2)影像學(xué)支持胰瘺診斷。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：97.37%)

急性胰腺炎并發(fā)胰瘺的表現(xiàn)形式主要有急性液體積聚(<4周)、胰腺假性囊腫和包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)(≥4周)，以及胰腸/膽瘺等。胰腺炎相關(guān)胰瘺診斷應(yīng)結(jié)合胰腺炎病史和影像學(xué)證據(jù)。急慢性胰腺炎的診斷參考國(guó)內(nèi)指南[16-17]，進(jìn)而行MRCP、ERCP或囊腔內(nèi)造影等進(jìn)一步明確診斷。急慢性胰腺炎并發(fā)胰瘺，是導(dǎo)致胰周液體積聚(胰腺假性囊腫和WON)復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[18]。

5 胰瘺分級(jí)分型

陳述6:胰瘺的分型建議根據(jù)胰瘺部位、開口方式及既往胰腺切除術(shù)式分型。外科術(shù)后分級(jí)建議采用ISGPS制定的2016版更新術(shù)后胰瘺POPF分級(jí)。(證據(jù)質(zhì)量：低，共識(shí)水平：100%)

Mutignani等[19]根據(jù)胰瘺部位、開口方式及既往胰腺切除術(shù)式等提出一種基于內(nèi)鏡的分型標(biāo)準(zhǔn)將胰瘺分為3類：Ⅰ型胰瘺發(fā)生在胰腺實(shí)質(zhì)損傷和小分支胰管或胰管遠(yuǎn)端滲漏后；Ⅱ型胰瘺主要發(fā)生在MPD；Ⅲ型胰瘺主要發(fā)生在胰腺手術(shù)后，多為胰管完全斷裂。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)胰瘺診治現(xiàn)狀，本共識(shí)對(duì)該分類方法進(jìn)行了改進(jìn)和完善(表3)。

表3 胰瘺內(nèi)鏡分型

2005年之前POPF定義相對(duì)混亂，不同研究之間缺乏規(guī)范。POPF分級(jí)由國(guó)際組織ISGPS制定，并于2016年進(jìn)行修訂，目前在國(guó)際上通用度高，臨床使用范圍廣，是第一個(gè)廣泛接受的胰瘺分級(jí)，并經(jīng)過了臨床反復(fù)驗(yàn)證[1,7,20]。根據(jù)胰瘺臨床嚴(yán)重程度，ISGPS將POPF分為3級(jí)。生化瘺：不產(chǎn)生任何臨床不良后果；B級(jí)：影響術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，需要臨床治療或介入干預(yù)，如合并感染、需要經(jīng)皮或內(nèi)鏡下引流、需要輸血或介入栓塞的出血等；C級(jí)：合并單/多器官功能衰竭，嚴(yán)重危及生命，多需要外科手術(shù)。其中，定義的A級(jí)胰瘺，是胰瘺前狀態(tài)，2016 版更新不再將原2005版A級(jí)生化瘺診斷為胰瘺；而B級(jí)和C級(jí)，因?yàn)橛绊懥伺R床治療及進(jìn)程，被稱為臨床相關(guān)胰瘺。POPF死亡率1%，而C級(jí)胰瘺死亡率高達(dá)25%[21]。2016年修訂版胰瘺分級(jí)如下(表4)。

表4 POPF分級(jí)(2016年修訂版)

另外，還有其他的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)胰液的漏出量將胰外瘺分為高流量瘺(>200 ml/d)以及低流量瘺(<200 ml/d)[22]。國(guó)內(nèi)也有分為大型瘺(>1000 ml/d)，中型瘺(100～1000 ml/d)及小型瘺三型的分級(jí)方法(<100 ml/d)[23]。

6 內(nèi)鏡下治療適應(yīng)證

陳述7:內(nèi)鏡下胰瘺治療主要用于有明顯癥狀且保守治療無效的患者。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：97.37%)

