基于納米材料的鼻咽癌靶向治療現(xiàn)狀

周俠特

鼻咽癌發(fā)生于鼻咽腔頂部與側(cè)壁[1]，被冠以地名稱之為“廣東瘤”，由此可見該類惡性腫瘤發(fā)病在某方面具有地域性。目前研究指出，鼻咽癌的發(fā)病原因主要有遺傳、環(huán)境及EB病毒感染三大類[2]。由于鼻咽部的臨近結(jié)構(gòu)較為特殊，且具有或輕或重的侵蝕性，因此不容易發(fā)現(xiàn)早期癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)，通常已發(fā)展至晚期，其治療以放療為主，效果因人而異且較為受限，且仍然有超過15%的患者有遠處轉(zhuǎn)移或局部復發(fā)的情況[3]。加之傳統(tǒng)化療主要借助靜脈給藥，藥物會廣泛流經(jīng)身體的各個部位和器官，對于腫瘤欠缺靶向性及針對性。近年來，發(fā)達國家對于鼻咽癌等惡性腫瘤的不斷探索，開發(fā)了新的原理和新技術，美國癌癥研究所(national cancer institute,NCI)在納米技術的研究方面居于世界頂尖行列，其研究的重點現(xiàn)階段也集中于體分子成像、腫瘤生物學過程及腫瘤有效治療用藥體系等方面?，F(xiàn)階段，納米科技的研發(fā)為臨床醫(yī)學提供了一種新的治療方向。納米材料一般均較小，10～100 nm，主要在航空、生物等領域較為常見，臨床工作者則希望借助納米技術在疾病的診治過程中發(fā)揮作用，改善人類的健康狀況。無論是影像學診斷，還是腫瘤治療，納米技術均顯現(xiàn)出較為光明的應用前景。

傳統(tǒng)治療鼻咽癌的藥物選擇性、難溶性及生物膜的穿透性均較差，且毒性較強，不僅造成藥物的極大浪費，也增加患者的疾病負擔，乃至對患者的身體產(chǎn)生不可逆且影響較大的傷害。若將納米材料作為藥物的載體，其表面效應這一特性，可對藥物、藥效起維穩(wěn)的作用?，F(xiàn)今利用長循環(huán)納米載體制劑的制備技術日漸完善，已經(jīng)有部分公司將長循環(huán)阿霉素脂質(zhì)體在臨床中進行試驗與應用，其抗腫瘤效果較一般放化療效果更為出色。作為一種新興的生物材料，納米因為其眾多特性使其在基因治療、藥物投遞等方面具有較大的潛力。本文將研究納米材料在鼻咽癌靶向治療中的臨床應用現(xiàn)狀。

1 納米藥物的生物學特性

納米材料表面人為修飾和可調(diào)控的特性，為其在腫瘤治療方面提供優(yōu)勢：(1)更精確的靶向性；(2)療效更高，毒性更??；(3)納米粒子的穩(wěn)定性、溶解度、循環(huán)半衰期及載藥量均可通過人工的方法進行控制；(4)鑒于腫瘤區(qū)域的微生物環(huán)境較為特殊，因而可觸發(fā)藥物的釋放并增強藥物的功效；(5)可對分子靶向目標精確定位，因此在耐藥性問題上作用突出；(6)可與影像學結(jié)合，得到的成像結(jié)果更敏感、更具典型性，且應用此種材料所做出的臨床診斷效率較高；(7)可對藥物在體內(nèi)的分布情況及分散位置進行實時監(jiān)控，對于藥物在體內(nèi)的效果進行實時反饋；(8)對于開發(fā)合成疫苗有一定參考價值[4]。

