甲狀腺功能減退對(duì)慢性肝病的影響

劉 歡， 陳 鵬， 李 菲

天津市第二人民醫(yī)院 慢性肝病科， 天津 300192

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，具有合成、貯存和分泌甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)的功能。TH可作用于人體全部細(xì)胞，主要作用是促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，維持機(jī)體的正常生長發(fā)育。而肝臟作為TH主要代謝場所，其在TH的合成、轉(zhuǎn)化和滅活過程中起著重要作用。有研究[1-3]提示，多種肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝細(xì)胞癌、肝硬化等均伴有TH水平的改變。因此，近幾年肝病與甲狀腺疾病之間的關(guān)系已受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。本文就甲狀腺功能減退對(duì)慢性肝病的影響展開綜述，希望今后能為廣大臨床醫(yī)師評(píng)估慢性肝病嚴(yán)重程度和預(yù)后起到一定的指導(dǎo)作用。

1 TH與肝臟的關(guān)系

TH為含碘的酪氨酸[4]，包括四碘甲狀腺原氨酸(T4)及三碘甲狀腺原氨酸(T3)兩種類型，其中T4含量較高，約占其總體的93.0%，T3僅占7.0%，但T3活性約為T4的5倍。TH包括兩種形式(游離型及結(jié)合型)，其中游離型T4(FT4)能夠反映甲狀腺功能的狀態(tài)[5]。 肝臟是機(jī)體代謝的樞紐，也是TH作用的靶器官，肝細(xì)胞可表達(dá)TH受體和促TH受體，故血清TH水平在一定程度上反映了肝臟疾病患者的全身狀態(tài)、肝細(xì)胞損害和肝小葉纖維化程度[6]，這些激素水平往往與慢性肝病患者預(yù)后有關(guān)[7]。因此，從TH代謝的角度對(duì)肝臟和肝臟疾病進(jìn)行系統(tǒng)研究非常重要。

2 甲狀腺功能減退對(duì)各種慢性肝臟疾病的影響

2.1 甲狀腺功能減退對(duì)脂肪肝的影響 脂肪肝的發(fā)病機(jī)理至今尚未明確，目前認(rèn)為它與肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等有關(guān)，是代謝綜合征的一種肝臟表現(xiàn)[8]。根據(jù)酒精攝入情況分為酒精性脂肪肝及NAFLD兩種，其中NAFLD在亞太地區(qū)患病率逐年上升，疾病亦可進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化甚至肝癌，因此，NAFLD已經(jīng)構(gòu)成嚴(yán)重的世界公共衛(wèi)生問題[9]。調(diào)查研究[10-11]顯示，NAFLD與代謝綜合征關(guān)系密切，而甲狀腺功能減退是代謝異常的一種表現(xiàn)，其通過降低甘油三酯分解，促進(jìn)肝內(nèi)甘油三酯積累，進(jìn)而導(dǎo)致NAFLD 發(fā)生。因此，有學(xué)者借助甲狀腺功能減退構(gòu)建NAFLD大鼠模型[12]。Pagadala等[13]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退者中NAFLD及NASH患病率顯著高于普通對(duì)照組，Tahara等[14]發(fā)現(xiàn)即使FT4水平在正常范圍內(nèi)，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高也是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能影響肝纖維化的進(jìn)展。Ritter等[15]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥患者常常伴隨血脂水平異常，即使在甲狀腺功能正常的患者中，血清游離TH低水平也與總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高有關(guān)。除了血脂異常外，隨著游離TH水平的降低，NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)美國成年人甲狀腺功能低下與晚期肝纖維化有關(guān)，呈劑量依賴性，研究顯示，甲狀腺功能低下和亞臨床甲狀腺功能減退患者的晚期肝纖維化患病率明顯高于甲狀腺功能正常的患者，此研究排除了慢性肝病的常見病因，晚期肝纖維化在很大程度上可以歸因于NAFLD，因此，針對(duì)改善甲狀腺功能的靶向治療可能為預(yù)防NAFLD相關(guān)的晚期肝纖維化提供了新的機(jī)會(huì)。但也有極少部分研究[17]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能障礙與NAFLD之間無相關(guān)性。然而一項(xiàng)來自多個(gè)國家的薈萃分析[18]結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退癥是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這進(jìn)一步驗(yàn)證了甲狀腺功能障礙與NAFLD的相關(guān)性。