胰瘺治療的目標(biāo)是盡早實(shí)現(xiàn)胰瘺封閉，減少感染的風(fēng)險(xiǎn)，縮短住院時(shí)間，降低死亡率，減少住院費(fèi)用。保守治療除禁食、營(yíng)養(yǎng)支持(鼻-腸管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或腸道外營(yíng)養(yǎng))、補(bǔ)液等一般治療外，還可使用生長(zhǎng)抑素及其類似物，來抑制胰液的分泌。約80%的外瘺和40%的內(nèi)瘺保守治療后，瘺口可自行閉合[24]。一般保守治療2～4周未愈合的胰瘺應(yīng)考慮內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療主要包括ERCP引導(dǎo)下胰管括約肌切開、支架置入及EUS引導(dǎo)下引流術(shù)等。外科治療主要包括胰周壞死組織清創(chuàng)術(shù)、胰-腸/胃吻合術(shù)以及部分胰腺切除術(shù)等[25]。內(nèi)鏡治療主要針對(duì)B級(jí)和C級(jí)胰瘺。

急性壞死性胰腺炎引起胰瘺時(shí)，原發(fā)病以及胰腺炎引起的并發(fā)癥的治療較胰瘺本身的治療更為重要。急性壞死性胰腺炎可引起局部并發(fā)癥和全身并發(fā)癥。局部并發(fā)癥包括胰腺假性囊腫和WON。全身并發(fā)癥可導(dǎo)致低血壓、休克、感染、心力衰竭、心肌損害、肺功能衰竭、腎功能衰竭、胰性腦病、電解質(zhì)紊亂等。急性壞死性胰腺炎并發(fā)癥發(fā)生率高，死亡率高；最首要的治療為危及生命并發(fā)癥的處理。

7 內(nèi)鏡下胰瘺預(yù)防性治療

陳述8:不推薦常規(guī)內(nèi)鏡下處理來預(yù)防外科術(shù)后胰瘺的發(fā)生。(證據(jù)質(zhì)量：低，共識(shí)水平：97.37%)

內(nèi)鏡下預(yù)防性治療主要集中在ERCP胰管支架置入及封堵劑預(yù)防性封堵兩方面。術(shù)后預(yù)防性使用生長(zhǎng)抑素類似物[26]、富含精氨酸和不飽和脂肪酸-3的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、高滲鹽水中度限制性液體療法等內(nèi)科保守療法對(duì)POPF有一定預(yù)防作用[20]。

關(guān)于預(yù)防性ERCP胰管支架置入術(shù)預(yù)防術(shù)后胰瘺的研究，目前尚缺乏統(tǒng)一結(jié)論。幾項(xiàng)小樣本的研究認(rèn)為術(shù)后胰管支架置入術(shù)可能是降低POPF形成風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)防措施[27-30]。Rieder等[31]前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究表明，胰管擴(kuò)約肌切開+支架置入可減少外科胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)后胰瘺發(fā)生率(發(fā)生率：實(shí)驗(yàn)組0/25，對(duì)照組5/23)。一篇納入4項(xiàng)研究共416例患者的Meta分析，顯示胰腺外支架可降低術(shù)后胰瘺發(fā)病率[32]。然而，Moriya等[33]納入553例胰十二指腸切除患者(支架組:n=449；無支架組:n=104)，結(jié)果顯示兩組間胰瘺發(fā)生率并無差異，內(nèi)支架放置并不能降低POPF發(fā)生率。Frozanpor等[34]通過一項(xiàng)納入58例患者的RCT研究顯示，外科切除術(shù)后支架組(n=29)和無支架組(n=29)胰瘺發(fā)病率并無差異，住院天數(shù)無差異。鑒于目前研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議，以及ERCP誘發(fā)胰腺炎的潛在風(fēng)險(xiǎn)，目前尚不推薦預(yù)防性ERCP胰管支架常規(guī)置入預(yù)防術(shù)后胰瘺。

