繼發(fā)于胰腺癌的胰腺外分泌功能不全的研究進(jìn)展

史晨光， 劉曉歡， 謝亞興， 馬艷波

1 山西醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 太原 030001； 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 普通外科， 太原 030001

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，5年生存率僅為9%[1]。預(yù)計(jì)到2030年胰腺癌可能會(huì)超越乳腺癌成為引起癌癥相關(guān)性死亡的第2位[2]。由于胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，80%以上的患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至胰腺癌晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。此時(shí)胰腺癌患者常伴有明顯的體質(zhì)量下降和營(yíng)養(yǎng)不良。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是導(dǎo)致胰腺癌患者營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因之一。PEI和繼發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良不僅縮短了胰腺癌患者的生存期，而且嚴(yán)重影響了患者對(duì)手術(shù)或新輔助化療的耐受能力[4]。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)是PEI的重要治療措施，對(duì)于胰腺癌患者具有重要意義。本文對(duì)胰腺癌患者PEI的發(fā)病機(jī)制、典型癥狀、診斷方法、不同胰腺癌階段的PERT等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在為繼發(fā)于胰腺癌的PEI早期診斷和治療提供參考。

1 PEI的發(fā)病機(jī)制

導(dǎo)致胰腺癌患者PEI的原因包括腫瘤相關(guān)因素和非腫瘤因素，其中腫瘤相關(guān)因素主要包括：(1)生長(zhǎng)于胰頭部的腫瘤壓迫胰管會(huì)導(dǎo)致進(jìn)食時(shí)胰酶分泌減少[5]；(2)胰腺癌常伴有慢性胰腺炎，長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)引起胰腺組織纖維化[6]。非腫瘤因素又被稱為胰腺術(shù)后外分泌功能不全：(1)與手術(shù)切除范圍密切相關(guān)，胰腺術(shù)后外分泌功能與胰腺殘端容積和殘余腺泡面積有關(guān)，若胰腺術(shù)后殘余腺泡面積<60%或胰腺殘端容積<24.1 ml則容易發(fā)生PEI[7-8]。(2)與術(shù)式密切相關(guān)[9]，胰十二指腸切除術(shù)包括切除部分胃和十二指腸，一方面會(huì)引起碳酸氫鹽分泌減少，對(duì)進(jìn)入腸腔的胃酸中和能力減弱，消化道的pH值下降會(huì)造成胰酶活性降低甚至失活[10]；另一方面會(huì)引起縮膽囊素分泌減少，胰液外分泌最關(guān)鍵的腸期就是由縮膽囊素和促胰液素共同介導(dǎo)，此階段胰液分泌占總量的65%～70%[11]。(3)與胰腺-消化道吻合口狹窄有關(guān)，無(wú)論是胰胃吻合還是胰腸吻合，吻合口狹窄和阻塞是胰腺術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，會(huì)引起或加重PEI。另外，胰胃吻合會(huì)導(dǎo)致部分胰酶在胃酸作用下變性失活，與胰腸吻合相比，胰胃吻合術(shù)后PEI的發(fā)生率顯著升高[12]。

2 脂肪瀉

PEI的伴隨癥狀包括腹痛、腹脹、脂肪瀉、體質(zhì)量下降、營(yíng)養(yǎng)不良等，其中脂肪瀉是PEI最典型的癥狀，因糞便中脂肪含量高, 特征性的出現(xiàn)糞便呈泡沫狀、惡臭味, 且漂浮于水面[13]。目前認(rèn)為脂肪瀉檢測(cè)是診斷PEI的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。脂肪瀉檢測(cè)方法：連續(xù)3 d每日進(jìn)食含脂肪60～100 g的標(biāo)準(zhǔn)餐，連續(xù)測(cè)定糞便脂肪含量，取其每日平均值，若每日平均值>7 g則認(rèn)為存在脂質(zhì)吸收不良。雖然脂肪瀉檢測(cè)是評(píng)估PEI的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中不常用，因?yàn)橐认俅鷥敊C(jī)制使脂肪瀉僅在胰酶下降到正常水平的10%以下才會(huì)出現(xiàn)，而此時(shí)患者的病情往往已經(jīng)進(jìn)展至晚期[13]。另外國(guó)內(nèi)專家共識(shí)表明，胰腺癌術(shù)后患者因限制脂肪攝入而難以出現(xiàn)脂肪瀉，以出現(xiàn)脂肪瀉作為診斷PEI的金標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)導(dǎo)致胰腺癌術(shù)后PEI發(fā)生率被低估[10]。

