肺結核患者藥物性肝損傷的臨床藥學監(jiān)護

陶濤，李祥，邢貞建，劉健雄

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指因藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應所致的疾病。DILI是藥物治療過程中最常見和最嚴重的不良反應之一[1]，嚴重的DILI可導致肝衰竭甚至患者死亡[2]。美國50%以上的急性肝功能衰竭由藥物引起[3]，我國急性DILI占急性住院肝病患者的20%[2]。對引起DILI的藥物，歐美發(fā)達國家主要是NSAIDs類[4-5]，但我國排在前三位的是中藥、抗感染藥和抗腫瘤藥[2]。我國是結核病高發(fā)國家，結核患者人數(shù)基數(shù)大，抗結核藥物引起的DILI可達2%～28%[6]。對結核病患者DILI的發(fā)現(xiàn)和治療是在抗結核治療過程中需特別關注的，而結核患者中的特殊人群，由于其機體狀況、代謝功能等特殊性[7]，尤其要重點關注抗結核治療過程中DILI的診斷和治療。2005年起我院臨床藥師開始深入臨床，配合醫(yī)師完善治療方案?，F(xiàn)從臨床藥師的角度分析2例結核特殊人群的DILI治療和監(jiān)護過程，為今后此類患者治療提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

1.1 結核合并妊娠患者護肝藥的選擇 患者，女，24歲，因“咳嗽、咯痰4個月，聲嘶2個月余，發(fā)熱1個月”入院。患者4個月余前開始出現(xiàn)咳嗽，伴黃白痰，無咯血，無胸痛、氣促，因妊娠一直未就診。2個月余前咳嗽出現(xiàn)聲嘶，1個月前聲嘶漸加重并伴咽喉部疼痛，進食困難，有發(fā)熱，夜間明顯，最高體溫38.5 ℃，可自行消退，有盜汗?；颊呷朐呵巴庠壕驮\，行電子咽喉鏡檢查示咽喉部黏膜蒼白、腫脹，表面呈蟲蝕樣改變，雙側聲帶輕度充血、腫脹，考慮咽喉結核可能。為進一步診治轉入我院?；颊咂鸩『篌w質量減輕約10 kg，近1個月精神稍倦，進食少，無頭痛、心悸，無惡心、嘔吐、腹部等不適，二便正常。入院診斷“聲嘶查因：喉結核？肺部感染，肺結核？支氣管結核？孕23+周”。入院檢查：白細胞8.75×109/L，中性粒細胞9.18×109/L，C反應蛋白(CRP)117.5 mg/L；血氣指標：氧分壓(PaO2)68 mmHg，二氧化碳分壓(PaCO2)41 mmHg；生化指標：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)53.3 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)49.2 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)17.7 U/L，總膽紅素(TBil)3.56 μmol/L，直接膽紅素(DBil)2.38 μmol/L，CRP 117.50 mg/L，總蛋白(TP)54.0 g/L，白蛋白(ALB)24.6 g/L，鉀(K)3.44 mmol/L，鈉(Na)138.6 mmol/L，氯(Cl) 98.9 mmol/L；癌胚抗原(CEA)1.18 ng/ml，甲胎蛋白(AFP)160.70 ng/ml；痰找到分枝桿菌(+++)。

治療經(jīng)過：因患者入院時妊娠23+周，向患者及家屬交代病情，告知用藥后可能存在的風險后，給藥利福平0.45 g每天1次、異煙肼針0.3 g每天1次、乙胺丁醇片0.75 g每天1次和吡嗪酰胺1.5 g每天1次抗結核,葡醛內酯0.2 g每天2次護肝，頭孢孟多酯1.5 g每天2次抗感染，布地奈德霧化改善氣促等。入院第2天患者ALT 74.3 U/L，AST 96.2 U/L，DBil 4.44 μmol/L,考慮抗結核藥引起，停用吡嗪酰胺，加用多烯磷脂酰膽堿1 395 mg每天1次護肝。入院第5天患者肝酶進一步升高，ALT 121.2 U/L，AST 224.3 U/L，DBil 7.89 μmol/L?；颊吒蚊干呖赡苁强菇Y核藥物引起，停用所有抗結核藥，多烯磷脂酰膽堿改為復方甘草酸苷針加強護肝。入院第6天患者肝功能逐漸好轉，加用維生素B6預防抗結核藥對周圍神經(jīng)的不良反應。B超示宮內活胎，胎兒大小相當于孕24+周。入院第7天患者肝功能基本好轉，ALT 20.2 U/L，AST 26.3 U/L，DBil 3.01 μmol/L，加用利福平0.45 g每天1次、異煙肼針0.3 g每天1次和乙胺丁醇片0.75 g每天1次抗結核后，患者肝功能未見升高。入院第10天患者咳嗽、咯痰減少，無氣促，無發(fā)熱，聲嘶、咽喉部疼痛較前緩解，其他癥狀可，予出院。

