尼可地爾致口腔潰瘍1例

董珉翔,徐智宇

患者，女，73歲，入院生命體征：T 36.4 ℃，P 98 次/min，R 20 次/min，BP 146/66 mmHg，頸靜脈無怒張,呼吸節(jié)律規(guī)整，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，咽部無充血，雙肺可聞及細(xì)小濕啰音。心前區(qū)無隆起，心率98 次/min，律齊，心音正常。腹部平軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。踝關(guān)節(jié)及足趾無腫痛?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)胸憋、氣短、呼吸困難、心慌，可平躺，勞累后加重，休息可緩解，伴雙下肢水腫，伴乏力，就診于呼和浩特市第一醫(yī)院，診斷為“糖尿病腎損傷，心力衰竭”，治療期間使用硝酸甘油等藥物(具體不詳)，癥狀好轉(zhuǎn)。4 d前出現(xiàn)咳嗽咯痰，黃痰，痰少，伴有氣短，現(xiàn)為進(jìn)一步治療，就診我院門診，門診以“心力衰竭”收入我院，以“氣短、呼吸困難1個(gè)月余”為主訴入院。無藥物、食物過敏史，無吸煙史，無飲酒史。既往用藥史有鹽酸貝那普利片、苯磺酸左氨氯地平片、門冬胰島素30(諾和銳30)。輔助檢查：(1)入院第1天：凝血酶原時(shí)間13.20 s↑，D-二聚體2.10 μg/ml↑，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物8.01 μg/ml↑，超敏肌鈣蛋白0.031 ng/ml↑，腦鈉肽前體14 264.0 pg/ml↑，視黃醇結(jié)合蛋白14.34 mg/L↓，降鈣素原0.052 ng/ml↑；其余感染四項(xiàng)、便常規(guī)、肝功能和血脂均正常。(2)入院第5天：腦鈉肽前體2 732.0 pg/ml↑，鈉、氯、鈣、磷和鎂離子均降低，腎功能正常。(3)入院第10天：鈉125.9 mmol/L↓，氯82.4 mmol/L↓，其余離子正常，血常規(guī)中性粒細(xì)胞比率77.50%↑。入院診斷：(1)2型糖尿病，糖尿病性心肌病，心力衰竭，左側(cè)胸腔積液，心功能Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))；(2)高血壓3級(jí)(很高危組)；(3)肺部感染；(4)多發(fā)膽囊息肉；(5)慢性膽囊炎；(6)脂肪肝。本次入院主要治療藥物：瑞舒伐他汀鈣片(10 mg口服，每天1次)、芪藶強(qiáng)心膠囊(1.2 g口服，每天3次)、酒石酸美托洛爾片(12.5 mg口服，每天2次)、單硝酸異山梨酯注射液[20 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 ml中靜脈泵入(6 ml/h)，每天1次]、氫氯噻嗪片(25 mg口服，每天1次)、螺內(nèi)酯片(20 mg口服，每天1次)、厄貝沙坦片(0.15 g口服，每天1次)；阿司匹林腸溶膠囊(100 mg口服，每天1次)、雷貝拉唑腸溶片(20 mg口服，每天1次)?；颊呷朐汉蟮?天，自訴胸悶、氣短較前明顯好轉(zhuǎn)，仍咳嗽咯痰，痰白，心率90 次/min，加尼可地爾(5 mg口服，每天3次)改善心肌微循環(huán)。患者入院后第10天，胸悶、氣短較前明顯好轉(zhuǎn)，感咽部不適及惡心，查體：咽后壁可見1.5 cm×2.0 cm大小白斑及散在腫大淋巴濾泡，扁桃體未及。鑒于尼可地爾可引起口腔潰瘍、舌潰瘍、肛門潰瘍、消化管潰瘍，建議停止給藥，并使用口腔潰瘍散和漱口水?；颊呖谇粷兠娣e逐漸變小，未再次使用尼可地爾，患者使用其他藥物治療期間，未再出現(xiàn)口腔潰瘍，停用該藥后，未影響疾病的診治。

討 論本例患者于2020年1月20日入院，入院后使用單硝酸異山梨酯注射液、酒石酸美托洛爾片、厄貝沙坦片、螺內(nèi)酯片和芪藶強(qiáng)心膠囊，患者的氣短、咳嗽和咯痰癥狀仍無明顯改善，臨床醫(yī)師于入院第5天加尼可地爾片，以達(dá)到改善心肌微循環(huán)的作用。用藥5 d后，患者咽后壁可見大小白斑及淋巴濾泡，停藥并使用漱口水后，口腔潰瘍緩解，直至出院(停藥3 d后)口腔潰瘍?nèi)晕慈?。藥品不良反?yīng)關(guān)聯(lián)性分析：(1)患者服用尼可地爾片后出現(xiàn)口腔潰瘍，用藥與發(fā)生時(shí)間存在合理的時(shí)間關(guān)系；(2)尼可地爾致口腔潰瘍、舌潰瘍、肛門潰瘍及消化道潰瘍，此類的不適癥狀在說明書中有提及，屬嚴(yán)重不良反應(yīng)；(3)停用該藥后，患者口腔潰瘍面積逐漸變?。?4)未再次使用尼可地爾；(5)患者使用其他藥物治療期間，未再出現(xiàn)口腔潰瘍，停用該藥后，未影響疾病的診治。綜上分析，判斷此不良反應(yīng)很可能是由尼可地爾引起。

