紅景天苷對心血管系統(tǒng)藥理作用研究進展

呂麗娜，姜麗紅

（1. 長春中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，吉林 長春 130021；2. 長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，吉林 長春 130021）

心血管疾病（CVD）嚴重危害人類健康和生命，其病死率、死亡率、復(fù)發(fā)率都很高。截至2018 年報告，我國心血管現(xiàn)患病人數(shù)達2.9 億，占居民死亡人數(shù)的40%，僅次于惡性腫瘤[1]。目前我國人口老齡化越來越重，其患病率和死亡率也在逐年上升。中醫(yī)中藥在心血管疾病治療中取得了重大進展，通過西醫(yī)辯病及中醫(yī)辨證的治療相結(jié)合，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究手段探索中藥的藥理機制，可為中醫(yī)中藥的應(yīng)用提供理論證據(jù)。

紅景天為景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata(Hook.f.et Thoms.)H Ohba的干燥根和根莖，主產(chǎn)于西藏、四川等地。味甘，性寒，歸脾、肺、心經(jīng)，具有健脾益氣、活血化瘀的功效。紅景天的主要單體成分紅景天苷（Salidroside）近年來研究廣泛，其對于心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，紅景天苷具有抗氧化、抗衰老、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫、抗炎癥反應(yīng)等作用。目前紅景天苷對心血管系統(tǒng)藥理作用研究成熟，但無詳細系統(tǒng)歸納，現(xiàn)就目前紅景天苷在心血管系統(tǒng)疾病中的藥理作用方面進行綜述，以期為臨床用藥研究提供參考。

1 抑制心肌纖維化水平

心肌纖維化是心肌損傷后的反應(yīng)性重構(gòu)過程。主要表現(xiàn)為心肌成纖維細胞增殖，分泌細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白替代受損組織。然而，細胞外基質(zhì)的過度產(chǎn)生和沉積，以及Ⅰ型和Ⅲ型膠原比例的上升，導(dǎo)致病理性纖維化重塑，加速心功能不全的進展，最終導(dǎo)致心肌梗死、心律失常、心力衰竭等多種心血管疾病，死亡率升高[2]。紅景天苷可減少心肌梗死面積，改善心肌纖維的排列結(jié)構(gòu)，保護急性心肌梗死后的損傷[3]。

紅景天苷可基于多條信號通路改善心肌纖維化水平，抑制心血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。wnt/β-catenin信號通路是心肌纖維化較為關(guān)鍵的信號通路，紅景天苷通過調(diào)控wnt/β-catenin 信號通路傳導(dǎo)減小心肌膠原面積，改善急性心肌梗死后的心室重構(gòu)，抑制心肌纖維化[4]。紅景天苷還可通過抑制JNK/AP-1 信號通路，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）mRNA 表達，抑制心肌細胞腫脹和心肌膠原纖維異常沉積，保護心肌細胞功能[5]。另外，紅景天苷通過下調(diào)糖尿病心肌病大鼠模型原癌基因C-jun、C-fos mRNA 的表達，抑制MAPK 信號通路JNK、ERK 及p38MAPK 蛋白表達，減輕p38 MAPK 和ERK1/2 磷酸化水平，進而參與調(diào)節(jié)心肌纖維化的發(fā)生與TGF-β1 的表達，并抑制其下游靶基因，降低心肌纖維化，改善室性心律失常[6]。心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終末階段，紅景天苷可下調(diào)急性心肌梗死后導(dǎo)致的心力衰竭大鼠膠原蛋白Ⅰ（colI）、前纖維蛋白-1（Profilin-1）蛋白表達，抑制PI3K/AKT/GSK3β 通路中蛋白的磷酸化，減輕心肌纖維化，延緩心力衰竭[7]。

2 抑制心肌細胞凋亡

2.1 抑制線粒體凋亡途徑

細胞凋亡是機體在生理及病理等一系列基因的調(diào)控過程中，為了更好適應(yīng)生存環(huán)境，維持自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，采取的程序性死亡，包括染色體固縮、核碎裂、凋亡小體形成、細胞皺縮等。線粒體凋亡在細胞凋亡中占重要位置，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的重構(gòu)導(dǎo)致一系列凋亡蛋白從線粒體內(nèi)釋放到細胞漿，線粒體誘發(fā)細胞凋亡的機制包括線粒體膜通透性轉(zhuǎn)化孔（mPTP）的開放、Bcl-2 蛋白家族的表達、Caspase 家族參與細胞的分化與凋亡、細胞色素C（Cyt-C）從線粒體的釋放等[8]。紅景天苷可降低凋亡指數(shù)（AI）、Bcl-2 相關(guān)的X 蛋白（Bax）水平，降低死亡受體與線粒體凋亡相關(guān)蛋白Fas、Cyt-C、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Cleaved Caspase-3 和Cleaved Caspase-9 的表達，上調(diào)Bcl-2的蛋白表達，提高環(huán)氧酶（COX）、琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性，抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放、保護線粒體功能，從而抑制心肌細胞的凋亡，減少心肌缺血及再灌注損傷，保護心臟功能[9]。在高糖復(fù)合損傷心肌細胞大鼠模型中使用紅景天苷預(yù)處理，可通過抑制Drpl 蛋白表達，上調(diào)線粒體Opal 蛋白，調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)平衡，抑制心肌細胞的凋亡[10]。此外，紅景天苷通過抑制促凋亡分子Caspase 3 和Caspase 9 的激活以及抗凋亡分子Bcl-2 的激活來抑制H9c2 細胞凋亡，改善了線粒體膜電位（ΔΨm），減少了細胞間Ca2+濃度的積累并抑制了H9c2 細胞中ATP 的過度消耗，減輕心肌細胞損傷[11-12]。