2.2 甲狀腺功能減退對(duì)乙型肝炎的影響 HBV感染是我國肝病最常見病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)慢性乙型肝病(CHB)患者約為3000萬人，若病情得不到有效控制，則將近1/3的患者疾病可因嚴(yán)重肝纖維化進(jìn)展為肝硬化[19]。乙型肝炎患者常伴有一定程度的甲狀腺功能異常。Liu等[20]對(duì)361例肝組織活檢的研究結(jié)果顯示，合并NAFLD的CHB患者中NASH組較非NASH組血清TSH水平顯著升高，其與NASH顯著相關(guān)，高TSH水平是CHB患者發(fā)生NASH的獨(dú)立預(yù)測因素。Bano等[21]在一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，高TSH和低TH水平與較高的肝、心、肺纖維化相關(guān)，與甲狀腺功能正常者相比，顯性和亞臨床甲狀腺功能減退者更易發(fā)生肝纖維化、心纖維化、肺纖維化。Punekar等[22]對(duì)100例包括HBV感染后肝硬化患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清T3濃度與肝硬化患者Child-Pugh評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，而Child-Pugh評(píng)分是衡量肝功能不全嚴(yán)重程度的指標(biāo)，這亦間接表明肝功能不全的嚴(yán)重程度與循環(huán)TH的變化有明顯關(guān)系。因此，今后在評(píng)估肝硬化患者嚴(yán)重程度過程中，可以常規(guī)檢測甲狀腺功能，以便對(duì)病情及預(yù)后作出更準(zhǔn)確的預(yù)測。

2.3 甲狀腺功能減退對(duì)丙型肝炎的影響 HCV感染目前呈全球性流行，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球約7100萬人感染HCV，約占全世界人口的1%，長期病毒感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝癌，進(jìn)而對(duì)患者的健康和生命造成極大危害。HCV除可導(dǎo)致肝臟損傷外，亦可引發(fā)內(nèi)分泌及代謝異常，其中甲狀腺功能失調(diào)較常見[23],機(jī)制可能與病毒感染后刺激了機(jī)體免疫系統(tǒng)，進(jìn)而自身細(xì)胞發(fā)生抗原抗體反應(yīng)有關(guān)，而非病毒本身作用所致[24]。Pastore等[25]發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)大比例的HCV感染者在抗病毒治療前可檢測出甲狀腺功能異常，以自身免疫性甲狀腺疾病常見。此外，在直接抗病毒藥物問世之前，干擾素是慢性丙型肝炎患者最主要的抗病毒治療方案，干擾素治療后可誘發(fā)患者甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能減退(顯性或亞臨床)更為常見(2.4%～19%)[26]，機(jī)制可能與干擾素誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)失調(diào)，進(jìn)而對(duì)甲狀腺細(xì)胞造成影響，包括激素生成、分泌和代謝，以及對(duì)甲狀腺細(xì)胞上主要組織相容性抗原表達(dá)的影響所致[27-28]。停藥后部分患者甲狀腺功能可完全正?；虿糠帜孓D(zhuǎn)[29-31]。但在一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間超過2年的研究[32]中，約60%的患者表現(xiàn)出永久性甲狀腺功能不全。

