新生兒早發(fā)敗血癥抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀研究

黃淑清，王兆康

新生兒早發(fā)敗血癥是指生后72 h內(nèi)出現(xiàn)的敗血癥，美國(guó)疾病控制中心將出生后7 d內(nèi)發(fā)生的由B鏈球菌(GBS)導(dǎo)致的敗血癥亦歸為早發(fā)敗血癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有約400萬(wàn)新生兒因此死亡，其中約25%發(fā)生在出生后1周，占5歲以下死亡人數(shù)的38%,是5歲以下最重要死亡病因[1]。早發(fā)敗血癥的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，發(fā)病隱匿，早期血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，臨床確診困難，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，病死率高，其高危因素常與早產(chǎn)、胎膜早破超過(guò)18 h、母體B族溶血性鏈球菌定植、絨毛膜羊膜炎(CA)及羊膜腔感染(IAI)等有關(guān)[2-3]。臨床上對(duì)體溫不穩(wěn)定、精神反應(yīng)差、膚色不好、氣促、心率增快、毛細(xì)血管充血時(shí)間延長(zhǎng)、彌漫性血管內(nèi)凝血、出血、黃疸延長(zhǎng)、血培養(yǎng)陽(yáng)性的患兒早期足量使用抗生素已有共識(shí)，但對(duì)有臨床癥狀而血培養(yǎng)陰性的新生兒是否診斷為敗血癥及是否使用抗生素仍有爭(zhēng)議[4]，本文將對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 抗生素使用現(xiàn)狀

新生兒早發(fā)敗血癥的發(fā)病率各個(gè)國(guó)家報(bào)道不一，發(fā)展中國(guó)家高于發(fā)達(dá)國(guó)家，其發(fā)病率國(guó)外報(bào)道為0.1%～0.5%[5]，國(guó)內(nèi)報(bào)道為5.0%～17.0%[6]。在有高危因素的新生兒中，約15%的患兒被診斷為敗血癥，而在具有高危因素的新生兒中，有50%～94%的患兒被經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素[4，7-9]，提示對(duì)高危新生兒存在大量的濫用抗生素。在使用抗生素的療程上，不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)不同時(shí)期各有不同，目前統(tǒng)計(jì)顯示有49.4%的患兒抗生素療程<3 d[3]，三級(jí)醫(yī)院使用率及療程低于二級(jí)醫(yī)院，但檔次高于二級(jí)醫(yī)院；總體為經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療比例越高的醫(yī)院其療程越長(zhǎng)(r=0.643,P<0.01)[9]。

19世紀(jì)抗生素發(fā)現(xiàn)并用于臨床，挽救了大量感染患者，免于死亡，是醫(yī)學(xué)上一個(gè)里程碑。但抗生素本身是一把雙刃劍，其引起的腸道菌群失調(diào)及耐藥菌的產(chǎn)生不容忽視，除此之外，抗生素尚可導(dǎo)致過(guò)敏、變態(tài)疾病、免疫力低下等并發(fā)癥。研究表明，出生后1周內(nèi)使用抗生素且療程≥5 d者會(huì)增加1歲內(nèi)喘息的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)到學(xué)齡前期[10-11]。新生兒使用抗生素超過(guò)5 d其真菌感染幾率明顯增加，同時(shí)壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率亦略有增加[12]。大樣本研究表明，危重感染患者早期足量應(yīng)用抗生素可提高患者生存率，但延長(zhǎng)抗生素的使用療程并不能提高患者生存率，相反，長(zhǎng)療程使用抗生素可增加患兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。早發(fā)敗血癥的抗生素治療方案目前并無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，低?；颊撸s29%的醫(yī)師會(huì)直接經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，而45%的醫(yī)師會(huì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查使用抗生素；而高危因素患兒，幾乎所有醫(yī)師都會(huì)第一時(shí)間經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，但在使用療程上有明顯差別，并且使用抗生素種類亦千差萬(wàn)別，因此，新生兒早發(fā)敗血癥如何規(guī)范使用抗生素并達(dá)成一個(gè)共識(shí)是目前臨床有待解決的任務(wù)。

2 早期診斷生物標(biāo)記物現(xiàn)狀

新生兒早發(fā)敗血癥由于發(fā)病隱匿，進(jìn)展快，病死率高，早診斷、早治療是關(guān)鍵。在臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上，從患者的血液培養(yǎng)出病原菌是確診的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，由于血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，耗時(shí)長(zhǎng)，如果等血培養(yǎng)結(jié)果再應(yīng)用抗生素，往往會(huì)耽誤治療，因此，尋找早期可協(xié)助診斷的生物標(biāo)記物對(duì)新生兒敗血癥的治療意義重大[15]。盡管有許多生物標(biāo)記物在早期診斷新生兒敗血癥中起重要作用，但沒(méi)有一個(gè)生物標(biāo)記物能滿足快速診斷、敏感性和特異性高、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值與臨床相符等屬性[16]，現(xiàn)分別介紹臨床上常用幾種生物標(biāo)記物。

