新生兒呼吸窘迫綜合征患兒使用脂肪乳的研究

張亞玲，沈亞兵

作者單位： 744000 甘肅省平?jīng)鍪校拭C醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

新生兒呼吸窘迫綜合征是由于肺不成熟引起肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生不足，導(dǎo)致肺不張、通氣—灌注比例失調(diào)加重，還可能因明顯的肺部炎性反應(yīng)而導(dǎo)致肺損傷。新生兒呼吸窘迫綜合征絕大多數(shù)發(fā)生于早產(chǎn)兒，胎齡及出生體質(zhì)量越低，發(fā)病率越高。呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒合理使用腸外營(yíng)養(yǎng)支持具有積極作用，臨床提供的脂肪乳品種較多，如何合理選擇脂肪乳對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用。本文對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征患兒使用脂肪乳作如下研究。

1 早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)組方中脂肪乳劑的必要性

通常在早產(chǎn)兒分娩后數(shù)小時(shí)內(nèi)，為滿足其所必需的營(yíng)養(yǎng)，使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)應(yīng)盡快啟動(dòng)腸外營(yíng)養(yǎng)。氨基酸、脂肪乳劑、電解質(zhì)、維生素、碳水化合物、微量元素和水[1]是腸外營(yíng)養(yǎng)液的基本成分。脂類是早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)的重要成分，是重要的能量來(lái)源，是必需脂肪酸，必需脂肪酸缺乏可發(fā)生于出生后第1周內(nèi)，最早出生后次日即可出現(xiàn)[2]。早期腸外營(yíng)養(yǎng)液主要由葡萄糖、氨基酸和鈣組成，不包括鈉、鉀、鎂、磷，脂肪乳可包括在早期的配方中，或在出生當(dāng)日或次日加入。

2 脂肪乳劑的選擇

脂肪乳劑是一種適量等滲劑，主要由三酰甘油、磷脂組成的水包油性乳劑。主要因三酰甘油不同，脂肪乳劑也存在差異。根據(jù)脂肪酸碳鏈的長(zhǎng)短將其分為短鏈脂肪乳(2～4個(gè)碳原子構(gòu)成)、中鏈脂肪乳(6～12個(gè)碳原子構(gòu)成)、長(zhǎng)鏈脂肪乳(14～24個(gè)碳原子構(gòu)成)。根據(jù)其分子中是否有雙鍵可將脂肪酸分為飽和脂肪酸(無(wú)雙鍵)與不飽和脂肪酸(有雙鍵)；又根據(jù)不飽和脂肪酸中含有雙鍵的數(shù)量分為單不飽和脂肪酸(即分子中僅含1個(gè)雙鍵)與多不飽和脂肪酸(即分子中含有2個(gè)或以上的雙鍵)[3]。

3 常用脂肪乳劑的類型及特點(diǎn)

油劑的種類有大豆油、椰子油、橄欖油和魚(yú)油，脂肪乳的特點(diǎn)及致炎特性的大小由油劑的種類決定。

3.1 以大豆油為主要來(lái)源的脂肪乳劑(第1代脂肪乳劑) 脂肪酸多以不飽和、長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCT)為主，是最早應(yīng)用于臨床的靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳劑。優(yōu)點(diǎn)為必需脂肪酸含量高，其缺點(diǎn)為必需經(jīng)肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)才能通過(guò)線粒體膜進(jìn)行β氧化然后再被組織利用，而早產(chǎn)兒和危重嬰兒肉毒堿常缺乏，因此代謝慢，半衰期長(zhǎng)。ω-6易在肝臟中蓄積且致炎性高。高膽紅素血癥、出血傾向或凝血功能障礙、嚴(yán)重感染者應(yīng)慎用[4]。