3 PEI的診斷方法

診斷PEI除了通過(guò)脂肪瀉檢測(cè)，還有直接檢測(cè)胰腺功能的直接檢測(cè)法和根據(jù)外分泌功能不全的后果來(lái)評(píng)估胰腺功能的間接檢測(cè)法。

3.1 直接檢測(cè)法 內(nèi)鏡下胰腺功能檢查的原理是使用胰泌素刺激胰液分泌到十二指腸腔中，從而檢測(cè)十二指腸液中胰酶和碳酸氫鹽的含量。雖然直接測(cè)量法具有良好的靈敏度和特異度，但是直接測(cè)量法缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用不同的胰泌素(促胰液素或縮膽囊素)、不同的胰液收集工具(雙腔十二指腸管或內(nèi)鏡抽吸術(shù))以及不同的采樣時(shí)間點(diǎn)都會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果[15-17]。此外該項(xiàng)檢測(cè)方法屬侵入性檢查，具有高耗時(shí)、高費(fèi)用的特點(diǎn)。更有學(xué)者認(rèn)為，碳酸氫鹽及胰酶的分泌量才是反映PEI最可靠的指標(biāo)，此方法不能對(duì)PEI持續(xù)監(jiān)測(cè)，其可靠性待進(jìn)一步證實(shí)[18]。

3.2 間接檢測(cè)法 間接檢測(cè)法中最常用的是糞便彈性蛋白酶1(faecal elastase 1，F(xiàn)E-1)檢測(cè)法。FE-1是一種胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白水解酶，它在腸道中降解率低，可在糞便樣本中定量檢出，而且它在糞便中穩(wěn)定性高，在4 ℃條件下糞便樣本可保存30 d[19]。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)來(lái)測(cè)量FE-1水平，若糞便中FE-1的濃度小于200 μg/g則提示PEI[20]。另一種間接檢測(cè)法是13C標(biāo)記的甘油三酯呼氣試驗(yàn)，其原理為口服含有13C標(biāo)記的甘油三酯試驗(yàn)餐，由于甘油三酯的水解與胰脂肪酶活性成比例，從呼吸樣本中13CO2的含量就可以反映試驗(yàn)餐吸收和代謝的情況[21]。該試驗(yàn)的局限性在于對(duì)PEI診斷的非特異性，但其優(yōu)點(diǎn)是能夠連續(xù)監(jiān)測(cè)PEI的變化，評(píng)估PERT的治療效果。

4 可切除胰腺癌的PEI及PERT

PEI常繼發(fā)于胰腺大量切除的胰腺癌患者。胰腺癌最常見(jiàn)的術(shù)式包括胰十二指腸切術(shù)、胰體尾切除術(shù)。胰腺癌患者行胰十二指腸切除術(shù)后PEI發(fā)生率為64%～100%，胰體尾切除術(shù)與胰十二指腸切術(shù)相比，能保留更多的正常胰腺組織且不涉及消化道重建，術(shù)后PEI的發(fā)生率明顯降低，發(fā)生率為0～42%[10]。另外，雖然全胰腺切除術(shù)臨床上比較少見(jiàn)，但是全胰腺切除術(shù)后PEI的發(fā)生率卻為100%。由于不能確定胰腺術(shù)后殘余的胰腺組織是否還具有外分泌的功能，PEI常常難以明確診斷，因此依賴試驗(yàn)來(lái)診斷PEI。目前我國(guó)開(kāi)展PEI相關(guān)檢測(cè)的單位較少，一般只能通過(guò)患者的基礎(chǔ)疾病、脂肪瀉、體質(zhì)量下降等癥狀進(jìn)行綜合評(píng)估判斷。對(duì)于懷疑 PEI 的患者可采用試驗(yàn)性PERT 4～6周，如果臨床癥狀和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)改善，可擬診斷為PEI[13,22]。

PERT是PEI的首選治療方案。研究已證實(shí)胰腺切除術(shù)后的患者接受PERT后能顯著改善脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的消化，從而改善了患者的臨床癥狀與生活質(zhì)量[23]。目前，PERT藥物主要包括腸溶包衣微粒胰酶和無(wú)包衣外源性胰酶,均是以脂肪酶為主的混合型胰酶制劑。我國(guó)胰腺癌術(shù)后PEI診治專家共識(shí)建議首選腸溶包衣微粒胰酶膠囊。正餐可給予72 000～75 000 Ph.U.胰酶制劑，少量進(jìn)食時(shí)可服用36 000～50 000 Ph.U.胰酶制劑[10,24]。

