靶向HER2陽(yáng)性乳腺癌抗體-藥物偶聯(lián)物治療的研究進(jìn)展

董宇倩，方雅玲，吳維怡，王亞男

乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。數(shù)據(jù)顯示，僅2018年全球估計(jì)有210萬(wàn)例新發(fā)乳腺癌病例，為女性死亡的主要原因，約占女性死亡的15%[1]。乳腺癌的死亡往往是由于轉(zhuǎn)移性疾病和全身性疾病而導(dǎo)致的。在乳腺癌的治療中，化療已取得了較好的療效，但實(shí)現(xiàn)完全緩解的可能性依然很小。很少有患者在長(zhǎng)期接受化療后表現(xiàn)出完全反應(yīng)，其中轉(zhuǎn)移性乳腺癌幸存者要么年齡較小，要么轉(zhuǎn)移有限?；颊咦畛鯇?duì)化療的反應(yīng)非常迅速，但卻十分短暫，往往會(huì)在12～24個(gè)月內(nèi)逐漸消退[2]?，F(xiàn)有研究提示，絕大部分腫瘤在分子水平上都會(huì)有基因異常變化，包括某些癌基因的激活、抑癌基因的失活及某些凋亡基因的異常。乳腺癌基因相關(guān)性研究很多，但機(jī)制尚未完全闡述明確，應(yīng)用到臨床的也為數(shù)不多。

在免疫學(xué)上，乳腺癌可以根據(jù)受體類(lèi)型及其表達(dá)譜分為4個(gè)亞型：Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）[3]。這 種分類(lèi)是乳腺癌治療、預(yù)后和生存的基礎(chǔ)[4]。腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)過(guò)程在增殖、免疫反應(yīng)、腫瘤侵襲、血管生長(zhǎng)、凋亡、受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和預(yù)后等方面各有不同。在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性的腫瘤中，與生存相關(guān)的因素是細(xì)胞增殖和組織學(xué)分級(jí)[5]。然而，在HER2陽(yáng)性的腫瘤中，免疫反應(yīng)和腫瘤侵襲是影響預(yù)后和生存的最重要因素[5]。TNBC很難治療，因?yàn)檫@些患者缺乏特定的靶標(biāo)受體，預(yù)后也很差。已有研究證明，TNBC患者的存活率與免疫反應(yīng)有直接關(guān)系。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在HER2陽(yáng)性和TNBC患者中，長(zhǎng)鏈非編碼RNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表達(dá)與患者較短的生存期成正比[8]。在一項(xiàng)研究的綜合分析中，總共有996例患者在基因圖譜完成后接受了新輔助化療?；驁D譜分析結(jié)果顯示，HER2陽(yáng)性乳腺癌的免疫應(yīng)答最高，而ER陰性的乳腺癌免疫應(yīng)答最低[6]。

HER2是HER受體家族的成員，其在多種癌癥中均過(guò)表達(dá)，包括膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和唾液腺癌等[7]。完整的HER2蛋白由3個(gè)功能區(qū)域組成：（1）可以結(jié)合到HER2家族成員的細(xì)胞外末端（extracellular end，ECD）；（2）親脂性跨膜片段；（3）具有酪氨酸激酶活性的細(xì)胞內(nèi)末端。先前的研究表明，有15%～20%的乳腺癌患者中存在HER2基因擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)[8]。此外，大量證據(jù)顯示HER2在乳腺癌患者中過(guò)表達(dá)，且HER2過(guò)表達(dá)患者的預(yù)后較差，包括對(duì)化療、激素治療及放射療法的耐受性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能性很高。目前，HER2過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，并且HER2表達(dá)水平已被用作評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為的獨(dú)立指標(biāo)，同時(shí)HER2也被認(rèn)為是治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的重要治療靶標(biāo)[9]。近年來(lái)，針對(duì)HER2乳腺癌分子靶向治療取得了快速進(jìn)展，已成為乳腺癌的有效治療手段之一。本文將就抗HER2陽(yáng)性乳腺癌、已上市或即將上市的抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）藥物進(jìn)行綜述。