目前胰瘺預(yù)防性封堵的封堵劑主要包括纖維蛋白膠和丙烯酸酯。Suzuki等[35]對(duì)52例外科胰腺切除術(shù)后患者進(jìn)行RCT研究，分為纖維蛋白膠組(n=26)和無纖維蛋白膠組(n=26)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后預(yù)防性使用纖維蛋白膠有助于降低胰瘺發(fā)生率。然而后續(xù)前瞻性隊(duì)列研究、RCT研究及Meta分析均對(duì)預(yù)防性封堵提出質(zhì)疑[20,36-38]。一項(xiàng)Meta分析納入7項(xiàng)關(guān)于纖維蛋白膠對(duì)胰腺部分切除術(shù)后胰瘺預(yù)防效果的RCT研究，共897例患者，顯示雖然纖維蛋白膠封閉可減少術(shù)后出血的，但對(duì)POPF并無預(yù)防作用(OR=0.83， 95%CI：0.6～1.14)[38]。鑒于有限的研究證據(jù)，同樣不推薦外科術(shù)后常規(guī)預(yù)防性使用封堵劑進(jìn)行胰管封堵預(yù)防POPF。

8 內(nèi)鏡下胰瘺手術(shù)治療

胰瘺治療的關(guān)鍵是早期識(shí)別，以及預(yù)防威脅生命的并發(fā)癥，例如出血和敗血癥等。內(nèi)科治療方式主要包括密切監(jiān)視、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、生長(zhǎng)抑素類似物應(yīng)用等。即使進(jìn)行內(nèi)鏡及外科介入治療，也不能忽略保守治療的重要性。內(nèi)鏡介入治療在胰瘺介入治療中的作用越來越重要，一定程度上取代了部分外科手術(shù)[39]。內(nèi)鏡下手術(shù)主要分為ERCP相關(guān)手術(shù)和EUS相關(guān)手術(shù)。ERCP介入手術(shù)不適合于MPD完全斷裂，胰十二指腸切除術(shù)后以及胰空腸吻合口術(shù)或者胃造瘺術(shù)后狹窄病例[40]。

8.1 ERCP引導(dǎo)下內(nèi)鏡手術(shù)

陳述9:對(duì)于與近端胰管相通的胰瘺，內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)、內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)是內(nèi)鏡下常規(guī)治療方式。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：94.74%)

內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)可以通過引流降低胰管壓力，將胰液通過鼻胰管引流至體外，促進(jìn)瘺管愈合。具備能自引流管注入造影劑以了解胰瘺愈合情況，又避免乳頭切開而保留Oddi括約肌功能從而降低并發(fā)癥的優(yōu)勢(shì)。但目前鼻胰管引流術(shù)相關(guān)研究樣本量較小，多為個(gè)案報(bào)道及小樣本研究[41-43]。Costamagna等[14]納入16例保守治療無效的胰瘺患者，行鼻胰管引流術(shù)，除4例ERCP下未能成功顯示胰瘺病例外，12例均置管成功，除去1例術(shù)后24 h因嚴(yán)重膿毒血癥并大面積肺栓塞死亡患者外，11例瘺管成功治愈。引流有效的指標(biāo)為：(1)腹部瘺管引流液迅速減少或消失；(2)鼻胰引流管液體逐漸增多；(3)經(jīng)鼻胰管造影顯示由胰瘺外溢的造影劑顯著減少或消失。拔管指征：(1)瘺管引流液每天<5 ml，引流液及淀粉酶含量連續(xù)3次均正常；(2)鼻胰引流管造影顯示胰瘺完全消失；(3)先拔鼻胰管，至少觀察1周后無胰瘺復(fù)發(fā)，再逐漸拔出腹部瘺口引流管[42]。如果導(dǎo)管出現(xiàn)堵塞，可以采取體外沖洗導(dǎo)管的方式解決。內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)可通過引流管注射造影劑進(jìn)行檢查，監(jiān)測(cè)愈合情況，但患者舒適度較差，影響美觀，且引流管易脫落。