2 治療鼻咽癌的納米藥物種類

2.1 脂質(zhì)體納米顆粒(liposomes) 紐約科學家在1997年發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體系統(tǒng)，依據(jù)其大小形態(tài)、粒子直徑大致將其分為3種：100～20 000 nm的多層脂質(zhì)體，10～50 nm的小單室脂質(zhì)體(也稱為納米脂質(zhì)體)，50～100 nm的大單室脂質(zhì)體。然后基于藥物的疏水性及親水性，將其分為脂質(zhì)體內(nèi)部的親水區(qū)域及脂質(zhì)雙層。脂質(zhì)體由圍繞中心的水分子層的兩層脂層膜組成，對于疏水性、親水性藥物具有明顯的改善作用，且溶解性和穩(wěn)定性較高，且易于分解。有研究通過結(jié)合alpha螺旋肽與鼻咽癌治療性多肽(NPC-spectific tnerapeutic peptide,NTP)，開發(fā)出具有針對鼻咽癌靶向治療特異性，且基于融合肽的脂質(zhì)納米粒(α-NTP-based lipid nanoparticles,alpha-NTP-LNs)，這項創(chuàng)新顯著提高鼻咽癌的靶向能力，α肽可使鼻咽癌對于NTP的吸收率提高至4.8倍，顯著提高鼻咽癌患者的生存率，效果突出。另有學者發(fā)現(xiàn)，仿高密度脂蛋白納米顆粒(HPPS)具有SR-B1的特定識別特征，SR-B1作為新型鼻咽癌潛在的生物標志物，其不僅可阻止鼻咽癌的擴散，還可有效將siRNA傳遞到細胞中，有效遞送用于鼻咽癌基因治療的siRNA，達到抑制靶基因的作用[5]。Michel等[6]已經(jīng)研發(fā)出DC膽固醇/DOPE脂質(zhì)體，其對治療性mRNA的轉(zhuǎn)染載體進行優(yōu)化，且具有較高的包封率，可用作mRNA遞送載體，該納米脂質(zhì)體可用于維持基本的藥物作用，在4 ℃的環(huán)境下保存約80 d，且其轉(zhuǎn)染效率保持不變，與人血高度相容且吻合，與細胞活力、免疫反應一致。

2.2 聚合納米膠束(polymeric micelles) 聚合納米膠束其粒子直徑最小為5 nm，最大則高達100 nm，具有載藥量較高、范圍廣，體內(nèi)留滯時間長、分布獨特等特點。其親水性片段組成外殼，內(nèi)核由疏水性片段組成，其形態(tài)取決于親脂鏈的長度[7]。

2.3 聚合納米粒(polymeric nanoparticles,PNs) 聚合納米粒是粒子直徑<1 nm的固體顆粒，由天然或人工合成的高分子聚合物構(gòu)成。依據(jù)包裹藥物的封裝方式，可將其分為納米球和納米囊[8]。前者是基質(zhì)骨架型球形顆粒，所載藥物被溶解并分散在高分子聚合物中；后者是藥庫膜殼型球形納米粒，藥物被天然或合成的高分子薄層聚合物膜包圍。PNs中的藥物可借助過濾、滲透、擴散或通過基質(zhì)的溶蝕而緩慢釋放。

2.4 脂質(zhì)納米粒(lipid nanoparticles) 脂質(zhì)納米粒分為固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)納米囊。前者主要將藥物包裹在脂質(zhì)核中，粒徑為50～1 000 nm，大部分均搭載親脂性藥物，而親水性的藥物則可通過酯化方法制成脂溶性前體藥物，隨之進入固體脂質(zhì)納米粒中。該種脂質(zhì)納米粒大多借助靜脈方法進入機體內(nèi)，也可通過口服或局部途徑給藥進入機體，從而產(chǎn)生靶向和把控釋放的作用。后者由于親水性和親脂的表面活性成分組成，周圍環(huán)繞液態(tài)的脂質(zhì)核，可搭載諸多抗腫瘤藥物，例如紫杉醇類藥物，延長了在機體內(nèi)循環(huán)時間，降低不良反應發(fā)生率。美國某所大學一項研究發(fā)現(xiàn)，由圓柱形納米顆粒組成的合成高分子聚合物可用于輸送紫杉醇進入大鼠體內(nèi)的人肺癌細胞中，使藥物能夠在體液循環(huán)中留置1周左右，且持續(xù)不斷釋放藥物，對腫瘤細胞起到清除、殺滅的作用，有利于縮小腫瘤的擴散范圍，控制并延緩病情的變化，更好保障患者的權(quán)益，體現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)療以人為本、造?；颊叩暮诵膬r值觀。