1 ADC藥物對(duì)乳腺癌的影響

目前市場(chǎng)上在售的用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的靶向藥物有單抗類(lèi)有曲妥珠單抗（Trastuzumab）和帕妥珠單抗（Pertuzumab）；酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）有拉帕替尼（Lapatinib）、來(lái)那替尼（Neratinib）和吡咯替尼（Pyrotinib）等。這些藥物本身具有一定的不良反應(yīng)，且在使用一段時(shí)間以后便會(huì)產(chǎn)生耐藥性，因此開(kāi)發(fā)耐藥性及不良反應(yīng)更小的新型靶向藥，如ADC藥物正成為研究熱點(diǎn)。

1.1 ADC藥物簡(jiǎn)介及作用機(jī)制

ADC是一種新型的抗腫瘤藥物，其由單克隆抗體和小分子細(xì)胞毒性藥物（payload）利用細(xì)胞內(nèi)可被蛋白酶切割的連接子（linker）通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)合成的[10]。單克隆抗體雖然對(duì)腫瘤細(xì)胞有很好的靶向作用，但殺傷腫瘤細(xì)胞的作用有限[11]。同樣的，小分子細(xì)胞毒性藥物可以有效地摧毀腫瘤細(xì)胞，但會(huì)影響所有分裂細(xì)胞，包括健康組織中的細(xì)胞，因此會(huì)引起多種不良反應(yīng)[12]。為了利用單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物的優(yōu)點(diǎn)，科學(xué)家們利用一個(gè)連接子將這2種藥物結(jié)合起來(lái)，得到ADC；ADC的單克隆抗體部分可以靶向細(xì)胞表面的特異性抗原。然后，通過(guò)內(nèi)吞過(guò)程，ADC可以被運(yùn)送到靶細(xì)胞。接著，細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶將裂解連接子，從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性藥物的釋放，最終達(dá)到特異性殺傷靶向癌細(xì)胞的目的[13-14]。

截止20世紀(jì)末，多種抗癌藥物已被開(kāi)發(fā)，包括天然產(chǎn)物及其衍生物、化學(xué)合成的抗癌藥物和單克隆抗體。雖然100年前，化療的創(chuàng)始人PAUL EHRLICH引入了其所說(shuō)的“神奇子彈”，即利用抗體將細(xì)胞毒素直接輸送到靶細(xì)胞的想法[15]，癌癥靶向治療的想法本身仍然是一個(gè)醫(yī)學(xué)謎團(tuán)。由于技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的限制，ADC的發(fā)展被證明是具有挑戰(zhàn)性的。然而，早期的臨床試驗(yàn)已經(jīng)為未來(lái)的ADC開(kāi)發(fā)提供了有價(jià)值的信息，例如需要篩選出更多的細(xì)胞毒藥物，ADC分子不應(yīng)該引發(fā)免疫反應(yīng)，以及連接子的結(jié)構(gòu)需要進(jìn)一步優(yōu)化，以便細(xì)胞毒性藥物進(jìn)入靶細(xì)胞后能夠釋放等。

1.2 靶向HER2陽(yáng)性乳腺癌的ADC藥物研究進(jìn)展

1.2.1 曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（ado-Trastuzumab Emtansine，T-DM1）

T-DM1是最早被批準(zhǔn)的ADC藥物，由曲妥珠單抗和美登素（Maytansine）衍生物（DM1）通過(guò)連接子琥珀酰亞胺酯[N-succinimidyl-4-（N-maleimidomethyl）cyclohexane-1-carboxylate，SMCC]偶聯(lián)而成[16]。

T-DM1與HER2結(jié)合的親和力與曲妥珠單抗類(lèi)似[17]。美登素是一種源于植物的細(xì)胞毒素，有很強(qiáng)的抑制細(xì)胞分裂的作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，美登素可與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白的聚合同時(shí)促進(jìn)其解聚，進(jìn)而抑制微管的形成[16,18]。DM1由美登素硫醇化形成，其細(xì)胞毒性是美登素的3～10倍[22]。作用機(jī)制為T(mén)-DM1與腫瘤細(xì)胞表面的HER2受體特異性結(jié)合后，復(fù)合物HER2-T-DM1通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在溶酶體內(nèi)被蛋白酶降解，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放細(xì)胞毒素DM1從而阻滯腫瘤細(xì)胞周期及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[16]。