內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)通過十二指腸乳頭放置胰管支架，將胰液引流入至十二指腸，減少胰液對(duì)瘺口刺激，促進(jìn)瘺口愈合。其相對(duì)于內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)，避免了胰液流失。胰管支架置入術(shù)不僅可以治療外瘺[14,44-45]，同時(shí)也可用于內(nèi)瘺的治療[46]，目前研究報(bào)道相對(duì)較多，臨床應(yīng)用較廣泛。胰管支架置入術(shù)適合MPD損傷及狹窄患者，但對(duì)MPD完全斷裂導(dǎo)致胰腺近端部分孤立者以及消化道改道不能行ERCP者并不適用。除去個(gè)案研究外[44,46-49]，一些較大病例量的研究也證明了內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)治療胰瘺的有效性。Halttunen等[50]納入33例胰腺炎胰瘺及17例POPF患者，行ERCP下介入治療，其中43例行胰腺括約肌切開聯(lián)合胰管支架植入患者中36例胰瘺愈合，手術(shù)有效率84%。劉博偉等[51]納入42例急慢性胰腺炎、外傷、外科術(shù)后引起胰瘺患者，行支架置入總治愈率90.5%(38/42)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同病因、不同部位的胰瘺胰管支架置入治愈率無差別。除2例支架相關(guān)并發(fā)癥及1例輕度胰腺炎外無其他并發(fā)癥。一項(xiàng)對(duì)26例胰瘺患者進(jìn)行鼻胰管引流、十二指腸括約肌切開及胰管支架植入的研究[52]顯示，術(shù)后瘺管愈合率76%(20/26)，且無嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，但存在1例支架無法拔除病例。胰管支架置放時(shí)，應(yīng)該越過胰管狹窄部位[53]。支架放置周期也可能與治療成功與否相關(guān)[54]。一般而言支架放置時(shí)間為4～6周[40]，時(shí)間過短可能導(dǎo)致引流不充分，瘺管未完全閉合[54]；時(shí)間過長(zhǎng)可能導(dǎo)致疼痛、感染、假性囊腫及與支架相關(guān)的胰管解剖結(jié)構(gòu)改變[55-56]。

胰管括約肌切開術(shù)多與內(nèi)鏡下鼻胰管引流術(shù)、內(nèi)鏡下胰管支架置入術(shù)聯(lián)合使用，也有單純胰管括約肌切開術(shù)治療POPF的報(bào)道[50,52,57]一篇納入7例POPF行單純括約肌切開治療的研究顯示，胰瘺治愈率71% (5/7)[50]。Cicek等[52]納入26例胰瘺患者，其中3例僅行胰管括約肌切開術(shù)治療瘺口均成功愈合。2009年，Goasguen等[57]納入10例外科術(shù)后胰瘺患者行內(nèi)鏡下胰管括約肌切開術(shù)，其中5例放胰管支架，除去1例因支架移位復(fù)發(fā)，其余9例均痊愈。目前對(duì)于胰管括約肌切開術(shù)研究尚存在一些問題：括約肌切開本身可能帶來出血、感染等額外風(fēng)險(xiǎn)。然而，部分病例中必須進(jìn)行括約肌切開才能成功進(jìn)入主胰管，若不進(jìn)行括約肌切開，很難通過乳頭放置8.5Fr以上支架。當(dāng)無法放置支架時(shí)，通過胰管括約肌切開降低流出道壓力一定程度上也可以起到放置支架的作用[40]?？紤]到括約肌切開風(fēng)險(xiǎn)，Dumonceau等[58]認(rèn)為最佳的內(nèi)鏡治療方式為小支架置入，避免括約肌切開。然而小支架可能存在堵塞及引流不完全情況。

陳述10:內(nèi)鏡下常規(guī)治療失敗的胰瘺，可嘗試行內(nèi)鏡下封堵劑封堵治療。(證據(jù)質(zhì)量：低，共識(shí)水平：92.11%)