雖然研究認(rèn)為胰腺癌術(shù)后或輔助化療的患者接受PERT后生存率明顯升高，但大多數(shù)患者未接受PERT[25-26]。另外，北歐調(diào)查研究表明：胰腺癌術(shù)后PEI的嚴(yán)重程度常常被錯(cuò)誤估計(jì)，患者因不能接受合適劑量的PERT而出現(xiàn)體質(zhì)量減輕和營(yíng)養(yǎng)不良，引起術(shù)后恢復(fù)緩慢或不能耐受化療等情況[27-28]。雖然高劑量的PERT 可耐受程度高，但強(qiáng)制性高劑量PERT也缺乏臨床依據(jù)[29]。

5 交界可切除胰腺癌的PEI及PERT

文獻(xiàn)資料中關(guān)于交界可切除胰腺癌患者發(fā)生PEI的數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏。雖然交界可切除胰腺癌患者PEI的發(fā)生率并不像晚期胰腺癌那么高，但是臨界可切除性胰腺癌患者往往需要進(jìn)行新輔助化療。新輔助化療既能增加交界可切除胰腺癌切除的可能性，又能降低胰瘺和吻合口漏等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。然而，交界可切除胰腺癌行新輔助化療可損害功能儲(chǔ)備并導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)狀況改變，也更加容易出現(xiàn)PEI，這會(huì)嚴(yán)重影響胰腺癌患者對(duì)手術(shù)的耐受能力和預(yù)后[4]。PERT是改善交界可切除性胰腺癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況簡(jiǎn)單而有效的策略，甚至還會(huì)影響腫瘤患者的生存結(jié)局。研究[32]結(jié)果顯示臨界可切除性胰腺癌患者在接受吉西他濱化療輔以PERT后，能獲得更長(zhǎng)的生存期和更好的生活質(zhì)量，但是對(duì)生存率無(wú)直接影響。也有研究[25]認(rèn)為輔助化療的胰腺癌患者接受PERT后生存率明顯升高，不過(guò)目前仍然缺乏可靠證據(jù)來(lái)支持，尚需更大樣本的臨床研究。

6 不可切除胰腺癌的PEI及PERT

不可切除胰腺癌往往都是晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，5年總生存率僅為3%[33]。80%以上的胰腺癌患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至胰腺癌晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]，此時(shí)胰腺癌患者常伴有明顯的體質(zhì)量下降和營(yíng)養(yǎng)不良。導(dǎo)致胰腺癌患者營(yíng)養(yǎng)不良的原因[5]包括：(1)Warburg效應(yīng)激活磷酸戊糖途徑消耗大量的葡萄糖；(2)腫瘤特異性因子如胰島淀粉樣多肽導(dǎo)致食欲減退；(3)PEI引起脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的吸收障礙。對(duì)于晚期胰腺癌患者行PERT的目的是提高患者的生活質(zhì)量并盡可能提高生存期。PERT能顯著改善晚期胰腺癌患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，建議晚期胰腺癌患者行經(jīng)驗(yàn)性PERT[34]。另外一項(xiàng)關(guān)于不可切除胰腺癌的研究[35]結(jié)果顯示，不可切除胰腺癌患者接受PERT后存活時(shí)間更長(zhǎng)，尤其是那些體質(zhì)量明顯減輕的患者。盡管大多數(shù)的證據(jù)來(lái)源于回顧性研究或小樣本研究，但這也證實(shí)了PERT對(duì)晚期胰腺癌患者有益。但是也有研究[36]認(rèn)為接受PERT與僅接受安慰劑的胰腺癌患者在體質(zhì)量減輕、生存質(zhì)量、總生存時(shí)間方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

7 小結(jié)

本文歸納總結(jié)了PEI的發(fā)病機(jī)制、典型癥狀、診斷方法的最新研究進(jìn)展，從可切除、交界可切除、不可切除胰腺癌患者的角度分析PEI以及PERT的應(yīng)用。目前仍然缺乏一種簡(jiǎn)單高效的PEI診斷方法，臨床上對(duì)胰腺癌患者PEI的診斷尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)，尋找適用于不同類型PEI的診斷方法是未來(lái)研究的重點(diǎn)。雖然PERT能顯著改善不同疾病階段胰腺癌患者的生存質(zhì)量，但發(fā)現(xiàn)大多數(shù)胰腺癌患者未能接受合適劑量的PERT，根據(jù)胰腺癌患者PEI嚴(yán)重程度分級(jí)給予不同劑量的PERT需要大量的臨床實(shí)踐研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：史晨光負(fù)責(zé)相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集、分析及論文初稿的寫(xiě)作;劉曉歡、謝亞興參與文獻(xiàn)資料的分析和整理；馬艷波負(fù)責(zé)構(gòu)思并擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)論文的寫(xiě)作并最終定稿。