2.2 抑制凋亡相關(guān)信號通路

PI3K/AKT/GSK3-b 信號通路在細胞的凋亡及增殖中發(fā)揮重要作用，紅景天苷可激活RISK 信號通路上關(guān)鍵靶點PI3K、AKT 和GSK3-b 的磷酸化蛋白表達，保護心肌缺血再灌注損傷[13]。糖尿病是心血管疾病的常見致病因素，紅景天苷可通過激活A(yù)KT 信號通路并上調(diào)血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達，改善糖尿病引起的心臟功能障礙、心肌肥大和體內(nèi)纖維化，預(yù)防心肌細胞凋亡和心室重構(gòu)[14]。紅景天苷預(yù)處理后，通過增加HIF-1α 表達并隨后上調(diào)VEGF 表達水平來對抗缺氧誘導(dǎo)的心肌細胞壞死和凋亡，提高心肌細胞活性，保護心肌[15-16]。紅景天苷和酪醇（TYR）引起劑量依賴性的核濃縮抑制作用，紅景天苷和酪醇分別或組合使用可下調(diào)凋亡蛋白Caspase-3活性，細胞色素C 釋放和JNK 激活，該組合的抗凋亡作用優(yōu)于單獨應(yīng)用紅景天苷或酪醇[17]。

3 抑制炎癥反應(yīng)

心血管免疫炎癥反應(yīng)近年來被廣泛熟知，免疫是機體抵抗外邪的自我保護行為，過度免疫反應(yīng)則對機體產(chǎn)生損害，炎癥反應(yīng)則是機體過度免疫的結(jié)果。心血管炎癥反應(yīng)導(dǎo)致局部細胞浸潤，心肌瘢痕組織增生，促使心肌損傷[18]。紅景天苷可降低人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）中脂多糖（LPS）和三磷酸腺苷（ATP）誘導(dǎo)的Caspase-1 的活化，抑制了白介素-1β（IL-1β）的釋放，發(fā)揮抗炎作用[19]。

紅景天苷通過抑制PI3K/Akt 信號通路及AMPK /NF-κB/NLRP3 信號通路等多條信號傳導(dǎo)通路減弱血清中的相關(guān)促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β 和IL-6等，對心肌缺血再灌注損傷具有心臟保護功能[20-21]。紅景天苷抑制心肌酶和相關(guān)促炎細胞因子的過度釋放，促進離體心臟的心功能恢復(fù)，表現(xiàn)為心肌收縮力和冠脈流血流的增強，恢復(fù)體內(nèi)外ATP 和糖原的含量，升高大鼠和離體心臟p-AMPK、PPAR-α 和PGC-1α 的蛋白表達，降低p-NF-κB、p65、p-IκBα、p-IKKα 和p-IKKβ 的蛋白表達。結(jié)果表明，紅景天苷通過調(diào)節(jié)AMPK/PGC-1α 和AMPK/NF-κB 信號通路改善心肌缺血再灌注損傷[22]。

4 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機體受到外界刺激時產(chǎn)生的體內(nèi)高活性分子，活性氧增多，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡，過度的氧化導(dǎo)致氧化物無法及時清除，最終損傷機體組織。在心血管疾病中，活性氧水平的過量導(dǎo)致內(nèi)皮細胞和平滑肌功能的紊亂，進而引起心血管疾病的發(fā)展[23]。紅景天苷預(yù)處理后，細胞活力有所提高，乳酸脫氫酶（LDH）的釋放有所下降，活性氧自由基（ROS）和丙二醛（MDA）水平下調(diào)，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性增加，降低了缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕心肌細胞損傷[24]。紅景天苷通過降低細胞間ROS 和MDA 的水平，改善SOD 和過氧化氫酶（CAT）的活性，從而對HUVEC 中的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞損傷具有保護作用，通過誘導(dǎo)核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）核易位并激活HUVEC 中Nrf2 調(diào)節(jié)的血紅素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化還原酶1（NQO-1）等抗氧化酶基因的表達來抑制氧化應(yīng)激損傷[25]。通過紅景天苷對氧剝奪葡萄糖（OGD）/復(fù)氧模型的H9c2 細胞作用中發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制ROS 的產(chǎn)生，p53 線粒體易位和親環(huán)蛋白D（Cyp-D）結(jié)合以及線粒體膜電位降低。同時，紅景天苷可激活A(yù)kt 信號通路并促進Nrf2 調(diào)控的基因（HO-1 和NQO-1）轉(zhuǎn)錄[26]。miR-103 基因的過表達消除了過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的細胞活性和ROS 的產(chǎn)生，Bcl2 /腺病毒E1B 19 kDa 相互作用蛋白3（BNIP3）被確定為HUVEC 中的新型miR-103 靶標，紅景天苷通過上調(diào)miR-103 的表達來介導(dǎo)BNIP3 的下調(diào)并在細胞保護中起到抗氧化應(yīng)激作用[27]。此外，紅景天苷通過增加p-ERK 含量和降低p-p38 蛋白表達而抗氧化應(yīng)激和MAPKs 信號通路介導(dǎo)的急性力竭性損傷，保護心肌[28]。