2.5 蛋白質(zhì)納米顆粒(protein nanoparticles) 蛋白質(zhì)納米顆粒將蛋白質(zhì)用作納米藥物的載體，具有諸多優(yōu)點，其表面具有諸如—NH2、—COOH的功能基團，上述基團容易連接至其他載體成分，以此形成具有靶向性的目標納米復合材料。先前的研究已將白蛋白與紫杉醇聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床診治中，展示蛋白質(zhì)納米顆粒在未來用于鼻咽癌的治療中所擁有的巨大潛力，并為乳腺癌的臨床診治提供新的方向和新思路。

3 納米材料在鼻咽癌治療中的表現(xiàn)形式

3.1 靶向治療 根據(jù)不同的靶向途徑將靶向治療分為被動和主動靶向兩種。前者是指治療載體與治療藥物的組合進入人體后，考慮到器官、組織、細胞及特定病灶的特定生化微環(huán)境具有或輕或重的差異性，藥物會在特殊的部位停頓、滯留或積聚，使得重點部位的藥效、藥量增強，以達到有針對性的重點治療。后者則是借助人為理化生手段將指定的治療劑輸送至所需要治療的疾病部位，從而進行選擇性治療。

3.1.1 被動靶向：鑒于人體自身的單核—巨噬細胞系統(tǒng)具有較強的清除作用，其在人體肝、脾、肺、淋巴結(jié)等部位居多，小部分存在于骨髓中，該系統(tǒng)可對進入血管中的較多異源物質(zhì)起清除作用。納米微粒藥物進入到人體后，首先會分布至上述器官中并進行沉降，從而形成一種靶向腫瘤細胞的藥物。鼻咽癌腫瘤通常被納米顆粒靶向，因為該種腫瘤可形成專門的異質(zhì)結(jié)構(gòu)，例如豐富的血管、不規(guī)則的循環(huán)、血管通透程度及大小不等等現(xiàn)象。然而，對于單核—巨噬細胞系統(tǒng)較為集中之處的腫瘤而言，由于人類血液中納米顆粒的循環(huán)時間極短，待納米顆粒還未至治療的部位就已提早被清除、消滅掉，以致于效果差強人意。故而，當代納米藥物靶向治療的臨床研究、探討重點在于在確保納米顆?？删_到達治療部位的這一大前提下，如何延長、增加納米顆粒在機體內(nèi)的循環(huán)、停留時間的層面上。為避免納米顆粒的積聚，并維持靶向治療的藥效調(diào)控范圍，通常會在納米顆粒的表面涂以親水分子，而能夠提供中性表面電荷與空間位阻的聚乙二醇在現(xiàn)今臨床試驗中應用廣泛。聚乙二醇無毒且無免疫原性，可對顆粒表面進行修飾，以去除脾臟器官部位存在的巨噬細胞，減輕巨噬細胞對于藥物的吞噬與清除作用，提高藥物的靶向性，使血漿蛋白無法對粒子進行調(diào)整，延長藥物在體內(nèi)的滯留、循環(huán)時間。考慮到聚乙二醇的高分子鏈親水特性，可對納米顆粒進行全方位、無死角包含、裹納，有效保護納米粒不被免疫系統(tǒng)所吞噬，增加納米顆粒在鼻咽癌腫瘤中的滯留時間，從而提高藥效，被較多應用于鼻咽癌的納米藥物研究中，效果頗佳[9-11]。