1.2.2 曲妥珠單抗-依沙替康衍生物偶聯(lián)物（Trastuzumab-Deruxtecan，DS-8201）

DS-8201a也是一種新型的ADC藥物，早在2017年就已經(jīng)被FDA授予快速審批資格。由曲妥珠單抗、新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑依沙替康衍生物（Deruxtecan）通過(guò)四肽連接子[甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）]偶聯(lián)而成[20-21]。

與T-DM1類(lèi)似，DS-8201a仍然保留了曲妥珠單抗的活性，其作用機(jī)制與T-DM1略有不同，它能夠抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PBK，又稱(chēng)AKT）信號(hào)通路及過(guò)表達(dá)HER2人乳腺癌細(xì)胞HER2胞外結(jié)構(gòu)域的脫落，并與Fcγ受體聯(lián)合激發(fā)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。同時(shí)，DS-8201a在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)歷與T-DM1相似的內(nèi)吞過(guò)程后，新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA損傷和凋亡[21]。

1.2.3 曲妥珠單抗-多卡馬嗪偶聯(lián)物（vic-Trastuzumab-Duocarmazine，SYD985）

SYD985作為一種新型ADC藥物，已被FDA授予快速通道認(rèn)定，將在不久后正式上市。該藥由曲妥珠單抗和倍癌霉素（Duocarmycin）衍生物（seco-DUBA）通過(guò)可裂解的連接子纈氨酸-瓜氨酸二肽（valine-citrulline，VC）偶聯(lián)而成[22-23]。

SYD985的作用機(jī)制與DS-8201a類(lèi)似，其細(xì)胞毒素（DUBA）使腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA發(fā)生的不可逆烷基化，這個(gè)過(guò)程破壞了核酸結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致DNA損傷，線粒體應(yīng)激，DNA轉(zhuǎn)錄受損，細(xì)胞凋亡，并最終導(dǎo)致分裂和非分裂細(xì)胞死亡。更重要的是，存在于核內(nèi)體和溶酶體中的半胱氨酸蛋白酶（例如組織蛋白酶B）會(huì)被腫瘤細(xì)胞釋放，并已顯示出可導(dǎo)致SYD985中的連接子裂解和膜滲透活性毒素的釋放。這種特性不僅可以殺死HER2/neu陽(yáng)性細(xì)胞，而且可以殺死相鄰的非抗原表達(dá)腫瘤細(xì)胞（即旁觀者殺傷作用）。

一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)SYD985的耐受性總體良好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度或中度的結(jié)膜炎、口腔炎、疲勞和食欲不振等[24]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌組的患者，SYD985的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為33%，無(wú)進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）時(shí)間為9.4個(gè)月[25]。SYD985不僅功效得到認(rèn)可，其安全性也能夠被控制。目前，一項(xiàng)隨機(jī)、積極設(shè)計(jì)合理的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，該研究比較SYD985和醫(yī)師推薦的藥物在T-DM1治療后對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床效果（NCT03262935）。這項(xiàng)研究的結(jié)果將在未來(lái)2年內(nèi)公布。

1.2.4 曲妥珠單抗-吡咯并苯并二氮雜卓二聚體偶聯(lián)物（Trastuzumab-Pyrrolobenzodiazepine dimer，ADCT-502）

ADCT-502由曲妥珠單抗、吡咯并苯并二氮雜卓（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚體通過(guò)蛋白酶可裂解的纈氨酸瓜氨酸連接子偶聯(lián)而成。

ADCT-502的作用機(jī)制和T-DM1類(lèi)似，PBD二聚體通過(guò)在DNA小溝中形成高細(xì)胞毒性的交叉連接物而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗腫瘤活性。在體外，ADCT-502對(duì)各種實(shí)體癌細(xì)胞系（黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤結(jié)腸癌等）具有高度有效的靶向細(xì)胞毒性[26]。在體內(nèi)，ADCT-502在具有各種水平的HER2的小鼠異種移植瘤中顯示出強(qiáng)大且持久的抗腫瘤活性，但在HER2陰性異種移植瘤中卻沒(méi)有活性。在HER2免疫組織化學(xué)檢測(cè)為陽(yáng)性而經(jīng)熒光原位雜交（fluorescentin situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)為陰性的乳腺癌異種移植瘤中，與T-DM1相比，ADCT-502具有增強(qiáng)的劑量依賴(lài)性的抗腫瘤活性[27]。以上結(jié)果不僅支持對(duì)T-DM1產(chǎn)生抗藥性和（或）難治性的患者，而且還支持腫瘤表達(dá)HER2水平低且不適合T-DM1治療的患者中ADCT-502的開(kāi)發(fā)。