5 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是通過調(diào)節(jié)血壓、水、電解質(zhì)平衡來維持機體的血流動力學(xué)穩(wěn)定，RAAS 的激活可導(dǎo)致血管收縮，血管平滑肌和心肌增生肥厚，進而導(dǎo)致高血壓、心肌梗死、心力衰竭相關(guān)心血管疾病。故而尋找有效藥物抑制RAAS的過度激活是目前治療心血管疾病的熱點。

吳潔等[29]通過制備慢性心力衰竭大鼠模型，通過檢測心動圖指標、心室重構(gòu)相關(guān)指標和RAAS 指標的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制腎素（PRA）、血管緊張素（Ang Ⅱ）和醛固酮（ALD）的表達水平，增加心室前后負荷，促進成纖維細胞增殖及膠原合成，改善慢性心力衰竭。高靜媛等[30]研究不同劑量的紅景天苷對糖尿病心肌病大鼠模型中IL-6和Ang Ⅱ水平，發(fā)現(xiàn)低劑量（50 mg/kg）、中劑量（100 mg/kg）紅景天苷組能夠有效降低IL-6 的表達水平，Ang Ⅱ的表達隨著紅景天苷的劑量增高而升高，提示紅景天苷可能通過抑制腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)減輕心臟損傷。

6 降低毒性

阿霉素是廣泛應(yīng)用于腫瘤相關(guān)疾病的化療藥物，但因與心肌具有較強的親和力，易引起劑量依賴性的心肌損傷及不可逆性大面積心肌壞死。其機制與線粒體功能障礙、心肌細胞內(nèi)鈣超載進而引起的細胞凋亡密切相關(guān)[31]。紅景天苷通過激活QKI/FoxO1 通路減輕阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，下調(diào)Bax、Caspase3和FoxO1 的表達水平，減輕心功能不全[32]。

腹腔注射脂多糖（LPS）可導(dǎo)致大鼠心肌損傷，尤其是心肌細胞能量代謝的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)—線粒體損傷明顯，出現(xiàn)心肌線粒體腫脹，心肌纖維排列不規(guī)整等[33]。紅景天苷通過在體內(nèi)抑制脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥心肌損傷大鼠中iNOS、COX-2、NF-κB 和PI3K /Akt / mTOR 信號通路，發(fā)揮心臟保護作用[34]。

7 其它

通過對小鼠下腔靜脈取血，體外洗滌血小板，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可抑制凝血酶誘導(dǎo)的血塊回縮，同時對血小板無明顯毒性，其過程可能是通過減少血小板TXA2 的含量發(fā)揮體外抗血栓作用[35]。紅景天苷體外灌流后可使大鼠心肌細胞膜鈉通道電流（INa）幅值增高，I-V 曲線下移，改善快鈉通道活性，調(diào)節(jié)Na+-Ca2+交換體功能，減少鈣外排，增強心肌保護[36]。通過建立苯腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥大細胞模型，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可上調(diào)微小RNA miR-30d-5p 的表達，同時抑制其靶基因GRP78 mRNA 及蛋白表達水平，抑制心肌細胞表面積的增大，從而改善心肌細胞肥大[37]。

8 結(jié)論

紅景天苷可通過多靶點、多途經(jīng)改善心肌纖維化水平、抑制心肌細胞凋亡、抗炎、抗氧化、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、降低毒性。此外，在抗血栓、調(diào)節(jié)Na+-Ca2+交換、改善心肌細胞肥大等方面也發(fā)揮著重要作用。目前對于紅景天苷的研究局限于基礎(chǔ)研究方面，對于臨床研究應(yīng)用相對匱乏，具體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面研究證據(jù)不足。因此，在今后研究中，應(yīng)著重于在重要調(diào)控機制方面，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等相關(guān)技術(shù)，深入探索關(guān)鍵作用靶點機制，從而為紅景天苷在臨床中的應(yīng)用提供更多依據(jù)。