目前關(guān)于內(nèi)鏡下封堵劑的研究多為個(gè)案研究及小樣本研究。1990年，Bruckner等[59]首次提出ERCP下胰瘺生物蛋白膠封堵胰瘺，隨后Engler等[60]報(bào)道1例急性胰腺炎胰瘺保守治療無效患者進(jìn)行反復(fù)3次纖維蛋白膠注射后瘺管痊愈。Fischer等[61]報(bào)道了8例外科術(shù)后胰瘺經(jīng)皮引流14 d后，使用纖維蛋白膠封閉瘺管治療。所有病例瘺管均愈合，未出現(xiàn)膿腫、瘺管復(fù)發(fā)或纖維蛋白膠相關(guān)并發(fā)癥。2004年，Seewald等[62]報(bào)道了一種新型封堵劑-氰基丙烯酸酯，在胰腺引流的基礎(chǔ)上采取丙烯酸酯進(jìn)行封堵，12例患者中8例瘺口愈合，8例中僅1例需要2次注射。后續(xù)研究也進(jìn)一步肯定了丙烯酸酯在胰瘺支架置入、鼻胰管引流、括約肌切開失敗后的封堵效果[63-66]。丙烯酸酯相比于生物蛋白膠價(jià)格更便宜，并且可以與油性造影劑混合注射顯影；再者丙烯酸酯一般注射1次即可，而生物蛋白膠相比而言需要注射次數(shù)較多[62]。封堵劑封堵主要適合于經(jīng)常規(guī)ERCP治療后瘺口仍未愈合的患者。封堵的前提是瘺管梗阻及狹窄已經(jīng)解除，胰管的形態(tài)已基本建立。

8.2 EUS引導(dǎo)下胰周液體積聚(pancreatic fluid collections，PFCs)引流清創(chuàng)術(shù)

陳述11:EUS引導(dǎo)下支架引流術(shù)可作為胰瘺所致胰周積液積聚的一線治療方式，必要時(shí)可行內(nèi)鏡直視下壞死組織清創(chuàng)術(shù)。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：97.37%)

雖然ERCP引導(dǎo)下手術(shù)對(duì)胰瘺治療效果顯著，但5%～10%患者由于外科術(shù)后結(jié)構(gòu)改變、無法觸及乳頭或插管困難等原因使得ERCP實(shí)施困難[67]。ERCP引導(dǎo)下手術(shù)對(duì)胰管完全斷裂效果欠佳。而EUS下手術(shù)克服了這些困難，成為胰瘺內(nèi)鏡下治療的另一途徑。EUS引導(dǎo)下手術(shù)方式可以分為經(jīng)十二指腸乳頭通路和不經(jīng)乳頭通路兩種。經(jīng)乳頭通路會(huì)師需要聯(lián)合ERCP進(jìn)行，不經(jīng)乳頭通路可不聯(lián)合ERCP，即經(jīng)胃壁/十二指腸壁穿刺引流術(shù)，主要適用于胰瘺引起的胰腺假性囊腫、WON等PFCs。一項(xiàng)關(guān)于外科術(shù)后胰瘺EUS引導(dǎo)下引流、外科及經(jīng)皮引流的回顧性多中心對(duì)比研究顯示，無論P(yáng)OPF是否伴胰周液體積聚，EUS引導(dǎo)下引流瘺口愈合速度較外科及經(jīng)皮引流更快[68]。由于EUS引導(dǎo)下胰瘺治療相關(guān)研究較少，假性囊腫及WON一旦合并胰瘺，均應(yīng)考慮內(nèi)鏡干預(yù)[69-70]，本文主要論述胰瘺相關(guān)并發(fā)癥假性囊腫和WON的EUS引流治療。

假性囊腫及WON多發(fā)生在胰腺炎發(fā)作4周以后；而急性PFC多發(fā)生在4周內(nèi)。PFC的內(nèi)鏡干預(yù)不應(yīng)操之過急，應(yīng)等待囊壁包裹完全形成之后進(jìn)行，一般需至少4周[69,71]。研究[72]顯示，與延遲干預(yù)相比，WON的早期干預(yù)與死亡率增加相關(guān)。一篇Meta分析納入EUS引導(dǎo)下引流治療PFC 2115例，平均手術(shù)成功率97%，臨床有效率90%、復(fù)發(fā)率8%。并發(fā)癥發(fā)生率17%，主要為出血、感染及支架移位[73]。由于假性囊腫和WON治療預(yù)后差別較大，處理難度不同，此處分開論述。