2.4 甲狀腺功能減退對(duì)膽汁淤積性肝病的影響 膽汁淤積性肝病是由各種原因引起的膽汁生成、分泌和排泄障礙，不能主動(dòng)經(jīng)膽小管排至腸腔，在肝內(nèi)淤積，反流入血，從而引起一系列器質(zhì)性損害、代謝失調(diào)和功能紊亂的肝膽系統(tǒng)疾病。主要分為肝內(nèi)膽汁淤積及肝外膽汁淤積兩種形式。其中原發(fā)性膽汁性膽管炎是肝內(nèi)膽汁淤積的常見病因，若不及時(shí)治療，疾病長期進(jìn)展也會(huì)導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓和肝癌, 對(duì)患者的生命構(gòu)成威脅[33]。有研究[34]證實(shí)，原發(fā)性硬化性膽管炎患者有15%～25%出現(xiàn)甲狀腺功能低下, 原因是由于肝臟合成功能低下，加上合成甲狀腺結(jié)合球蛋白能力減低, 最終導(dǎo)致TH水平降低，上述現(xiàn)象在原發(fā)性硬化性膽管炎進(jìn)展為肝硬化患者中更明顯。Alvarado等[35]發(fā)現(xiàn)TH受體β激動(dòng)劑可通過影響脂質(zhì)和膽汁酸代謝誘導(dǎo)術(shù)后小鼠Wnt/β-catenin信號(hào)下游的肝細(xì)胞增殖。然而Kosar等[36]對(duì)上述結(jié)果進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，選擇性TH受體β激動(dòng)劑(GC-1)應(yīng)用于膽汁淤積性肝病小鼠模型，治療早期對(duì)膽管損傷有輕微的保護(hù)作用(血清ALP水平降低)，但它以肝細(xì)胞損傷為代價(jià)(血清轉(zhuǎn)氨酶升高)，并且由于TH受體β的表達(dá)較低，導(dǎo)致肝細(xì)胞增殖不明顯。因此，擬甲狀腺藥物在治療膽汁淤積性肝病方面的療效可能需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.5 甲狀腺功能減退對(duì)肝硬化的影響 肝硬化可由于多種病因所導(dǎo)致，但最終可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能失代償表現(xiàn)，如肝性腦病，嚴(yán)重影響患者的生存期和生存質(zhì)量，其發(fā)生機(jī)制除了與血氨升高、氨基酸代謝失常有關(guān)外，近些年有研究[37]也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退與肝性腦病發(fā)生有明顯相關(guān)性。Punekar等[22]發(fā)現(xiàn)伴有肝性腦病的肝硬化患者其血清FT3水平顯著低于無腦病的肝硬化患者。因此，甲狀腺功能減退的嚴(yán)重肝硬化患者可能需要TH替代治療，以便獲得更好的甲狀腺功能控制。在兩項(xiàng)針對(duì)HCV相關(guān)肝硬化患者的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退也可出現(xiàn)類似肝性腦病癥狀[38-39]，且乳果糖對(duì)此類患者療效欠佳，可能原因與甲狀腺功能減退導(dǎo)致胃腸動(dòng)力低下有關(guān)，因此，建議對(duì)代償期肝硬化、肝臟合成功能正常以及乳果糖治療無效但伴有明顯肝性腦病患者進(jìn)行常規(guī)的甲狀腺功能檢測，有助于鑒別肝硬化患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病因，進(jìn)而指導(dǎo)下一步治療。

