系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)對食管癌放療患者預(yù)后的影響

趙彥，祝淑釵，沈文斌，王旋，宋春洋，李曙光，許金蕊，蘇景偉，李娟

食管癌發(fā)病率位居中國常見惡性腫瘤發(fā)病率第5位，其死亡率位居第4位[1]，由于發(fā)病隱匿，早期診斷率低，對晚期、老齡或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，根治性放化療是主要的治療手段。盡管放療技術(shù)不斷進(jìn)步，化療藥物不斷更新，但食管癌的總體預(yù)后仍不盡如人意。因此，篩選能夠預(yù)測食管癌預(yù)后的指標(biāo)是研究熱點。

研究表明，全身炎性反應(yīng)與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，對多種惡性腫瘤的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值[2-3]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immuneinflammation index，SII）是基于中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞3種外周血細(xì)胞的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)指標(biāo)。研究顯示，SII可有效預(yù)測肺癌、肝癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的預(yù)后[4-7]，對食管癌預(yù)后的預(yù)測價值也得到了初步證實[8-10]。然而，既往研究納入的病例大多為接受手術(shù)治療的食管癌患者，而有關(guān)SII在接受放療的食管癌患者中的預(yù)后預(yù)測價值，則報道較少。本研究回顧性分析106例接受根治性放療的食管癌患者的臨床資料，分析SII變化趨勢及其對預(yù)后的影響，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為食管鱗狀細(xì)胞癌，需要接受根治性放療，并且放療之前未接受化療等其他抗腫瘤治療；（2）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分；（3）無重要器官功能障礙。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有放療禁忌證；（2）患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病影響腫瘤治療；（3）合并其他惡性腫瘤。

1.2 一般臨床資料

回顧性收集2013—2017年在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科接受根治性放療的符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的106例食管癌患者的臨床資料，其中男性60例、女性46例；中位年齡為66歲（范圍：44～90歲）。根據(jù)中國非手術(shù)治療食管癌專家組提出的食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中Ⅰ期7例、Ⅱ期40例、Ⅲ期59例；病變位于頸段13例、胸上段20例、胸中段52例、胸下段21例；接受聯(lián)合化療55例，其中接受同期化療31例、序貫化療24例，化療方案均以順鉑為基礎(chǔ)。

1.3 放療

106例食管癌患者均接受調(diào)強(qiáng)放療，參照定位CT圖像，結(jié)合食管鋇餐造影、內(nèi)窺鏡檢查、超聲診斷和（或）PET（CT）等影像學(xué)資料勾畫靶區(qū)。靶區(qū)包括食管原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，處方劑量為54～68 Gy，選擇性食管淋巴引流區(qū)處方劑量為46～52 Gy，單次劑量為1.8～2.0 Gy，放療1次/d，5次/周。正常組織的放療耐受劑量限制：雙肺V5≤60%，V20≤30%，V30≤20%；心臟平均照射劑量＜30 Gy，V25≤50%，V40≤30%，脊髓最大照射劑量＜45 Gy。

1.4 SII檢測

分別于放療前、放療期間每周以及放療結(jié)束時進(jìn)行血常規(guī)檢查。SII=（血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù)）/淋巴細(xì)胞計數(shù)。通過建立受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，確定放療前SII最佳臨界值，并根據(jù)SII最佳臨界值，將患者分為低SII組和高SII組。

1.5 血清前白蛋白和白蛋白檢測

分別于放療前、放療期間每周以及放療結(jié)束時檢測血清前白蛋白和白蛋白水平。

1.6 隨訪

放療后2年期間，每3個月隨訪1次；2年后，每6個月隨訪1次。隨訪方式以門診隨訪和電話隨訪為主。隨訪截至2020年5月31日?？偵嫫诘亩x是從確診至死亡或末次隨訪的時間。根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進(jìn)行評價。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用ROC曲線確定SII最佳臨界值，Pearson相關(guān)性分析評估SII與臨床病理特征之間的關(guān)系，觀察SII變化趨勢。Kaplan-Meier法計算總生存率，應(yīng)用COX風(fēng)險回歸模型進(jìn)行食管癌放療患者預(yù)后的單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.8 倫理學(xué)

本研究符合《赫爾辛基宣言》，所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 SII與食管癌放療患者臨床病理特征之間的關(guān)系

以總生存期為終點，繪制SII的ROC曲線（圖1），確定放療前SII最佳臨界值為646.8（敏感度為57.3%，特異度為70.8%），根據(jù)SII最佳臨界值（646.8），將106例患者分為高SII組（SII≥646.8，51例）和低SII組（SII＜646.8，55例）。高SII組和低SII組患者的臨床病理特征見表1，2組的性別、年齡、病變部位、T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），僅TNM分期的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.028）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，SII與血清前白蛋白（r＝－0.403，P=0.002）和白蛋白（r＝－0.405，P＜0.001）水平均呈負(fù)相關(guān)（圖2）。