藥學監(jiān)護：由于孕婦在孕期肝臟負擔呈生理性加重，使用抗結核藥會進一步增加肝臟的負擔，治療期間需密切監(jiān)測肝功能。臨床藥師將藥學監(jiān)護重點放在肝功能上，既要保證抗結核藥的持續(xù)使用又要防止肝功能進一步惡化?；颊呷朐簷z測提示肝酶升高，已經(jīng)存肝功能不全的情況，抗結核藥會加重肝臟負擔，因此，在初始治療方案中加用葡醛內酯護肝。葡醛內酯可與肝內毒物結合成無毒的葡萄糖醛酸結合物而排出，本身對人體不產(chǎn)生不良反應，適合孕婦及對抗結核藥物的解毒[8]。入院第2天，患者肝酶繼續(xù)升高，臨床醫(yī)師考慮葡醛內酯護肝作用不夠，加用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合護肝。多烯磷脂酰膽堿為純天然物質，多個體內外實驗均未發(fā)現(xiàn)毒性，短期或長期大量使用也未發(fā)現(xiàn)有致畸等作用[8]。臨床藥師在查閱資料后認為促進細胞膜再生、協(xié)調磷脂和細胞膜功能是多烯磷脂酰膽堿的主要作用機制，其對修復受損的肝細胞膜和恢復膜功能有幫助，但對抗結核藥引起的肝損效果可能不佳，但臨床醫(yī)師未接受調整建議。臨床藥師通過查房與密切詢問患者有無腹部不適、納差、皮膚變黃等肝酶升高的表現(xiàn)，提醒患者臥床，適當多飲水，及時反映各種可能的不適癥狀，消除患者緊張情緒。入院第5天，生化檢測提示患者肝酶進一步升高，除停用抗結核藥物外，臨床藥師建議將多烯磷脂酰膽堿換成復方甘草酸苷[9]。甘草酸苷類護肝藥不僅具有類激素的抗炎作用，還有免疫調節(jié)作用，不但可保護肝細胞，降低肝酶，對肝組織的損傷也有修復作用。有研究初步證實，復方甘草酸苷對孕婦和胎兒有較高的安全性[10-11]，但現(xiàn)有研究有一定缺陷，且對胎兒的遠期影響較復雜，臨床藥師建議使用復方甘草酸苷應短期用藥，見效后即刻停藥，臨床醫(yī)師接受。用藥后患者在治療期間未出現(xiàn)低鉀血癥、水鈉潴留等不良反應。

1.2 結核合并病毒性肝病患者護肝藥的選擇 患者，男，42歲，因“發(fā)現(xiàn)肺部陰影9個月，皮膚黃染5個月，咯血痰”入院。患者9個月前體檢發(fā)現(xiàn)雙肺陰影，無明顯咳嗽、咯痰等，在當?shù)蒯t(yī)院診斷“肺結核”并予免費抗結核治療4個月。5個月前患者出現(xiàn)皮膚黃染、乏力納差、尿黃等，在當?shù)蒯t(yī)院就診考慮“丙肝肝硬化代償期、肺結核、2型糖尿病、高血壓”停用抗結核藥，予抗病毒、護肝、降糖等治療好轉出院。2個月前患者再次出現(xiàn)痰中帶血，外院就診胸部CT示雙肺病灶較前增多，在我院痰培養(yǎng)提示耐藥結核，為進一步診治收入我院?；颊呷朐涸\斷：空洞型肺結核，痰培養(yǎng)(+)、慢性丙型病毒性肝炎、2型糖尿病、高血壓病?；颊呷朐簷z查：一般情況好，血常規(guī)，心腎功能等無異常。患者既往十幾年前確診“丙肝”無規(guī)則治療，最近以“達卡他韋+索非布韋”治療2個月余。7年前診斷“2型糖尿病”，最近以“諾和銳特充+來得時”治療。既往有“高血壓”述最近血壓正常，未服用降壓藥。患者有嗜煙史，約10 支/d。余無特殊。肝功能：ALT 41.2 U/L，AST 71.1 U/L，DBil 8.83 μmol/L，TBil 17.48 μmol/L，GGT 187.4 U/L，丙肝病毒抗體40.2。