3.1.2 主動靶向：與被動靶向所不同的是，主動靶向治療除將納米粒子在體內(nèi)的循環(huán)時間進行一定延長以外，還需要針對靶位的特點使納米粒子與其特異性結(jié)合。納米顆粒不僅可用于腫瘤侵入與否的檢測，還可利用其光動力學抗癌特性用于腫瘤的非侵入性治療。腫瘤表面一些高表達的受體、抗原通常會被選作主動靶向的靶點，例如在鼻咽癌中，葉酸受體、表皮生長因子等均是適用性較強的靶點。葉酸受體表達的組織分布特點及其介導的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)吞運能力為特異性針對腫瘤細胞的靶向載藥夯實應用基礎，為增強常規(guī)化療效果、降低不良反應提供可行的條件。X染色體連接的調(diào)亡蛋白家族蛋白抑制劑在鼻咽癌干細胞與Sox2的表達中呈正相關，進一步阻礙Sox2的自噬與降解，并加速鼻咽癌的進展[12]，可作為鼻咽癌診治的新靶標。

3.2 pH敏感釋藥 正常人體各組織的pH值為7.35～7.45，而腫瘤內(nèi)微環(huán)境的酸堿度pH值約為6.5，可能與腫瘤血管的分布有關，血管的不規(guī)則分布，致使血液的供應失衡，灌注的異質(zhì)性及腫瘤內(nèi)部區(qū)域暫時性或慢性缺氧情況的出現(xiàn)，使酸性的代謝產(chǎn)物增多，腫瘤臨近組織的pH值降低，其內(nèi)部環(huán)境明顯酸化[9]。考慮酸堿性及pH值的差異性，臨床上已開發(fā)出一種針對腫瘤細胞組織的pH值敏感藥物載體。有學者發(fā)現(xiàn)，將阿霉素裝載至單臂碳納米管，利用腫瘤細胞與正常組織細胞微環(huán)境存在的差異性，調(diào)節(jié)pH值對藥物的釋放量進行控制，可更為精確殺死腫瘤細胞[13]。

3.3 光敏釋藥 光敏釋藥是借助激光的照射致使藥物基質(zhì)發(fā)生相變從而促使靶向藥物的釋放，此種方法可調(diào)節(jié)性較高。Zhang等[14]利用普通靜電吸引和化學交聯(lián)反應將氧化碳點(Fe3O4-CDs)納米顆粒與黑磷量子點(BPQDs)相結(jié)合研制出一種新型的納米復合材料，BPQDs作為一種高效的產(chǎn)生活性氧的光敏劑，對于腫瘤的抑制效果顯著。因而，將光動力療法、光熱療法應用于鼻咽癌的靶向性治療中，具有較高的可行性與實踐性。但常規(guī)的光熱療法將腫瘤的病灶溫度維持在50 ℃以上，部分形勢下可能會誘發(fā)局部炎性反應及腫瘤的轉(zhuǎn)移。近年來出現(xiàn)的一種新興的聚多巴胺涂層核酸納米凝膠作為siRNA介導的低溫光熱治療復合物，不僅可保護納米凝膠免受酶的降解作用，還可使其在近紅外光照射下具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力，使納米顆粒在相對溫和的條件下具備有效消融腫瘤的能力。

4 小 結(jié)

納米材料種類豐富，作為抗腫瘤藥物靶向治療的載體，其原材料價格較為低廉且容易獲取，加之在體內(nèi)的循環(huán)時間長、毒性相對較低，因而在藥物靶向運輸?shù)膽弥芯哂胁豢杀葦M的優(yōu)勢和潛能，在抗腫瘤、抗病毒藥物及輸送抗原、疫苗等方面前景較廣，應用價值較大。與傳統(tǒng)放化療藥物治療相比，基于納米材料的靶向治療可在耐藥性方面進行改善和升級，然而現(xiàn)今較多的研究無法突破瓶頸，僅僅停留在實驗室層面，未經(jīng)臨床應用和效果驗證，理論性較強，缺乏實踐性與滯后性。對于抗腫瘤藥物釋放時間的把控、靶向給藥后藥代動力學規(guī)律及生物降解型大分子的穩(wěn)定性和完整性等方面均需要進一步深入探索與研究，故而基于納米材料在臨床鼻咽癌的靶向治療中還有一段較為漫長且艱辛的路程要走。