3.2 以椰子油為主要來(lái)源的脂肪乳劑(第2代脂肪乳劑) 脂肪酸以飽和脂肪酸、中鏈三酰甘油(MCT)為主。具有分子量小、溶解度大、半衰期較短、直接被組織代謝和快速清除的特點(diǎn)，無(wú)需經(jīng)過(guò)肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)而直接通過(guò)線粒體膜進(jìn)行β氧化而被組織利用，因此可快速供能。MCT具有較好的血漿清除率，不易沉積于肝、肺和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、不易再酯化而影響脂蛋白代謝。且MCT不參與花生四烯酸的合成，對(duì)免疫系統(tǒng)無(wú)抑制作用。缺點(diǎn)為不含必需脂肪酸，大劑量可產(chǎn)生毒性。目前臨床上應(yīng)用的LCT和MCT各占50%，按重量比物理混合而成。中長(zhǎng)鏈脂肪乳可快速供能、清除，還有良好的肝臟耐受性。MCT彌補(bǔ)LCT需要肉毒堿進(jìn)入線粒體的不足，同時(shí)減少炎性遞質(zhì)產(chǎn)生、維持細(xì)胞膜正常磷脂構(gòu)成等方面均優(yōu)于LCT[5]。

3.3 含橄欖油和大豆油的脂肪乳劑(第3代脂肪乳劑) 主要成分為橄欖油80%，大豆油20%，使乳劑中多不飽和脂肪酸含量降至20%，橄欖油所含不飽和雙鍵數(shù)量少，因此可避免ω-6對(duì)免疫系統(tǒng)的不良影響，減少機(jī)體炎性因子。單不飽和脂肪酸發(fā)揮了部分免疫調(diào)節(jié)功能，可選擇性調(diào)節(jié)患兒免疫應(yīng)答、維護(hù)機(jī)體免疫功能，減少炎性反應(yīng)。橄欖油脂肪酸無(wú)論是單獨(dú)還是混合輸注，均安全、可耐受，長(zhǎng)期使用仍能夠保證正常脂肪酸水平，故更適合于危重患兒，尤其是嚴(yán)重感染、黃疸、嚴(yán)重肺疾病患兒[6]。

3.4 含ω-3魚(yú)油脂肪乳劑(第4代脂肪乳劑) 是目前最新開(kāi)發(fā)的，與人類母乳的脂肪譜類似，由大豆油、MCT、橄欖油、魚(yú)油和維生素E按一定比例物理混合而成。提供大量單不飽和脂肪酸，是較為理想的早產(chǎn)兒靜脈脂肪乳制劑[7]。ω-3多不飽和脂肪酸主要通過(guò)改變細(xì)胞膜上的磷脂和膽固醇的組成，改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性，通過(guò)加入魚(yú)油后，減少炎性因子的生成。其主要是通過(guò)增加ω-3脂肪酸的含量而減少ω-6的含量，從而可以最佳調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。含ω-3魚(yú)油脂肪乳劑富含維生素E，攝入魚(yú)油后可改變紅細(xì)胞的變形性和血液的流變學(xué)，同時(shí)魚(yú)油脂肪乳可增加ω-3多不飽和脂肪酸和磷脂的結(jié)合，保護(hù)免疫功能，故在保護(hù)組織微循環(huán)及機(jī)體免疫功能的同時(shí)可減少炎性反應(yīng)和血栓的形成[6]。