1.2.5 MEDI4276

MEDI4276是一種與眾不同的雙互補(bǔ)位ADC藥物。由雙互補(bǔ)位抗體（BpAbs）和微管蛋白溶酶變體（AZ13599185）通過(guò)連接子偶聯(lián)而成。研究人員通過(guò)將曲妥珠單抗的單鏈可變片段（single-chain variable fragment，scFv）連接至人源化抗HER2單克隆抗體39S的重鏈（IgG1κ）N末端，構(gòu)建獲得MEDI4276。曲妥珠單抗和39S與HER2上不重疊的遠(yuǎn)處表位結(jié)合[28]。因此，MEDI4276包含4個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，每個(gè)臂上2個(gè)，能夠與HER2相互作用。此類(lèi)雙互補(bǔ)位，四價(jià)單特異性抗體已顯示出能誘導(dǎo)強(qiáng)大的受體簇集、內(nèi)在化、溶酶體運(yùn)輸和隨后的復(fù)合物降解[28]。即使在表達(dá)低HER2的腫瘤模型中，4個(gè)高親和力結(jié)合位點(diǎn)的存在也導(dǎo)致HER2的有效聚集[28]。AZ13599185作為細(xì)胞毒性物質(zhì)，能在細(xì)胞有絲分裂期間抑制微管聚合，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此外，為防止不依賴(lài)HER2的Fcγ受體介導(dǎo)的抗體攝取，在抗體的下部鉸鏈區(qū)引入了L234F取代。這種突變使毒素分子通過(guò)常規(guī)的ADCC進(jìn)入正常組織的可能性降到最低，從而降低了脫靶的細(xì)胞毒作用[29]。

2 臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

一項(xiàng)針對(duì)晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的EMILIA Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，T-DM1組患者的中位PFS時(shí)間為9.6個(gè)月，較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的6.4個(gè)月顯著延長(zhǎng)（P＜0.001）；T-DM1組患者的總生存（overall survival，OS）時(shí)間為30.9個(gè)月，也較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的25.1個(gè)月有所改善[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）＝0.68，P＝0.001]；且不良反應(yīng)較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組低，總體耐受性良好[30]。另外，一項(xiàng)針對(duì)經(jīng)曲妥珠單抗或拉帕替尼藥物治療后的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的TH3RESA Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，T-DM1治療組患者的PFS期為6.2個(gè)月，較醫(yī)生選擇方案組（80%為含曲妥珠單抗方案）的3.3個(gè)月，明顯延長(zhǎng)（P＜0.000 1）；T-DM1治療組患者的OS期為22.7個(gè)月，較醫(yī)生選擇方案組的15.8個(gè)月明顯延長(zhǎng)（HR＝0.68，P＝0.000 7）[31]。此外，一項(xiàng)MARIANNE臨床研究試驗(yàn)結(jié)果顯示，T-DM1單藥和T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗方案的中位PFS時(shí)間均不低于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物方案（T-DM1治療組為14.1個(gè)月，T-DM1＋帕妥珠單抗治療組為15.2個(gè)月，曲妥珠單抗＋紫杉醇治療組為13.7個(gè)月），但未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。各組的OS時(shí)間基本相同，但T-DM1單藥和T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗組耐受性更好[32]。因此，作為第一代ADC的T-DM1可用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線及曲妥珠單抗、拉帕替尼治療失敗的患者的治療。

一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（劑量遞增）結(jié)果表明，在115例接受DS-8201a治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，有66例患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)（≥3級(jí)），包括血液和肺部疾病，如貧血和間質(zhì)性肺炎等[33]，所以DS-8201a的推薦劑量需要進(jìn)一步通過(guò)研究以減少風(fēng)險(xiǎn)。與T-DM1相比，DS-8201a有著可控的安全性以及早期活性[33]。該藥目前正在進(jìn)行Ⅲ期DESTINY-Breast02驗(yàn)證性試驗(yàn)（NCT03523585），該試驗(yàn)意在比較DS-8201與卡培他濱加曲妥珠單抗或拉帕替尼的療效。