2.6 甲狀腺功能減退對(duì)肝癌的影響 肝癌是全球第七位常見的癌癥，而全球50%以上的肝癌發(fā)生在我國，其死亡率較高，嚴(yán)重危害人類生命。因此，及早有效地預(yù)防、診斷和治療對(duì)肝癌患者十分重要。Hassan等[40]和Reddy等[41]對(duì)420例新診斷的肝癌患者的研究結(jié)果顯示，長期甲狀腺功能減退(持續(xù)時(shí)間超過3年)患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是女性，甲狀腺功能減退可能是肝癌的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Liu等[42]對(duì)TH信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤進(jìn)展和抗凋亡過程中的分子機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TH不僅調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生理過程，而且當(dāng)甲狀腺素信號(hào)傳導(dǎo)中斷導(dǎo)致下游靶基因失調(diào)或功能紊亂時(shí)，一些器官病變就會(huì)發(fā)生。臨床研究表明，TH/甲狀腺激素受體可促進(jìn)多種癌癥的增殖，包括乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、腦瘤、肝癌和結(jié)直腸癌。但是TH還沒有被確定為癌癥的高危因素或預(yù)后因素，部分原因是它們參與了許多生理機(jī)制，導(dǎo)致數(shù)年研究中相互矛盾的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生。此外，具有顯著促甲狀腺活性的TH類似物，包括三碘甲腺乙酸(Triac)和四碘甲腺乙酸(Tetrac)，已被證明可以降低癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療效果和抑制癌癥復(fù)發(fā)。Gionfra等[43]在一項(xiàng)有關(guān)TH在肝細(xì)胞增殖和肝癌中作用的研究發(fā)現(xiàn)，TH T3和T4通過與核受體結(jié)合來參與機(jī)體發(fā)育、分化、生長和代謝有關(guān)過程，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖，但是TH也會(huì)產(chǎn)生非基因組效應(yīng)，這種效應(yīng)通常始于質(zhì)膜，主要由整合素αvβ3介導(dǎo)。在肝臟中，TH的作用顯得尤為重要。該研究也闡述了可能導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的質(zhì)膜受體整合素αvβ3的作用機(jī)制，揭示了整合素αvβ3介導(dǎo)肝癌發(fā)生的細(xì)胞途徑，提示整合素αvβ3抑制劑可能是一種未來的肝癌治療工具。Sahin等[44]對(duì)肝硬化后肝癌患者進(jìn)行的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝癌組FT3水平顯著高于肝硬化組，但顯著低于健康對(duì)照組(P<0.05)，研究進(jìn)一步證實(shí)，肝硬化患者存在明顯甲狀腺功能減退，F(xiàn)T3水平與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。因此，對(duì)肝癌患者進(jìn)行甲狀腺功能檢測，對(duì)疾病診治和預(yù)防能夠起到一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

2.7 甲狀腺功能減退對(duì)肝衰竭的影響 肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄等多種功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，進(jìn)而引發(fā)凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等多種并發(fā)癥。因此，若能準(zhǔn)確評(píng)估患者的病情，并盡早選擇合理的治療方案，對(duì)于患者的預(yù)后相當(dāng)重要。近年來，多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)(MELD、MELD-Na、iMELD、CTP、CLIF-SOFA等)用于肝衰竭患者預(yù)后評(píng)估。Agiasotelli等[45]發(fā)現(xiàn)低水平FT3與慢加急性肝衰竭患者早期死亡有關(guān)。Feng等[46]對(duì)肝衰竭伴非甲狀腺疾病綜合征患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與慢性肝炎患者比較，肝衰竭患者FT3、TSH下降，F(xiàn)T4升高；FT3與MELD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)T3-MELD預(yù)后模型受試者工作特征曲線下面積為0.816，其對(duì)肝衰竭患者短期預(yù)后評(píng)價(jià)優(yōu)于CTP評(píng)分及CLIF-SOFA。

3 小結(jié)與展望

甲狀腺作為人體中重要的內(nèi)分泌腺，通過TH廣泛參與人體生長發(fā)育和物質(zhì)代謝，而肝臟是人體重要的代謝、解毒和儲(chǔ)備器官，同時(shí)也是TH作用的靶器官，參與多種TH受體的表達(dá)，兩者相互作用、相互影響。其中部分甲狀腺功能異?；颊叱０橛懈喂δ墚惓?，在甲狀腺疾病診療過程中，應(yīng)重視肝功能的監(jiān)測；另一方面，部分慢性肝病患者可合并甲狀腺功能異常，肝病科醫(yī)生也應(yīng)重視篩查其甲狀腺功能。同時(shí)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，監(jiān)測甲狀腺功能對(duì)于肝病的診斷、病情評(píng)估、治療方案的選擇也有重要的指導(dǎo)意義，為今后的診療工作提供了新思路、新途徑。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉歡、陳鵬對(duì)研究的思路及起草文章有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；李菲參與了修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。