Fig.1 Receiver operating characteristic curve of the patients with esophageal squamous cell carcinoma according to SII (systemic immune-inflammation index).AUC:Area under the curve.圖1 食管癌患者放療前SII的受試者工作特征曲線

表1 106例食管癌患者放療前SII與臨床病理特征之間的關(guān)系Table 1 The relationship between SII before radiation therapy and clinical characteristics of 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy

Fig.2 Correlations of SII with serum prealbumin (A) and albumin (B) before radiation therapy were assessed using Pearson’s correlation analysis in 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy SII:systemic immune-inflammation index圖2 106例食管癌患者SII與血清前白蛋白（A）和白蛋白（B）水平的相關(guān)性

2.2 SII變化趨勢

采用106例食管癌患者放療前、放療期間每周以及放療結(jié)束時的SII平均值繪制箱式圖（圖3）。放療期間，SII呈上升趨勢。分別計算106例食管癌患者、高SII組患者和低SII組患者每周SII平均值，并且繪制擬合曲線（方程式分別為y＝625e0.219x、y＝828e0.194x、y＝454e0.247x）（y是SII平均值，x是放療時間），結(jié)果提示SII平均值隨放療時間逐漸升高（P＜0.001）。

Fig.3 The change trend of SII (systemic immune-inflammation index) during radiotherapy in 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy.A:The box plot of SII during radiotherapy;B:The change trend of mean SII of 106 patients;C:The change trend of mean SII in high SII group;D:The change trend of mean SII in low SII group.圖3 106例食管癌患者放療期間SII變化趨勢

2.3 SII與生存之間的關(guān)系

隨訪率為96.2%。106例食管癌患者1年、3年和5年總生存率分別為76.4%、36.6%和22.9%，中位生存期為24.2個月（95%置信區(qū)間：18.974～29.426）。放療前，高SII組患者1年、3年和5年總生存率分別為62.7%、26.3%和15.0%，低SII組患者1年、3年和5年總生存率分別為89.1%、46.4%和30.2%。Kaplan-Meier曲線顯示，高SII組患者總生存率明顯低于低SII組（P＝0.003，圖4）。

Fig.4 Kaplan-Meier curves of survival based on SII (systemic immune-inflammation index) in 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy.圖4 106例食管癌患者高SII組與低SII組Kaplan-Meier生存曲線

2.4 預(yù)后相關(guān)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，病變部位（P＝0.026）、TNM分期（P＜0.001）、放療方式（P＝0.001）、放療處方劑量（P＝0.001）、化療（P＝0.002）及SII（P＝0.003）為總生存影響因素。多因素預(yù)后分析顯示，TNM分期（P＝0.002）、放療處方劑量（P＝0.276）和SII（P＝0.011）為總生存獨立影響因素（表2）。

表2 106例食管癌放療患者總生存的單因素及多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of prognostic factors for overall survival of 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy

2.5 SII與放療不良反應(yīng)

高SII組患者≥2級放射性食管炎和≥2級放射性肺炎的發(fā)生率均高于低SII組患者（分別為P＝0.003和P＝0.007，表3）；高SII組與低SII組患者≥2級血液學(xué)不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 106例食管癌患者放療前SII與放療急性不良反應(yīng)（≥2級）之間的關(guān)系Table 3 Relationship of SII before radiation therapy with acute adverse reactions (≥grade 2) of 106 patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical radiotherapy(n)

3 討論

研究證實，TNM分期是食管癌預(yù)后的重要影響因素[11]。本研究的多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期是食管癌放療患者總生存的獨立影響因素，與既往研究報道的結(jié)果一致。目前，臨床上判斷食管癌患者預(yù)后的臨床因素主要為TNM分期，但在實際工作中經(jīng)常遇見同樣分期的患者接受同樣的治療，卻得到不同的生存結(jié)果，因此除TNM分期以外，探索其他影響食管癌預(yù)后的指標(biāo)具有重要意義，可以為臨床決策提供一定的參考。