治療經(jīng)過：根據(jù)患者既往檢查及結核菌耐藥情況予阿米卡星+左氧氟沙星+帕司煙肼+吡嗪酰胺診斷性抗結核，維持原方案抗病毒、降糖及護肝等治療。入院第3天患者偶有咳嗽，無其他不適，查體皮膚黏膜、鞏膜未見明顯黃染。腹部B超示符合肝硬化聲像改變，膽囊增大，脾大，胰腺超聲未見異常。入院第4天復查肝功能ALT 96.8 U/L，AST 166 U/L，DBil 8.23 μmol/L，TBil 15.83 μmol/L，GGT 148 U/L?；颊吒蚊篙^前升高，停用吡嗪酰胺，將護肝藥改為還原性谷胱甘肽注射液。治療3 d后患者肝功能ALT 140.2 U/L，AST 161.9 U/L，DBil 10.44 μmol/L，TBil 11.28 μmol/L，GGT 110.5 U/L，患者肝功能未見好轉，肝酶進一步升高趨勢，加用復方甘草酸苷注射液加強護肝治療。入院第9天患者肝功能ALT 50.2 U/L，AST 41.9 U/L，DBil 7.45 μmol/L，TBil 10.88 μmol/L，GGT 80.2 U/L，將復方甘草酸苷注射液和還原型谷胱甘肽注射液改為口服制劑?；颊叻尾坎≡钶^前吸收，病情穩(wěn)定，予帶藥出院，門診隨診。

藥學監(jiān)護：耐藥結核治療方案治療時間長，聯(lián)用藥物多，肝損傷的發(fā)生率明顯高于常規(guī)治療患者[12]，同時該患者有丙肝病毒且處于肝代償期，在抗結核期間有肝功能損害的高危因素。雖在抗結核方案的選擇上考慮藥物對肝臟的影響，護肝藥物也有使用的適應證，患者入院后即開始使用門冬氨酸鳥氨酸護肝治療?；颊呷朐呵耙呀?jīng)出現(xiàn)肝損傷并皮膚黃染，肝臟處于代償期并有加重的可能，門冬氨酸鳥氨酸可參與三羧酸循環(huán)，增加肝臟的解毒能力并促進修復損傷的肝細胞，使用合理。治療4 d后，患者肝酶較前升高，醫(yī)師最初選擇多烯磷脂酰膽堿，臨床藥師認為此時患者肝酶升高與抗結核藥有很大關系，且患者皮膚黃染減退，多烯磷脂酰膽堿雖可促進肝細胞膜的再生和穩(wěn)定，但此時選擇可中和藥物代謝產(chǎn)物和自由基的還原型谷胱甘肽可能會更有益于患者[13]，臨床接受意見。治療3 d后患者肝酶進一步升高，臨床醫(yī)師和藥師討論后認為雖患者肝狀態(tài)差，但有肝損傷高危因素，其他治療藥物不能停用，有聯(lián)用護肝藥加強護肝的必要[6]。臨床藥師查找文獻后發(fā)現(xiàn)甘草酸苷類制劑對耐多藥結核患者的保肝作用有較好療效[14-15]，給出建議后臨床接受。最終患者肝酶得到控制，帶藥出院。

2 小 結

本文選擇了妊娠和合并病毒性肝炎的肺結核患者，雖2例患者病情變化并不復雜，治療過程簡單，是我院臨床中經(jīng)常會遇到的病例，但其他以綜合疾病診治為主的醫(yī)院此類情況不多見。此類特殊人群的治療，除考慮抗結核方案的安全性和有效性，對護肝藥的選擇也很考察處方醫(yī)師對各藥物藥理知識的掌握水平。而一旦選擇不當，很可能造成患者病情延誤甚至更嚴重的后果。臨床藥師可發(fā)揮“懂藥知醫(yī)”的優(yōu)勢，組建醫(yī)藥護的治療團隊，完善治療方案，從而提高治療效果，保護用藥安全。