4 常用脂肪乳的選擇和推薦劑量

《2013年中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》推薦新生兒使用20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳，推薦起始劑量為1.0 g·kg-1·d-1，嚴(yán)重感染者可從0.5 g·kg-1·d-1開(kāi)始，按0.5～1 g·kg-1·d-1的速度增加，總量不超過(guò)3 g·kg-1·d-1。中長(zhǎng)鏈脂肪乳可快速供能，快速清除，有良好的肝臟耐受性，同時(shí)減少炎性遞質(zhì)產(chǎn)生、維持細(xì)胞膜正常磷脂構(gòu)成等方面均優(yōu)于LCT。蔡瑞宏等[8]進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析，2015年3月-2016年3月對(duì)于52例早產(chǎn)兒給予腸外營(yíng)養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MCT/LCT較LCT膽汁淤積率發(fā)生低。Rubin等[9]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，給予50∶50MCT/LCT與LCT相比較，發(fā)現(xiàn)MCT/LCT早產(chǎn)兒中未結(jié)合膽紅素比例顯著降低。Cairns等[10]研究發(fā)現(xiàn)，磷脂與三酰甘油的比例(PL/TG)會(huì)影響脂肪的代謝，若PL/TG的比值較低，脂肪乳的清除率較快。脂肪乳的濃度不同則PL/TG的比值不同，脂肪乳的濃度越高PL/TG的比值越低。 Haumont等[11]報(bào)道，攝入濃度過(guò)低的脂肪乳時(shí)，可導(dǎo)致血清膽固醇、三酰甘油、脫輔基蛋白E的升高及磷脂的蓄積。低濃度的脂肪乳的脂質(zhì)體含量較多，在提供相同能量的條件下，10%的脂肪乳提供脂質(zhì)體的含量是20%的3倍，30%的10倍。攝入濃度過(guò)高的脂肪乳時(shí)，可能導(dǎo)致脂蛋白X(一種異常、有潛在毒性的脂蛋白)的生成。10%的脂肪乳較相同含量20%的脂肪乳產(chǎn)生更多的脂蛋白X，因此20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳與10%的相比較，含磷脂更低，耐受性更好，因此推薦使用高濃度的脂肪乳緩慢滴注。故國(guó)內(nèi)新生兒腸外營(yíng)養(yǎng)常使用20%的中長(zhǎng)鏈脂肪乳。入院后給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，選擇脂肪乳劑為20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳，患兒存在感染，脂肪乳起始劑量為0.5 g·kg-1·d-1，后續(xù)逐漸增加至2 g·kg-1·d-1，共使用7 d，使用過(guò)程中患兒未出現(xiàn)高三酰甘油、肝功能損害。

5 使用脂肪乳劑的不良反應(yīng)及監(jiān)護(hù)

5.1 對(duì)肺功能的影響 早產(chǎn)兒靜脈營(yíng)養(yǎng)給予脂肪乳劑是否影響肺功能，目前還存在爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為脂肪乳劑可影響紅細(xì)胞的攜氧能力，使肺血管阻力增加，降低肺的順應(yīng)性，從而影響肺功能，使PO2下降[12]。Brownlee等[13]報(bào)道早產(chǎn)兒使用20%英脫利匹特并未發(fā)現(xiàn)肺功能的改變。研究表明，臟器中花生四烯酸的含量并不受亞油酸的影響，故不會(huì)改變前列腺素對(duì)血管張力的影響。必需脂肪酸缺乏時(shí)，肺流出液中去磷脂酰膽堿的含量會(huì)減少，因此補(bǔ)充不飽和脂肪酸可促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)的合成[12]。

5.2 對(duì)血漿脂質(zhì)的影響 目前臨床上常用的脂肪乳有長(zhǎng)鏈脂肪乳及中長(zhǎng)鏈脂肪乳，其他劑型是在這兩種脂肪乳劑的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)相關(guān)處理產(chǎn)生。長(zhǎng)鏈脂肪乳中最常用的有英脫利匹特，組成成分主要為亞油酸、油酸和亞麻酸，在體內(nèi)提供必需脂肪酸，不同濃度對(duì)膽固醇的影響不同，目前認(rèn)為低劑量英脫利匹特不會(huì)引起高三酰甘油、高膽固醇。有學(xué)者認(rèn)為，中長(zhǎng)鏈脂肪乳分子量小，可快速供能，快速清除，不會(huì)以脂肪的形式存儲(chǔ)于體內(nèi)。也有學(xué)者認(rèn)為，中長(zhǎng)鏈脂肪乳快速氧化為乙酰輔酶A，通過(guò)三羧酸循環(huán)促進(jìn)膽固醇和脂肪酸的合成，從而影響體內(nèi)膽固醇和三酰甘油的水平。故不同濃度及劑型的脂肪乳劑在體內(nèi)的代謝會(huì)存在一定的差異，可能會(huì)引起低密度脂蛋白、膽固醇和長(zhǎng)鏈三酰甘油的升高。

