白眉蛇毒血凝酶致纖維蛋白原嚴(yán)重減低1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周麗思，黎春盛

患者，男，71歲，因消化道出血于2020年2月29日入住福建省南平市人民醫(yī)院。查體：體溫36.5 ℃，脈搏82 次/min，呼吸20 次/min，血壓120/70 mmHg，言語邏輯清晰，面色未見紅潤，舌頭顏色淺淡，舌苔呈白色，脈細(xì)。雙側(cè)肺部可聽見清楚的呼吸音，心率82 次/min，未見心率不齊、雜音和干濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)5.87×109/L、中性粒細(xì)胞百分比85.7%、淋巴細(xì)胞百分比6.9%、紅細(xì)胞計數(shù)2.32×1012/L、血紅蛋白(Hb)41.0 g/L、紅細(xì)胞比容(HCT)15.9%、血小板計數(shù)(PLT)71×109/L。尿常規(guī)無異常。糞便及生化檢查：糞便呈深褐色、隱血(+++)；血糖8.09 mmol/L、血尿素氮10.00 mmol/L、血清氯114.3 mmol/L、血清肌酸激酶同工酶24.4 U/L，余肝功能、血脂無異常。凝血四項：纖維蛋白原(FIB)1.89 g/L,其他正常。乙肝二對半：乙型肝炎病毒表面抗原82.146 U/ml、乙型肝炎核心抗體0.007 COI，余陰性。乙型肝炎病毒DNA定量<100 U/ml。肝纖維化指標(biāo)四項：透明質(zhì)酸249.30 ng/ml。上腹部CT平掃：考慮食道靜脈曲張；肝硬化、脾腫大、門靜脈高壓。入院診斷：(1)上消化道出血原因待查；(2)失血性貧血；(3)慢性乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期，食道靜脈曲張。入院后中藥予健脾益氣攝血之法，以歸脾湯加減，西藥予生長抑素降低門脈壓力、減少內(nèi)臟血流，白眉蛇毒血凝酶止血，泮托拉唑+艾司奧美拉唑抑酸，磷酸鋁凝膠保護胃黏膜，復(fù)方甘草酸苷保肝，維生素K1改善凝血，阿德福韋酯抗病毒及補液營養(yǎng)支持等治療，并輸入紅細(xì)胞11.5 U糾正貧血，輸入血漿1 600 ml補充凝血因子。由于患者家屬考慮到經(jīng)濟原因，拒絕使用冷沉淀。其他藥物繼續(xù)使用常規(guī)劑量，白眉蛇毒血凝酶粉針每次2 kU靜脈注射。3月3日復(fù)查凝血功能：FIB 0.28 g/L。根據(jù)本次患者病情與有關(guān)白眉蛇毒血凝酶臨床治療個案，考慮患者出現(xiàn)該不良反應(yīng)的關(guān)鍵原因可能與注射白眉蛇毒血凝酶有關(guān)，因此醫(yī)囑停用白眉蛇毒血凝酶，其余藥物不做改變，于3月5日、3月8日復(fù)查FIB為0.4 g/L和1.23 g/L。目前大便轉(zhuǎn)黃，無腹痛、嘔血，患者要求出院，予辦理自動出院。

討 論隨著人們生活方式的改變，目前上消化道出血已成為臨床多發(fā)的疾病之一，其發(fā)病突然且惡化速度很快。患者發(fā)病時嘔吐物多為咖啡色，也有患者發(fā)生便血及柏油樣便等臨床特征。上消化道出血的發(fā)病原因涉及多種疾病，如肝臟疾病、消化道疾病、靜脈曲張引發(fā)的出血、消化道癌癥等[1-2]。白眉蛇毒血凝酶是一種含凝血酶和類凝血酶的復(fù)合藥物，自我國吉林省長白山的白眉蝮蛇蛇毒中采集提純發(fā)現(xiàn)[3]。

目前引起肝硬化病因多種多樣，據(jù)統(tǒng)計，我國超過70%的肝硬化由慢性乙肝病毒感染引起。上消化道出血是肝硬化最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病后患者往往因病情快速發(fā)展而大量出血，常出現(xiàn)嘔血、黑便等癥狀[4]。因其出血量大,極易導(dǎo)致患者血容量顯著降低，進而導(dǎo)致周圍血液循環(huán)功能下降，最終造成患者死亡[5]。食管靜脈曲張破裂出血占肝硬化并發(fā)上消化道出血的50%～80%，是引起上消化道出血的重要原因，而胰管或膽管在內(nèi)的屈氏韌帶以上的消化道疾病引發(fā)的出血均屬上消化道出血范疇。上消化道出血病死率可達(dá)5%～10%，如何迅速、準(zhǔn)確地明確病因，評估病情，制定合理的治療方案是治療上消化道出血的關(guān)鍵[4]。

