糖皮質(zhì)激素預(yù)防早期食管癌內(nèi)鏡切除術(shù)后食管狹窄的效果觀察

蘭世遷

作者單位： 364000 福建省龍巖市，福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院內(nèi)鏡室

食管癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，以胸中段為主要發(fā)生部位，有較高的病死率。食管癌形成是一個(gè)多階段、進(jìn)展的過(guò)程，一般需經(jīng)癌前病變、早期癌、進(jìn)展期癌這一過(guò)程。若早期能及時(shí)正確治療，治愈率可達(dá)90%以上[1]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，內(nèi)鏡術(shù)在消化道病變?cè)\療中廣泛應(yīng)用，并取得良好效果。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)是一種微創(chuàng)內(nèi)鏡術(shù)，在早期食管癌治療中的效果已得到廣泛認(rèn)可，已成為早期食管癌首選療法。早期食管癌內(nèi)鏡術(shù)后易發(fā)生食管狹窄，常表現(xiàn)為吞咽困難[2]。一旦術(shù)后發(fā)生食管狹窄，通常需進(jìn)行擴(kuò)張、放置覆膜金屬支架等治療，影響患者生活質(zhì)量。最近有報(bào)道，預(yù)防用糖皮質(zhì)激素可有效降低內(nèi)鏡術(shù)后食管狹窄發(fā)生率，但尚缺乏系統(tǒng)的研究。本研究觀察糖皮質(zhì)激素預(yù)防早期食管癌內(nèi)鏡切除術(shù)后食管狹窄的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月-2020年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院接受內(nèi)鏡切除術(shù)治療的早期食管癌患者76例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。觀察組男17例，女21例；年齡43～67(54.29±5.56)歲；病變位置：食管上段8例，食管中段20例，食管下段10例；病變長(zhǎng)徑20.5～42.5(32.20±6.72)mm。對(duì)照組男19例，女19例；年齡45～70(54.80±5.37)歲；病變位置：食管上段7例，食管中段22例，食管下段9例；病變長(zhǎng)徑22～43.0(33.05±6.40)mm。2組性別、年齡、病變部位、病變大小等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均在術(shù)前經(jīng)病理學(xué)檢查確診，符合《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[3]；(2)確診為原發(fā)性早期食管癌，術(shù)前病理提示為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，無(wú)轉(zhuǎn)移；(3)術(shù)后黏膜缺損>3/4環(huán)周；(4)對(duì)研究藥物無(wú)過(guò)敏史；(5)患者或家屬對(duì)研究知情并同意，有良好依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(2)術(shù)前病理提示低分化或未分化癌；(3)凝血機(jī)制障礙、肝腎功能不全；(4)近期服用糖皮質(zhì)激素；(5)侵犯到黏膜下層。

1.3 治療方法 2組均擇期行ESD治療。術(shù)前做好心電圖、血常規(guī)、內(nèi)鏡等常規(guī)檢查，做好上消化道清潔準(zhǔn)備。具體操作：氣管插管全麻，左側(cè)臥位，常規(guī)消毒、鋪巾。先用1.0%盧戈液進(jìn)行染色處理，以確定癌變病灶范圍及邊界。應(yīng)用Dual刀于距病灶邊緣外側(cè)0.5 cm處作環(huán)周標(biāo)記，然后于基底部注射生理鹽水、靛胭脂及腎上腺素混合液使病灶充分隆起，再用Dual刀切開(kāi)病灶，然后完整剝離病灶，在操作中如遇明顯出血，用熱活檢鉗止血處理，剝離后用熱活檢鉗處理創(chuàng)面顯露血管，預(yù)防止血，切除標(biāo)本再次染色確認(rèn)完整剝離后送病理檢查。術(shù)后禁飲食，第2天進(jìn)食清淡流質(zhì)飲食，靜脈給予質(zhì)子泵抑制劑、預(yù)防感染藥物3 d。對(duì)照組術(shù)后常規(guī)處理，未用糖皮質(zhì)激素；觀察組術(shù)后常規(guī)處理同時(shí)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，術(shù)后3 d醋酸潑尼松(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033023)30 mg/d口服，之后逐漸減量(第1周30 mg/d，第3周25 mg/d，第5周20 mg/d，即每2周減5 mg)，12周后停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較2組術(shù)后球囊擴(kuò)張術(shù)(EBD)的治療次數(shù)。(2)通過(guò)內(nèi)鏡復(fù)查術(shù)后食管狹窄發(fā)生情況。(3)通過(guò)Atkinson分級(jí)法評(píng)估2組患者術(shù)后吞咽情況，0級(jí)為無(wú)吞咽困難，1級(jí)為進(jìn)食固體食物時(shí)可能吞咽困難；2級(jí)為只可進(jìn)食半流食或軟質(zhì)食物；3級(jí)為只可進(jìn)食流質(zhì)食物；4級(jí)為無(wú)法進(jìn)食[4]。≥2級(jí)判定為食管狹窄。(4)通過(guò)食管癌患者生活質(zhì)量專用量表(QLQ-OES18)評(píng)估生活質(zhì)量，包括吞咽困難、進(jìn)食、反流、疼痛、口水、口干、食欲、咳嗽等方面，共100分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越差[5]。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后EBD治療次數(shù)比較 觀察組術(shù)后EBD治療次數(shù)為(0.74±0.20)次，少于對(duì)照組的(1.19±0.35)次(t=6.881，P=0.000)。