急性胰腺炎患者中假性囊腫發(fā)生率為5%～15%，慢性胰腺炎中為20%～40%[74]。大部分假性囊腫保守治療可吸收，根據(jù)美國(guó)胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(American society for gastrointestinal endoscopy，ASGE)指南建議，EUS引流術(shù)治療假性囊腫的適應(yīng)證包括：(1)病變引起周圍空腔臟器阻塞(胃、十二指腸和膽道阻塞)；(2)假性囊腫伴發(fā)感染、出血及破裂；(3)囊腫進(jìn)行性增長(zhǎng)；(4)腹痛癥狀明顯，出現(xiàn)病變壓迫相關(guān)癥狀[74-75]。既往研究認(rèn)為，假性囊腫病變直徑>6 cm，且持續(xù)4～6周以上也是引流指證[76-77]，胰瘺引起的假性囊腫是EUS引流的指證[70]。Varadarajulu等[78]進(jìn)行了一項(xiàng)常規(guī)內(nèi)鏡引流和EUS引導(dǎo)下引流的RCT研究，顯示EUS引導(dǎo)下引流手術(shù)成功率更高，應(yīng)作為胰腺假性囊腫治療的一線療法。另一項(xiàng)內(nèi)鏡和EUS對(duì)比的RCT研究也得出了相同結(jié)論[79]。常規(guī)內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺主要憑經(jīng)驗(yàn)操作，EUS相較于常規(guī)內(nèi)鏡下引流，具備可準(zhǔn)確定位囊腔，確定最佳穿刺點(diǎn)，避開重要臟器和大血管，直視下完成穿刺及支架置入過程的優(yōu)勢(shì)，可減少穿孔、出血等并發(fā)癥，安全性更高。一項(xiàng)外科囊腫胃吻合術(shù)與EUS引流治療胰腺假性囊腫對(duì)比的RCT研究顯示，內(nèi)鏡引流和外科治療療效相當(dāng)，然而內(nèi)鏡引流具有住院時(shí)間短及住院費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)[80]。一項(xiàng)納入22篇研究830個(gè)病變的Meta分析顯示，EUS引導(dǎo)下假性囊腫引流技術(shù)成功率為94.0%(95%CI：0.920～0.956)，治療成功率為86.2%(95%CI：0.824～0.893)，并發(fā)癥發(fā)生率為15.7%(95%CI：0.121～0.201)，復(fù)發(fā)率為8.5%(95%CI：0.062～0.116)[81]。關(guān)于內(nèi)鏡下引流時(shí)機(jī)選擇，持續(xù)6周以上病變引流效果較好[82-84]。當(dāng)患者由于囊腫感染等出現(xiàn)無法控制的癥狀，例如腹痛或高燒時(shí)，則需要緊急行囊腫引流[85]。EUS引導(dǎo)下引流要求假性囊腫與胃壁或十二指腸壁之間的距離≤1 cm。

WON與假性囊腫的主要區(qū)別是WON囊腔內(nèi)以大量固體壞死物及部分液體為主，假性囊腫則以囊內(nèi)液體為主。WON由于壞死物質(zhì)較多，實(shí)性成分較假性囊腫多，處理較假性囊腫棘手。一項(xiàng)多中心研究[86]納入11例WON患者，經(jīng)EUS引導(dǎo)下支架引流后10例病變縮小超過50%。沈永華等[70]納入103例PFC患者，其中假性囊腫67例，WON 36例；101例(98.1%)穿刺成功，僅14例(13.6%)出現(xiàn)支架移位和術(shù)后感染并發(fā)癥。Walter等[87]前瞻性多中心納入61例患者(46例WON，15例假性囊腫)，支架置入成功率 98%(60/61)，WON臨床緩解率81%，所有患者中并發(fā)癥發(fā)生率僅9%。Bekkali等[88]回顧性分析72例WON經(jīng)內(nèi)鏡下支架引流者，手術(shù)成率93.5%。Meta分析顯示，WON支架置入成功率84%～92%[89]。WON合并胰瘺引流治療復(fù)發(fā)率高，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)支架放置時(shí)間[90]。對(duì)于WON的治療，若壞死組織較多，單純引流效果欠佳，可考慮內(nèi)鏡直視下壞死組織清創(chuàng)術(shù)，臨床緩解率75%～90%[91]。亞洲WON處理專家共識(shí)認(rèn)為內(nèi)鏡下WON治療相比于外科手術(shù)具備更高的安全性，EUS引導(dǎo)下管腔引流手術(shù)成功率高，壞死組織清創(chuàng)術(shù)后無需額外的鼻-囊腫引流[18]。