乙型肝炎病毒侵入人體引發(fā)的相關(guān)疾病也會引發(fā)出血，其中以肝硬化造成的消化道靜脈曲張破裂等為重要原因，控制門脈的壓力、及時有效的止血成為必要的治療手段。肝硬化會形成假小葉，也是引起上消化道出血等并發(fā)癥的原因，輕者突然大量咯血，重者導(dǎo)致患者休克，威脅患者生命[6-7]。

近年來，隨著臨床檢查診斷水平的提高，消化道出血的診斷和治療手段也出現(xiàn)多樣化。內(nèi)鏡檢查是消化科常用的診療工具，是上消化道出血疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性發(fā)病的患者也可根據(jù)其嘔血、便血等臨床表現(xiàn)進行診斷。但當(dāng)上消化道出現(xiàn)局部位置損傷且發(fā)生出血時，胃內(nèi)產(chǎn)生的消化液會對該部位的損傷程度有一定的消極作用，其主要原因是影響該部位血小板的凝聚作用[8]。治療過程中，有效的止血藥物促進受損的血管部位形成血凝塊，同時服用抑酸藥減少胃酸分泌，保護胃黏膜，使效果更加顯著。

白眉蝮蛇生活于我國長白山一帶，其血液中存在一種血凝酶，包含多種促進止血的相關(guān)蛋白酶[9]。其作用機制是釋放具有促使凝血酶原激活的凝血因子，加速凝血酶形成，可在鈣離子的作用下，促進血小板因子活化，刺激血小板的凝集，加速凝血過程，形成血栓，血小板因子可作用于類凝血激酶，進而促進凝血酶合成，直接或間接作用于血管并最終達(dá)到止血目的[10-13]。而且其作用發(fā)揮迅速，靜脈給藥后的10 min內(nèi)就可以發(fā)揮藥效，因此臨床上廣泛用于治療上消化道出血[14]。白眉蛇毒血凝酶針對無損傷及病變的血管發(fā)揮相關(guān)功能時，因為可顯示類凝血酶樣機制，縮短血漿及纖維蛋白原凝固時間，但對FIB含量無影響，其可明顯縮短人體出血時間，并且只在出血部位激發(fā)血栓形成，不會使血管內(nèi)發(fā)生梗死現(xiàn)象及血管血栓，在臨床廣泛應(yīng)用[15]。

凌偉華[16]研究表明，上消化道出血患者經(jīng)白眉蛇毒血凝酶治療后出血量明顯減少或停止，大便顏色變淡，治療后，嘔吐咖啡色樣物的癥狀完全消失，PLT較治療前升高，但未超出正常的范圍[PLT正常范圍為(100～500)×109/L]，PLT和凝血酶原時間未發(fā)生明顯變化。王玲[17]研究報道顯示，使用白眉蛇毒血凝酶的上消化道出血的患者中，93.75%的患者癥狀顯著改善，與常規(guī)觀察組相比效果顯著，推薦其為上消化道治療的關(guān)鍵且安全有效的方法。