5.3 對(duì)肝功能的影響 早產(chǎn)兒各系統(tǒng)不成熟，肝臟功能發(fā)育尚未完善，白蛋白的合成能力差。脂肪乳為一種靜脈用高能量腸外營(yíng)養(yǎng)液，是一種有機(jī)陰離子，進(jìn)入機(jī)體后會(huì)與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，從而影響膽紅素的代謝，容易導(dǎo)致體內(nèi)膽汁淤積[14]。臨床研究證明，早產(chǎn)兒靜脈應(yīng)用脂肪乳所致的高膽紅素血癥和需要藍(lán)光照射的使用率與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。

5.4 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 新生兒時(shí)期非特異性免疫和特異性免疫均不成熟，血漿中補(bǔ)體水平低，調(diào)理素活性低，多形核白細(xì)胞的產(chǎn)生和儲(chǔ)備均少，且趨化性和吞噬能力低下。長(zhǎng)鏈脂肪乳劑中ω-6脂肪酸可導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，而ω-3脂肪酸的代謝產(chǎn)物具有抗炎作用。脂肪乳劑中脂肪酸的結(jié)構(gòu)和免疫系統(tǒng)中淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞及單核—巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似，所以不同類型的脂肪乳劑對(duì)機(jī)體免疫可產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用[14]。

5.5 對(duì)血糖的影響 由于體內(nèi)存在葡萄糖—脂肪酸循環(huán)，主要通過(guò)胰島素調(diào)節(jié)，兒童及成人血糖相對(duì)穩(wěn)定，但早產(chǎn)兒葡萄糖—脂肪酸循環(huán)調(diào)節(jié)能力很差，短期內(nèi)給予靜脈脂肪乳劑并不會(huì)引起血糖變化，如果長(zhǎng)期給予機(jī)體高濃度的長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，胰島B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性降低，減少胰島素的釋放，從而造成高血糖[15]。

6 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

給予新生兒腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療，輸注脂肪乳期間需監(jiān)測(cè)患兒的感染指標(biāo)、凝血、肝功能和總膽固醇。對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向、出凝血指標(biāo)異常的重癥感染者，需減少脂肪乳劑的劑量；若血漿總膽固醇>2.26 mmol/L，脂肪乳劑需減量，若總膽固醇>3.4 mmol/L，暫停使用脂肪乳劑，直至廓清；血漿間接膽紅素>170 μmol/L時(shí)需減少脂肪乳劑的劑量，嚴(yán)重肝功能不全的患者慎用脂肪乳劑。

7 小 結(jié)

臨床藥師在該患兒的治療過(guò)程中參與了早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療組方中脂肪乳劑的選擇和劑量的推薦，關(guān)注患者的不良反應(yīng)，患兒好轉(zhuǎn)后出院，在保證臨床合理用藥中發(fā)揮了一定作用。藥師針對(duì)早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)組方中脂肪乳的選擇結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南及相關(guān)文獻(xiàn)給出以下建議：對(duì)于早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)組方中脂肪乳選擇，最優(yōu)的選擇為魚(yú)油脂肪乳，其次為以橄欖油為主的脂肪乳，但二者價(jià)格昂貴，在臨床少見(jiàn)。國(guó)內(nèi)臨床多見(jiàn)脂肪乳劑為長(zhǎng)鏈脂肪乳或中鏈脂肪乳及中長(zhǎng)鏈脂肪乳，在醫(yī)院常見(jiàn)品種中，常以20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳作為早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)組方中脂肪乳劑的選擇，推薦劑量：起始劑量為1.0 g·kg-1·d-1，嚴(yán)重感染者可從0.5 g·kg-1·d-1開(kāi)始，按0.5～1 g·kg-1·d-1的速度增加，總量不超過(guò)3 g·kg-1·d-1。使用本品時(shí)需測(cè)定患兒的血脂水平和肝功能，密切關(guān)注其不良反應(yīng)。