尼可地爾具有ATP依賴的鉀通道開放和硝酸酯樣兩方面作用。鉀通道開放作用可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鉀離子外流使細(xì)胞膜超極化，進(jìn)而關(guān)閉細(xì)胞膜電位依賴的鈣通道，抑制肌漿網(wǎng)鈣的釋放，降低胞質(zhì)中的鈣濃度，從而擴(kuò)張?bào)w循環(huán)和冠狀動(dòng)脈；硝酸酯樣作用可活化冠狀動(dòng)脈的鳥苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸鳥苷的合成，使鈣泵介導(dǎo)的鈣離子外流，降低收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性，從而成為一氧化氮供體，致冠狀動(dòng)脈和體循環(huán)靜脈容量血管擴(kuò)張[1]。通常，成人一次5 mg，每天3次，根據(jù)癥狀輕重可適當(dāng)增減。

尼可地爾是K+-ATP通道開放劑，增加鉀外流，造成膜過極化，抑制鈣通道，擴(kuò)張小動(dòng)脈，也能逆轉(zhuǎn)延長(zhǎng)的動(dòng)作電位，縮短QT間期，用于先天或獲得性(LQTS)引起的心律失常；又能提供NO，具有抗心絞痛、擴(kuò)張冠脈微血管和外周阻力小動(dòng)脈的作用[2]。其經(jīng)胃腸道吸收，不經(jīng)過首過代謝，30～60 min達(dá)到最大血漿濃度，半衰期約為52 min，口服生物利用度>75%，主要在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排出，老年人和肝腎功能受損者無需調(diào)整劑量。

尼可地爾的常見不良反應(yīng)包括頭痛、臉紅、頭暈，血壓降低和(或)心率增加及胃腸道不良反應(yīng)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括肝功能障礙、黃疸、血小板減少、口腔潰瘍、舌潰瘍、肛門潰瘍及消化道潰瘍。黏膜潰瘍雖罕見(<0.01%)，但發(fā)生率不斷增加，表現(xiàn)為多發(fā)性頑固性口瘡到肛裂和直腸陰道瘺，一旦臨床發(fā)生該不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用尼可地爾。文獻(xiàn)報(bào)道尼可地爾引起潰瘍的機(jī)制尚不明確，可能與尼可地爾的代謝物易聚集于唾液有關(guān)，由其是老年人[3]。使用尼可地爾的患者，出現(xiàn)口腔潰瘍時(shí)有很多癥狀，諸如由于長(zhǎng)時(shí)間不適引起的體質(zhì)量下降和吞咽困難，但患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比率和肝腎功能均顯示正常[4]。國(guó)外研究顯示，尼可地爾的使用劑量達(dá)20～40 mg/d時(shí)，不良反應(yīng)會(huì)明顯上升，當(dāng)減少使用劑量時(shí)會(huì)促進(jìn)潰瘍的愈合，但減少潰瘍發(fā)生的劑量低于最小治療量，因此尼可地爾引起潰瘍的發(fā)生可能存在劑量依賴機(jī)制，國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)研究。出現(xiàn)該類情況，可使用鹽酸芐達(dá)明噴霧和口服止痛藥。另外，尼可地爾引起的潰瘍一般較頑固，頻發(fā)于舌苔、咽喉、頰黏膜、牙齦黏膜、唇黏膜和硬腭，有研究報(bào)道潰瘍可持續(xù)4周至36個(gè)月。使用尼可地爾的老年患者，由于生理功能一般較弱，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)慎用，可從小劑量開始[5]。

尼可地爾使用的基本注意事項(xiàng)：(1)在服用該藥初期，與服用硝酸酯、亞硝酸酯類藥物相似，可能會(huì)由于血管擴(kuò)張作用而引起搏動(dòng)性頭痛，此時(shí)要減量或中止給藥。(2)與具有磷酸二酯酶5阻斷作用的勃起障礙治療劑聯(lián)用時(shí)，可增強(qiáng)降壓作用，而導(dǎo)致血壓過度下降，因此，在服用尼可地爾前，應(yīng)充分確認(rèn)未服用該類藥物(如枸櫞酸西地那非、鹽酸伐地那非水合物、他達(dá)拉非)[6-7]。