但也有文獻(xiàn)報道[18]，白眉蛇毒血凝酶的不良反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者過敏性休克死亡。質(zhì)子泵抑制劑—泮托拉唑作用的主要機制是調(diào)控胃酸的含量使胃內(nèi)的pH值保持在適當(dāng)范圍，顯著發(fā)揮血小板聚集作用，達(dá)到積極的止血效果。因此其與白眉蛇毒血凝酶共同使用的效果明顯優(yōu)于兩者單獨使用。研究資料報道顯示[19]，白眉蛇毒血凝酶與泮托拉唑治療消化道潰瘍引發(fā)的出血疾病效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單獨使用泮托拉唑，說明兩者聯(lián)用可達(dá)到迅速止血的作用。人體內(nèi)存在生長抑素，其可以控制體內(nèi)的出血情況，關(guān)鍵的作用機制是對內(nèi)臟血管平滑肌有選擇性的舒緩作用，使流轉(zhuǎn)于各內(nèi)臟的血流量明顯下降，抑制門靜脈壓增長，阻礙機體產(chǎn)生胰高血糖素，收縮血管，降低血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平，進而降低門靜脈壓力和食管胃底的靜脈壓力，可抑制胃泌素的釋放，減少胃酸和胃蛋白酶的分泌，降低胃酸對食管、胃黏膜的不良作用。根據(jù)已發(fā)表的研究報道[20]，泮托拉唑有非常明顯的療效，如治療肝硬化合并上消化道出血，可縮短患者住院時間、止血時間，減少患者輸血量，治愈率明顯較高，也可減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，且未出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。類凝血酶的止血機制是在血小板因子的存在下，使凝血酶原激活為凝血酶，在凝固過程中，凝血酶水解成多肽片段，進而生成纖維蛋白單體，并以交錯重疊狀態(tài)側(cè)向聚合，最終形成由成熟纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的血凝塊，發(fā)揮凝血和生理止血功能[21]。白眉蛇毒血凝酶可激活新的FIB，F(xiàn)IB在不斷的激活中被大量消耗。隨著白眉蛇毒血凝酶越來越廣泛應(yīng)用，其弊端逐漸顯露。最近研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用白眉蛇毒血凝酶會導(dǎo)致患者血漿FIB不斷被消耗而又不能及時補充，降低FIB水平[8]。白眉蛇毒血凝酶促進FIB水解并釋放纖維蛋白同時導(dǎo)致FIB進一步降低，因而關(guān)于其致低纖維蛋白原血癥的報道也越來越多[22]。

結(jié)合該病例分析，該患者入院時FIB 1.89 g/L略微低于正常值，其原因可能在于其入院時處于慢性乙型病毒性肝炎肝硬化失代償期。正常的肝臟中不單含有一種凝血物質(zhì)，可在多種因子的作用下保持機體的穩(wěn)態(tài)。若因多種可能的機制導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷時，體內(nèi)的平衡狀態(tài)破壞，引發(fā)出血現(xiàn)象?；颊呷朐汉筮M行藥物治療，發(fā)現(xiàn)其出血現(xiàn)象停止，但持續(xù)用藥后，患者上消化道再次發(fā)生出血，并且FIB呈現(xiàn)下降趨勢，甚至一度出現(xiàn)缺乏現(xiàn)象，因而考慮這種短期出血現(xiàn)象是纖維蛋白原血癥所致。研究報道，F(xiàn)IB溶解酶水解FIB、嚴(yán)重的肝實質(zhì)損傷和手術(shù)均會導(dǎo)致FIB缺乏[23]?；颊呷朐簳rFIB只是略微低于正常值，并且治療階段并無嚴(yán)重外傷，也無相關(guān)手術(shù)病史，因此排除患者先天性的FIB合成缺乏。

根據(jù)資料報道，消耗FIB是白眉蛇毒血凝酶止血的必然反應(yīng)，使患者體內(nèi)的FIB含量下降，但目前研究發(fā)現(xiàn)一次性向患者體內(nèi)注射(50～100 kU/次)白眉蛇毒血凝酶時，才會出現(xiàn)嚴(yán)重減少體內(nèi)FIB含量的現(xiàn)象，引發(fā)二次出血。在本研究病例中，患者使用白眉蛇毒血凝酶的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于上述劑量，但仍出現(xiàn)了血液中FIB下降趨勢，故考慮引起這一現(xiàn)象的原因可能是一段時間內(nèi)用藥累積的劑量超過警戒劑量。因此立即停用白眉蛇毒血凝酶，并且對患者出血予以適當(dāng)?shù)膶ΠY處理，出血停止后再次復(fù)查，發(fā)現(xiàn)患者血漿FIB水平基本達(dá)正常標(biāo)準(zhǔn)，更支持了造成患者上消化道出血的原因是藥物引起的繼發(fā)性FIB缺乏。因此可以認(rèn)定此患者上消化道出血是蛇毒血凝酶導(dǎo)致的低FIB血癥。

盡管臨床治療中白眉蛇毒血凝酶的安全性較高，但在實際臨床的應(yīng)用過程除了大劑量使用，長期用藥過程中也要嚴(yán)密監(jiān)測患者的凝血功能，一旦發(fā)現(xiàn)FIB呈現(xiàn)下降趨勢，應(yīng)及時減量或停用，必要時進行對應(yīng)治療。