2.1 降鈣素原(PCT) PCT為一種急性反應(yīng)蛋白，在細(xì)菌感染后2～4 h內(nèi)開始升高，6～8 h達(dá)到峰值，并持續(xù)24 h呈高滴度水平，且其滴度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可作為早期診斷、預(yù)測(cè)感染的嚴(yán)重程度和對(duì)治療反應(yīng)的重要指標(biāo)。但CT可在顱內(nèi)出血、窒息等應(yīng)激狀態(tài)下增高，存在假陽(yáng)性率高的缺點(diǎn)，因此不能作為一個(gè)定性指標(biāo)，臨床上要充分評(píng)估CT升高的因素，不能只根據(jù)CT使用抗生素[17]。

2.2 C反應(yīng)蛋白(CRP) CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，是臨床最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，一般感染后10～12 h開始升高，在癥狀明顯后濃度逐漸增加。CRP增高不是感染特異性指標(biāo)，在胎糞吸入綜合征、產(chǎn)婦發(fā)熱、溶血等亦會(huì)升高，其敏感性較低，作為新生兒早期敗血癥診斷指標(biāo)并不可靠。但CRP連續(xù)監(jiān)測(cè)可作為治療效果評(píng)判指標(biāo)，連續(xù)數(shù)次CRP正?？勺鳛榕袛嘈律鷥焊腥鞠Ъ巴Ｓ每股氐挠辛χ笜?biāo)[18]。

2.3 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) hs-CRP是一種急性期蛋白，敏感性較CRP更高[19]，較白細(xì)胞介素-6(IL-6)差，常用于早期與其他疾病(如病毒感染)的鑒別診斷，同時(shí)仍存在特異性低問(wèn)題，不能作為新生兒敗血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 血清淀粉樣蛋白A(SAA) SAA是一種早期急性反應(yīng)物，來(lái)源于肝臟、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，在機(jī)體受傷或感染后立刻釋放，8～12 h達(dá)高峰，最高可高出正常的1 000倍[20]，其合成受IL-6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)調(diào)控[21]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者SAA水平明顯高于非膿毒血癥患者，是目前機(jī)體感染后最早出現(xiàn)的標(biāo)志物[22-23]，其敏感性和特異性均較高，SAA在診斷新生兒敗血癥上具有快速可靠的優(yōu)點(diǎn)，是目前比較有開發(fā)價(jià)值的監(jiān)測(cè)新生兒敗血癥標(biāo)志物。

2.5 脂多糖結(jié)合蛋白(LPB) LPB是一種可溶性物質(zhì)，在新生兒感染時(shí)與細(xì)菌的脂多糖結(jié)合產(chǎn)生免疫反應(yīng)復(fù)合物。出現(xiàn)于急性感染后6～8 h并迅速升高，在新生兒敗血癥的診斷上具有良好的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值。LPB在正常新生兒體內(nèi)水平穩(wěn)定，較少出現(xiàn)生理波動(dòng)，受其他產(chǎn)科事件影響較小[24]，但在感染時(shí)明顯增加，相對(duì)CRP、PCT、IL-6出現(xiàn)更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，更能作為新生兒敗血癥的診斷指標(biāo)，在新生兒感染領(lǐng)域使用更廣泛。

2.6 IL-6 IL-6由B和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)迅速升高，由于其半衰期短，當(dāng)有效治療后24 h內(nèi)常迅速降至正常。研究顯示，臍帶血IL-6測(cè)定在預(yù)測(cè)新生兒敗血癥具有87%～100%敏感性及93%～100%陰性預(yù)測(cè)值，其在預(yù)測(cè)新生兒敗血癥較CRP更敏感可靠[25]。

2.7 TNF-α TNF-α是一種促炎因子，在全身感染和炎性反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生，通常在感染后2～4 h迅速升高，并不受妊娠或新生兒日齡的影響[26]，與IL-6一樣，恢復(fù)正常水平時(shí)間很短，因此，其在協(xié)助診斷新生兒敗血癥有一定的局限性。