陳述12:EUS引導(dǎo)下引流術(shù)的支架選擇(塑料/金屬)目前尚存爭(zhēng)議，但對(duì)于合并壞死的胰周液體積聚，更傾向于新型兩端膨大式金屬支架。(證據(jù)質(zhì)量：中等，共識(shí)水平：100%)

EUS引導(dǎo)下引流術(shù)主要方式為支架置入，目前常用的支架主要有2種：塑料支架(plastic stent，PS)及自膨式金屬覆膜支架。常用的雙豬尾塑料支架具有移位率低、易拔出及價(jià)格低廉的優(yōu)勢(shì)，但由于管徑較小，支架堵塞、感染等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。相比與塑料支架，金屬支架管徑較大，引流通暢，支架不易堵塞。既往常用的金屬支架為直線型自膨式金屬支架(self-expanding metal stents， SEMS)，SEMS由于移位率高，且RCT研究及Meta分析結(jié)果并不支持SEMS對(duì)PFC效果優(yōu)于PS[92-93]。近年來更傾向于使用兩端膨大式自膨式金屬支架，例如雙蘑菇頭金屬支架(lumen-apposing metal stents，LAMS)。LAMS對(duì)SEMS兩端進(jìn)行雙蘑菇頭改進(jìn)，降低了支架移位概率。由于LAMS內(nèi)徑較粗(≥10 mm)，可進(jìn)入病變內(nèi)部行內(nèi)鏡下直視觀察，減少了造影的必要性，且必要時(shí)可行內(nèi)鏡直視下壞死組織清創(chuàng)術(shù)。

EUS引導(dǎo)下PS置入治療假性囊腫有效率90%以上，LAMS置入有效率接近100%，兩種支架均可達(dá)到明顯療效[7]。Bang等[94]納入60例WON患者隨機(jī)分配行LAMS或PS治療，結(jié)果顯示雖然LAMS操作時(shí)間較短，但其并發(fā)癥發(fā)生率及花費(fèi)均較PS高，且手術(shù)成功率及臨床緩解率相當(dāng)，并未顯示明顯優(yōu)勢(shì)。一篇納入9篇(737例)WON行LAMS研究及6篇(527例)WON行PS研究的Meta分析顯示，LAMS臨床成功率88.5% (95%CI： 82.5～92.6) ，與PS( 88.1%，95%CI： 80.5～93.0)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LAMS并發(fā)癥發(fā)生率 11.2%，與PS并發(fā)癥發(fā)生率(15.9%)相似[95]。然而該Meta分析并非均為RCT研究，對(duì)比方法存在一定局限性。另一篇Meta分析卻得出了不同的結(jié)論[96]。該Meta分析納入11項(xiàng)研究，共688例PFC患者，LAMS手術(shù)成功率98%，臨床緩解率93%，假性囊腫與WON臨床緩解率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而WON并發(fā)癥發(fā)生率較假性囊腫高10%。該Meta分析納入6篇對(duì)比LAMS和PS研究，顯示LAMS臨床成功率明顯較PS高，且并發(fā)癥較PS少，在PFC處理上具有優(yōu)勢(shì)。

雖然目前關(guān)于支架對(duì)比研究文章結(jié)論存在爭(zhēng)議，但一般而言，支架類型及數(shù)目選擇多根據(jù)囊腫及囊液性質(zhì)等確定。若囊液較稀薄可選擇PS，若囊液較稠厚可選用置入多根塑料支架或一根金屬支架，若壞死物較多，應(yīng)選用金屬支架。假性囊腫治療上PS和LAMS均可獲得明顯效果，兩者臨床緩解率差異不大。WON內(nèi)壞死物較多，由于PS直徑較細(xì)，易堵塞支架，導(dǎo)致引流不暢、感染等。金屬支架內(nèi)鏡較粗，不僅可以起到引流作用，還可為內(nèi)鏡直視下清創(chuàng)術(shù)提供通道，因此當(dāng)壞死物較多時(shí)可考慮金屬支架[71,97-98]，最新美國(guó)AGA指南也認(rèn)為對(duì)于金屬支架胰腺壞死的處理上優(yōu)于塑料支架[69]。關(guān)于支架拔除時(shí)間，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)強(qiáng)烈建議LAMS放置時(shí)間不應(yīng)超過4周[99]。