研究已證明，系統(tǒng)性炎癥可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12-13]。全身性炎性反應(yīng)指標(biāo)如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值、血小板與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值以及單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值，均是食管癌等多種惡性腫瘤的獨立預(yù)后因素[14-15]。基于中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計數(shù)的SII是肺癌、肝癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的獨立預(yù)后因素[4-7]。GENG等[8]首次報道了SII對食管癌患者預(yù)后的影響，通過對916例接受食管癌根治術(shù)的食管癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SII是生存的獨立影響因素，并且其預(yù)測價值優(yōu)于中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值、血小板與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值，以及單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值。ZHANG等[16]對655例食管鱗癌根治術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高SII是預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)。GAO等[17]回顧性分析了468例行根治術(shù)的食管鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)SII可以作為可手術(shù)的食管鱗癌患者的簡單且頗有前景的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，高SII與性別和術(shù)中失血有關(guān)，分層分析發(fā)現(xiàn)SII也是Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期患者的預(yù)后影響因素。既往關(guān)于SII對食管癌患者預(yù)后影響的研究主要關(guān)注于可手術(shù)患者，而對接受根治性放療的食管癌患者預(yù)后相關(guān)因素的相關(guān)研究很少。本研究分析了106例接受根治性放療的食管癌患者，結(jié)果顯示放療前高SII組患者總生存率明顯低于低SII組患者，多因素分析顯示SII水平是接受放療的食管癌患者總生存率的獨立影響因素，這與既往研究的結(jié)果一致。SII與腫瘤患者總生存率相關(guān)性的機(jī)制尚不明確。腫瘤介導(dǎo)的骨髓細(xì)胞生成及其過程中釋放的多種細(xì)胞因子可以促進(jìn)腫瘤血管生成以及腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物的抵抗[18]。同時，中性粒細(xì)胞計數(shù)升高，釋放大量一氧化氮和精氨酸酶等，導(dǎo)致T細(xì)胞活化紊亂[19]。血小板和中性粒細(xì)胞通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官的黏附和種植[6,20]。淋巴細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞的破壞和凋亡。3種外周血細(xì)胞的SII有可能影響食管癌患者的預(yù)后[21]。

關(guān)于治療前SII的影響因素，有研究顯示食管癌患者術(shù)前高SII與腫瘤大小、T分期、N分期和TNM分期相關(guān)[22]。ZHANG等[16]的研究結(jié)果顯示，術(shù)前高SII與腫瘤大小、組織學(xué)類型、腫瘤浸潤深度和TNM分期顯著相關(guān)。與既往研究類似，本研究發(fā)現(xiàn)SII與TNM分期相關(guān)，還與血清前白蛋白和白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。關(guān)于SII的影響因素，各項研究報道的結(jié)果不盡相同，但也存在共性，即治療前SII與TNM分期相關(guān)。分析其原因，可能是系統(tǒng)性炎癥可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。分期較晚的患者的系統(tǒng)性炎癥較為明顯，因此SII偏高。

本研究收集了放療期間每周的實驗室檢查結(jié)果，觀察了放療期間SII的變化趨勢，結(jié)果顯示無論是所有106例患者還是高SII組和低SII組患者，SII在放療期間均呈上升趨勢。MACLENNAN等[23]在英國醫(yī)學(xué)研究委員會協(xié)議下對急性淋巴細(xì)胞白血病兒童進(jìn)行預(yù)防性顱腦放療（僅照射頭顱，未照射骨髓和胸腺組織），結(jié)果顯示隨著放療次數(shù)的增加，血淋巴細(xì)胞計數(shù)逐漸下降。LIU等[24]對207例接受放（化療）的鼻咽癌患者進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)放（化療）期間血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值和血小板與淋巴細(xì)胞計數(shù)比值均顯著升高。這些研究與本研究的觀察指標(biāo)雖然不同，但反映了一致的外周血細(xì)胞變化趨勢。

本研究的不足之處在于僅觀察了放療期間SII的變化趨勢，并未分析SII變化的影響因素及其對預(yù)后的影響。放療期間SII可能受到多種因素的影響，是一個非常復(fù)雜的過程。放療除了可以直接破壞腫瘤細(xì)胞以外，還能夠激活免疫應(yīng)答，引發(fā)腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)，影響腫瘤微環(huán)境中炎癥細(xì)胞水平的變化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量及其表型的變化[25-26]。此外，放化療可能導(dǎo)致骨髓造血功能受抑制，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)下降，而臨床上應(yīng)用促進(jìn)造血細(xì)胞增殖和分化的藥物（如重組人粒細(xì)胞刺激因子和重組人白細(xì)胞介素11等）可使中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)升高。這些外周血細(xì)胞還可能受到感染、創(chuàng)傷和應(yīng)激狀態(tài)等因素的影響。目前尚不清楚上述變化對食管癌患者預(yù)后的影響及其臨床意義，值得進(jìn)一步研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)，高SII與急性放射性食管炎和肺炎的發(fā)生相關(guān)，考慮可能是SII上升反映了中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)的升高以及多種細(xì)胞因子水平的增加，從而抑制細(xì)胞免疫，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)而抑制機(jī)體的放射性損傷修復(fù)[27]，臨床上表現(xiàn)為較為明顯的放射性食管炎和肺炎。

綜上所述，SII在放療期間呈上升趨勢。高SII是食管癌放療患者的預(yù)后影響因素，并且與放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)。鑒于本研究的樣本量較小且為回顧性研究，今后尚需開展多中心大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步驗證。