2.8 CD-64 CD-64是免疫球蛋白G1和G3的高親和力Fc受體，出現(xiàn)于細(xì)菌感染后4～6 h，并迅速升高，在感染消失后幾天內(nèi)表達(dá)水平恢復(fù)正常[27]。CD-64具有極高的診斷膿毒癥敏感性，且不受非感染性的炎性反應(yīng)影響，診斷新生兒敗血癥具有極高的特異性[17]，其缺點(diǎn)為監(jiān)測(cè)成本較高，不易推廣，但其高敏感性和高特異性使其有望成為診斷新生兒敗血癥的早期指標(biāo)。

3 抗生素使用指征

由于新生兒早發(fā)敗血癥起病隱匿，進(jìn)展快，預(yù)后差，不及時(shí)治療病死率高，因此，大多數(shù)醫(yī)師會(huì)在考慮敗血癥后不待血培養(yǎng)及其他生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)結(jié)果即刻給予抗生素，但在所有考慮新生兒敗血癥的患兒中，血培養(yǎng)陽(yáng)性率通常不足1%[28]，是否存在擴(kuò)大診斷標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致假敗血癥的存在，是否因此而導(dǎo)致抗生素濫用，部分患兒是否可以僅觀察對(duì)癥處理？英國(guó)NICE指南指出，若孕母有明確或高度懷疑的細(xì)菌感染侵入依據(jù)，應(yīng)在分娩前、分娩后24 h內(nèi)使用抗生素靜脈治療，在分娩多胎新生兒中若有其他嬰兒出現(xiàn)感染時(shí)，對(duì)無(wú)癥狀新生兒應(yīng)預(yù)防性使用抗生素；當(dāng)新生兒僅有下列高危因素中的一個(gè)時(shí)：(1)前一胎有GBS感染；(2)本次妊娠有GBS定植或感染或菌尿癥依據(jù)；(3)胎膜早破≥18 h；(4)無(wú)誘因自發(fā)性早產(chǎn)；(5)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱體溫≥38 ℃或高度懷疑存在絨毛膜羊膜炎，或僅有一項(xiàng)非特異性敗血癥臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)暫不予以抗生素。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南指出，存在胎膜早破>18 h或母親產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用抗生素的足月新生兒，若一般情況良好，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，可暫時(shí)不給予抗生素，觀察48 h無(wú)異?？沙鲈?，對(duì)實(shí)驗(yàn)室生物監(jiān)測(cè)指標(biāo)異常，但一般情況良好的，若血培養(yǎng)陰性，亦可觀察48 h出院[29-30]。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)指南指出，確診CA或IAI的母親分娩的新生兒應(yīng)預(yù)防性使用抗生素；早產(chǎn)兒若胎膜早破≥18 h或存在產(chǎn)時(shí)預(yù)防應(yīng)用抗生素指征但臨床未能實(shí)施或?qū)嵤┎怀浞謺r(shí)，也應(yīng)預(yù)防性使用抗生素[31]。Escobar等[28]通過(guò)回顧性分析大數(shù)據(jù)病例，采取多元回歸等數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法得出新生兒早發(fā)敗血癥的先驗(yàn)概率，提出對(duì)先驗(yàn)概率<0.065%且無(wú)臨床表現(xiàn)的患兒可予以觀察而不給予抗生素治療；先驗(yàn)概率低于0.065%并且生后12 h內(nèi)生命體征異常者及先驗(yàn)概率在0.065%～0.15%而無(wú)臨床表現(xiàn)者，可予以觀察后再評(píng)估處理；而先驗(yàn)概率>0.15%，出現(xiàn)臨床癥狀者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素治療，通過(guò)此模式，使大量新生兒免于濫用抗生素，據(jù)統(tǒng)計(jì)，需使用抗生素的新生兒僅約4%，但其安全性有待觀察。目前為止，我國(guó)仍無(wú)新生兒早發(fā)敗血癥經(jīng)驗(yàn)性抗生素使用共識(shí)，濫用抗生素現(xiàn)象嚴(yán)重；血培養(yǎng)陰性或臨床表現(xiàn)突出而無(wú)血培養(yǎng)甚至無(wú)有力的生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)支持情況下，如何規(guī)范使用抗生素，避免抗生素的濫用，是我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者有待解決的問(wèn)題。隨著各種生物標(biāo)記物早期發(fā)現(xiàn)及用于早期診斷，國(guó)內(nèi)更多學(xué)者主張對(duì)臨床疑診病例以觀察為主，何時(shí)開始使用抗生素，應(yīng)臨床表現(xiàn)結(jié)合異常監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)患者更得益。