9 結(jié)語

內(nèi)鏡下胰瘺治療發(fā)展迅速，已經(jīng)逐步取代外科成為胰瘺治療的首選方法，國(guó)內(nèi)外研究均已證明其有效性及安全性。然而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究仍相對(duì)有限，可能由于胰瘺內(nèi)鏡下處理對(duì)操作者水平技術(shù)要求較高以及內(nèi)外科聯(lián)系欠缺，一部分POPF患者并未轉(zhuǎn)入內(nèi)科治療有關(guān)。國(guó)外研究雖然較多，然而樣本量一般不大，且不同研究之間結(jié)論一致性有限，如胰腺術(shù)后是否需要預(yù)防性支架置入預(yù)防胰瘺。由于內(nèi)鏡下治療選擇方式較多，不同內(nèi)鏡下治療方式最佳適應(yīng)證尚不明確，不同內(nèi)鏡手術(shù)方式之間的對(duì)比研究仍欠缺。隨著內(nèi)鏡下治療器械的發(fā)展和內(nèi)鏡下診治技術(shù)的推廣，在胰瘺治療中的作用將愈加重要。

執(zhí)筆：柴寧莉 杜晨 翟亞奇 李惠凱 湯小偉

審校：令狐恩強(qiáng)

單位：解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科

專家組成員名單(按姓氏拼音排序)：

包郁(四川省腫瘤醫(yī)院)、柴寧莉(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)、范志寧(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院〔江蘇省人民醫(yī)院〕)、馮志杰(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、戈之錚(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)、郭學(xué)剛(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)、何朝暉(遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬〔珠?！翅t(yī)院)、賀德志(鄭州大學(xué)一附院)、胡冰(東方肝膽外科醫(yī)院)、胡兵(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、黃永輝(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、霍繼榮(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)、冀明(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)、姜慧卿(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、金震東(上海長(zhǎng)海醫(yī)院)、李文(天津市人民醫(yī)院)、李修嶺(河南省人民醫(yī)院)、李汛(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院)、李延青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)、李兆申(上海長(zhǎng)海醫(yī)院)、令狐恩強(qiáng)(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)、劉德良(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)、劉海峰(解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心)、劉俊(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、劉小偉(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、呂富靖(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)、馬穎才(青海省人民醫(yī)院)、梅俏(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、聶占國(guó)(新疆軍區(qū)總醫(yī)院)、潘陽林(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院)、彭貴勇(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、沙衛(wèi)紅(廣東省人民醫(yī)院)、盛劍秋(解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心)、孫明軍(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、孫思予(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)、覃山羽(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、唐秀芬(黑龍江省醫(yī)院)、王邦茂(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、王韶峰(山西省長(zhǎng)治市人民醫(yī)院)、王曉艷(湘雅三醫(yī)院)、韋紅(海南省人民醫(yī)院)、徐紅(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)、許國(guó)強(qiáng)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)、許樹長(zhǎng)(上海市同濟(jì)醫(yī)院〔同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院〕)、楊愛明(北京協(xié)和醫(yī)院)、楊少奇(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、姚方(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、于紅剛(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)、趙貴君(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)、周平紅(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、鄒曉平(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、智發(fā)朝(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)、鐘良(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

參考文獻(xiàn)見二維碼

引證本文：Chinese Society of Endoscopy, Chinese Medical Association; Endoscopic Physician Branch of Chinese Medical Doctor Association; Beijing Society of Digestive Endoscopy, Beijing Medical Association. Chinese expert consensus on the endoscopic diagnosis and treatment of pancreatic fistula (2020, Beijing)[J]. J Clin Hepatol, 2021, 37(4): 803-808. (in Chinese)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)， 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)，北京醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì). 中國(guó)胰瘺消化內(nèi)鏡診治專家共識(shí)(2020，北京)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(4): 803-808.