ADCT-502作為一款新型藥物的臨床前毒性良好，但出于安全考慮，其在HER2表達(dá)患者中的1期臨床試驗(yàn)（NCT03125200）被終止了。藥物/抗體比率（drug-antibody ratio，DAR）是抗體所連接藥物數(shù)量的平均值，其是ADC的重要評(píng)價(jià)屬性。單位抗體有效載荷越高，抗腫瘤效果越好，但毒性也更大。ADCT-502的DAR只有1.7，與其他ADC藥物相比較低（T-DM1的DAR為3.5），可能導(dǎo)致脫靶毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加[34]。

截至目前，MEDI4276的臨床前結(jié)果令人欣慰，其在抗曲妥珠單抗的HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中顯示活性[35]。MEDI4276用于治療進(jìn)行性HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的患者的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果即將發(fā)布（NCT02576548）。

3 總結(jié)與展望

ADC作為靶向治療的重要方向已受到越來(lái)越多的關(guān)注，并且正成為癌癥治療的重要手段。然而，ADC的復(fù)雜結(jié)構(gòu)給治療帶來(lái)了許多不確定性因素，并且由于受益/風(fēng)險(xiǎn)比的不平衡，許多ADC未能通過(guò)臨床試驗(yàn)。例如ADCT-502出于療效和安全性方面的考慮，目前已經(jīng)停止臨床試驗(yàn)[36]。

T-DM1、DS-8201a和SYD985均以曲妥珠單抗作為引導(dǎo)物與HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞結(jié)合，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用，最終發(fā)揮細(xì)胞毒性藥物的作用，但三者的抗癌機(jī)制又存在差異。另外，T-DM1的連接子不能有效的裂解，而DS-8201a和SYD985則相反，它們的連接子可以完全裂解，從而有效釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，所以DS-8201a和SYD985的效果要優(yōu)于T-DM1。DS-8201a和SYD985的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究均有將前期服用過(guò)曲妥珠單抗等藥物及T-DM1的患者納入，結(jié)果顯示這2種藥物都能達(dá)到良好的效果，所以DS-8201a和SYD985的出現(xiàn)，對(duì)既往接受HER2靶向抗體藥物治療后產(chǎn)生耐藥的患者來(lái)說(shuō)是福音。MEDI4276與以上所有的ADC都不太一樣，由于目前尚沒(méi)有臨床研究數(shù)據(jù)，所以無(wú)法進(jìn)行比較。

除了針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的ADC藥物，近年來(lái)更受關(guān)注的是HER2陰性的以人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop2）為靶點(diǎn)的ADC藥物。據(jù)報(bào)道，Trop-2可能代表新的細(xì)胞表面受體，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中起作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過(guò)程。Trop2抗原在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，在80%的TNBC上有表達(dá)，在肺癌、胃癌以及胰腺癌等多癌種也有過(guò)度表達(dá)；其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究同樣具有重要意義[37]。以Trop2為靶點(diǎn)的ADC藥物為HER2陰性乳腺癌和TNBC患者帶來(lái)新的治療選擇與希望。

另外一方面，部分靶向HER2陽(yáng)性的ADC藥物在進(jìn)行Ⅰ期試驗(yàn)時(shí)，患者接受ADC藥物后可能發(fā)生較高比例的眼部和肺部毒性，如干眼癥、視物模糊、非感染性肺炎或間質(zhì)性肺病等。為充分保障患者的權(quán)益及用藥安全，對(duì)于研究中患者可能發(fā)生的眼部和肺部毒性需提供預(yù)防和治療，建議早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)。按常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)≤2級(jí)的眼部和肺部不良事件可由研究者判斷予以暫停用藥，待不良事件恢復(fù)至≤1級(jí)時(shí)予以原劑量或減量恢復(fù)用藥；若發(fā)生3級(jí)眼部毒性，需暫停治療，根據(jù)恢復(fù)情況，決定繼續(xù)暫?；蛴谰猛Ｋ?；若發(fā)生≥3級(jí)肺部毒性，建議永久停藥。

盡管許多靶向乳腺癌的ADC藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，而且很可能被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用，但是這些ADC藥物也只能向腫瘤細(xì)胞中傳遞少量有效毒性物質(zhì)。因此，ADC藥物仍然有很大的提升空間。改善靶向性并降低脫靶效應(yīng)的毒性是未來(lái)工作的方向。