4 抗生素選擇

對(duì)于新生兒早發(fā)敗血癥抗生素使用途徑，為盡快達(dá)到抑菌最小有效濃度，需靜脈給藥，使血液的藥物濃度迅速升高，在選擇抗生素品種上，應(yīng)充分結(jié)合病史，根據(jù)可能的細(xì)菌菌株選擇，對(duì)于GBS導(dǎo)致的敗血癥，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦首選青霉素或氨芐西林，現(xiàn)多個(gè)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)提示GBS對(duì)紅霉素和克林霉素耐藥菌率均超出75%，故目前不主張首選紅霉素和克林霉素，除非對(duì)青霉素過(guò)敏且藥敏試驗(yàn)明確敏感，而耐藥菌株及嚴(yán)重青霉素過(guò)敏者，可選用萬(wàn)古霉素，但要注意監(jiān)測(cè)腎功能和聽(tīng)力，注意監(jiān)測(cè)血藥濃度。確診CA的母親在致病菌未明前，推薦給予廣譜抗生素，國(guó)外推薦首選慶大霉素聯(lián)合氨芐西林[32]，但由于慶大霉素有導(dǎo)致耳聾及腎功衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)明確禁用于18歲以下患者，因此多用第3代頭孢菌素代替，如必須使用慶大霉素，要注意充分告知。對(duì)存在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎高危因素患者，要避免使用阿莫西林克拉維酸鉀。

5 抗生素療程及停藥指征

新生兒應(yīng)用抗生素的各種不良反應(yīng)和并發(fā)癥較成人更容易出現(xiàn)，在保障療效同時(shí)，療程越短對(duì)患者越得益。多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，臨床疑診的新生兒敗血癥，在血培養(yǎng)陰性及經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)的患者，療程≤3 d和≥7 d其存活率及15 d內(nèi)復(fù)發(fā)率并無(wú)差異[33-34]。美國(guó)AAP2012年指南指出，母親患CA或IAI的新生兒，如出生后癥狀不重，治療后臨床好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)陰性，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常，可于開始治療后48 h停藥。英國(guó)NICE 2012年指南指出，臨床疑似新生兒早發(fā)敗血癥，若抗生素治療36 h后血培養(yǎng)陰性、初始感染可能性不大、臨床好轉(zhuǎn)，CRP升高不明顯或下降，可考慮停藥[29]。臨床確診的新生兒早發(fā)敗血癥何時(shí)停止抗生素，依據(jù)指征是什么，一直是困擾兒科界難題。Stocker等[35]121例研究發(fā)現(xiàn)，利用PCT在感染時(shí)反應(yīng)迅速，與病情正相關(guān)等性質(zhì)，其在重癥感染的應(yīng)用有較好的預(yù)測(cè)值，Stocker指出，連續(xù)2次的PCT正常可以考慮停止34周及以上新生兒敗血癥患者使用的抗生素，將樣本擴(kuò)大到1 710例后，意向性治療分析及完成治療分析均發(fā)現(xiàn)利用PCT指導(dǎo)停用抗生素治療，其療程均縮短，且無(wú)死亡病例，再感染率無(wú)差異，提示PCT指導(dǎo)抗生素治療是縮短療程的有效方法[36]。由于CRP及hs-CRP與病情正相關(guān)，故臨床醫(yī)療工作者更多的是通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)費(fèi)用更低的CRP或hs-CRP決定何時(shí)停止抗生素的使用，這也更符合我國(guó)國(guó)情。有學(xué)者提出不同意見(jiàn)，認(rèn)為疑診敗血癥的足月兒及近足月兒可通過(guò)連續(xù)體檢指導(dǎo)抗生素治療，減少不必要的實(shí)驗(yàn)室檢查及抗生素治療，有助于縮短患兒住院時(shí)間[37-38]。

6 小 結(jié)

新生兒早發(fā)敗血癥由于無(wú)特異性體征，病情重，不及時(shí)治療病死率高，需盡早干預(yù)，明確診斷是關(guān)鍵，由于血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，應(yīng)早期根據(jù)相關(guān)生物標(biāo)記物做出診斷。由于抗生素有過(guò)敏、增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)嚴(yán)格掌握使用指征和療程，疑似感染病例，結(jié)合臨床與生物標(biāo)志物決定是否使用抗生素，并盡早停用以嚴(yán)格控制療程，對(duì)于確診病例，盡早使用抗生素，可根據(jù)連續(xù)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及體格檢查指導(dǎo)停藥時(shí)間。為制定安全有效的新生兒敗血癥抗生素治療方案，需臨床醫(yī)師共同努力，通過(guò)多中心大樣本的臨床試驗(yàn)達(dá)成共識(shí)。