藥物相互作用方面，患者合并有慢性心力衰竭、高血壓、糖尿病等多種疾病，合用多種藥物，其中阿司匹林腸溶膠囊的不良反應(yīng)有胃腸道不適，如消化不良、胃腸道和腹部疼痛，罕見的胃腸道炎性反應(yīng)、胃十二指腸潰瘍，與尼可地爾合用增加胃腸潰瘍、穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，該患者應(yīng)密切注意胃腸潰瘍，有無嘔血、黑便。該患者預(yù)防性使用阿司匹林膠囊，增加了發(fā)生黏膜潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林為酸性物質(zhì)，可直接刺激胃腸道黏膜磷質(zhì)層，破壞黏膜屏障；還可抑制COX減少前列腺素(PG)生成，而PG可促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，保護(hù)胃黏膜[8-9]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南提出用藥物預(yù)防心血管疾病存在3個(gè)方面的爭(zhēng)議：(1)是否要處理年齡本身驅(qū)使的風(fēng)險(xiǎn)；(2)藥物治療達(dá)到的成本—效益優(yōu)勢(shì)，是否會(huì)被老年患者易發(fā)生的即使很少的不良反應(yīng)相抵消；(3)患者的醫(yī)院，鼓勵(lì)臨床醫(yī)師要充分告知治療用藥引起的醫(yī)療費(fèi)用上升、生活質(zhì)量獲益不確定及其他藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，而非僅宣教預(yù)防用藥的益處。患者糖尿病合并心力衰竭，多年使用阿司匹林進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防，缺乏出血風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)估，住院期間應(yīng)用尼可地爾，又增加了胃潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。本病例報(bào)道提示，老年患者治療過程中需更加慎重，減少預(yù)防性用藥，規(guī)避療效不確切的藥物，充分考慮藥物不良反應(yīng)的疊加性，減少非必須的聯(lián)合用藥。如果病情需要，在使用有潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，采用小劑量，同時(shí)定期進(jìn)行各類風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，臨床藥師做好用藥監(jiān)護(hù)[10]。

患者患有2型糖尿病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、左側(cè)胸腔積液、心功能Ⅳ級(jí)(NYHA分級(jí))、高血壓3級(jí)(很高危組)，在代謝紊亂及微血管病變的基礎(chǔ)上，糖尿病心肌病變可引發(fā)心肌廣泛局灶性壞死，有亞臨床的心功能異常癥狀，晚期更會(huì)進(jìn)展為心力衰竭、心律失常及心源性休克，重癥患者會(huì)導(dǎo)致猝死。臨床醫(yī)師為改善心肌微循環(huán)，加用尼可地爾，既是NO的供體，又可開放鉀離子通道。糖尿病心肌病是指在無CAD、瓣膜病、先天性或高血壓性心臟病以及酒精中毒情況下的心室舒張和(或)收縮功能障礙，與糖尿病直接相關(guān)，臨床藥師認(rèn)為應(yīng)通過適當(dāng)?shù)难强刂坪蚏AAS抑制緩解患者的狀況，對(duì)使用尼可地爾保留意見。對(duì)尼可地爾誘發(fā)的難治性潰瘍，常規(guī)抗?jié)冎委煙o效，惟一有效的治療方法為停用藥物，停藥后可自愈，但愈合時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。臨床藥師分析尼可地爾引發(fā)該患者口腔潰瘍的可能性大，其原因如下：(1)該患者服用過程中飲食合理、睡眠正常、無精神創(chuàng)傷，既往無引起口腔潰瘍的疾病；(2)患者入院后首次服用尼可地爾后出現(xiàn)口腔潰瘍，經(jīng)對(duì)癥支持治療無效；(3)停用尼可地爾而未停用其他合并藥物后，口腔潰瘍好轉(zhuǎn)。使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)口腔潰瘍，另外服用初期可能會(huì)由于擴(kuò)張血管的作用而引起搏動(dòng)性頭痛，采取減量或中止給藥等處置。

臨床藥師在日常工作中，應(yīng)為臨床醫(yī)師提供合理的建議，尤其在治療藥物的選用和藥物劑量的調(diào)整等方面；同時(shí)展開藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)住院患者進(jìn)行合理用藥宣教，包括出院后如何使用藥物及相關(guān)注意點(diǎn)(包括藥物不良反應(yīng)、監(jiān)測(cè)血壓、心率等體征)，提高患者用藥依從性和對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)程度。臨床藥師在發(fā)揮專業(yè)服務(wù)的同時(shí)，也提升自身服務(wù)臨床的能力，促進(jìn)臨床藥物治療的有效性和安全性，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[11]。