2.2 術(shù)后食管狹窄發(fā)生率比較 術(shù)后12周復(fù)查，觀察組術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為5.26%(2/38)，低于對(duì)照組的26.32%(10/38)(χ2=6.333，P=0.012)。

2.3 手術(shù)前后Atkinson分級(jí)、QLQ-OES18評(píng)分比較 手術(shù)前，2組患者Atkinson分級(jí)、QLQ-OES18評(píng)分比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；手術(shù)后，2組患者Atkinson分級(jí)、QLQ-OES18評(píng)分均低于手術(shù)前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組手術(shù)前后Atkinson分級(jí)、QLQ-OES18評(píng)分比較

3 討 論

內(nèi)鏡切除術(shù)可完整切除早期食管癌的病灶，有較高治愈可能性，在消化內(nèi)科微創(chuàng)治療中有廣泛應(yīng)用。ESD是現(xiàn)階段早期食管癌治療首選內(nèi)鏡術(shù)，可達(dá)到與外科手術(shù)相同的效果，該術(shù)式有廣泛適應(yīng)證，可人為控制切除病灶大小和形狀，一次性切除大型病灶，且可治療合并潰瘍病變[6-7]。但術(shù)后易出現(xiàn)食管狹窄，嚴(yán)重影響手術(shù)效果和預(yù)后。因而必須重視和加強(qiáng)術(shù)后食管狹窄預(yù)防。

當(dāng)前，關(guān)于內(nèi)鏡術(shù)后食管狹窄發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，臨床大多認(rèn)為食管黏膜損傷是主要原因。食管黏膜上皮有屏障功能，術(shù)后此功能長(zhǎng)期性損傷引起功能異常、感染等均與食管狹窄發(fā)生有關(guān)。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為[8]，食管環(huán)周黏膜缺損越大，術(shù)后食管狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。研究報(bào)道[9]，切除標(biāo)本的最大徑、有無(wú)行支架植入等均與術(shù)后食管狹窄的發(fā)生有關(guān)。術(shù)后食管愈合期間，纖維化、食管瘢痕等也被認(rèn)為是食管狹窄發(fā)生的主要原因。食管黏膜損傷部位的炎性反應(yīng)消失后，血管、纖維會(huì)顯著增生，如此使黏膜下層被膠原纖維大量代替，導(dǎo)致未損傷固有肌層肌纖維逐步纖維化，又會(huì)導(dǎo)致食管壁彈性、順從性降低，進(jìn)而發(fā)生食管狹窄[10]。

臨床研究表明[11]，糖皮質(zhì)激素可減輕組織損傷，抑制炎性因子釋放和聚集。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素可有效抑制呼吸道局部炎性癥狀；另外還可直接抑制組織膠原合成，促進(jìn)膠原分解，避免術(shù)后瘢痕形成。藥理研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可有效降低脯氨酸羥化酶活性，提高膠原蛋白酶的活性，有助于促進(jìn)術(shù)后黏膜損傷愈合；還可直接阻斷細(xì)胞遷移和活化，抑制組織纖維化。臨床研究表明，不管是環(huán)周早期食管癌ESD術(shù)后有無(wú)預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，ESD術(shù)后食管狹窄率均比較高，但ESD是在無(wú)器官切除下實(shí)現(xiàn)了根治早期食管癌，對(duì)患者生理干擾很小，且可避免外科術(shù)的創(chuàng)傷和術(shù)后多種并發(fā)癥，如吻合口瘺、吻合口狹窄、胃食管反流、膈疝等。即便應(yīng)用預(yù)防性治療后仍被認(rèn)為是ESD后食管狹窄高風(fēng)險(xiǎn)的病例中，放化療、射頻消融術(shù)可能是主要的治療方法。預(yù)防性EBD是預(yù)防食管狹窄形成有效方法，然而59%患者在6次預(yù)防性治療后仍出現(xiàn)食管狹窄，而狹窄后需額外進(jìn)行EBD治療中位次數(shù)達(dá)到8次，效果整體不理想。多次EBD治療不僅增加醫(yī)療費(fèi)用，患者還遭受很大心理負(fù)擔(dān)，且穿孔等風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。臨床報(bào)道，66%大面積黏膜缺損患者需6次以上的EBD治療，且EBD對(duì)大面積黏膜缺損益處有限。近年報(bào)道，預(yù)防性糖皮質(zhì)激素治療有助于預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄，減少術(shù)后EBD治療頻次。然而研究涉及少數(shù)受試者，且尚無(wú)資料呈現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在減少EBD治療的數(shù)據(jù)。本研究中，觀察組術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，與未預(yù)防性用藥的對(duì)照組相比，預(yù)防ESD術(shù)后狹窄有確切療效。預(yù)防性糖皮質(zhì)激素可減少ESD術(shù)后食管狹窄所需EBD的治療次數(shù)。本研究中，觀察組術(shù)后EBD次數(shù)少于對(duì)照組，建議在ESD術(shù)后給予預(yù)防性糖皮質(zhì)激素治療，以提高臨床療效，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。但要指出的是對(duì)環(huán)周黏膜存在損傷的患者，需要慎重處理。

既往有注射糖皮質(zhì)激素預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄的研究報(bào)道[12]，結(jié)果表明確有一定效果，但注射用藥易出現(xiàn)一定并發(fā)癥，如血糖紊亂、心腦血管病癥等。因糖皮質(zhì)激素有不利的全身性作用，所以需確定合適用藥劑量。本研究中觀察組ESD術(shù)后3 d給予患者糖皮質(zhì)激素口服，并逐步減量，結(jié)果顯示，術(shù)后12周復(fù)查食管狹窄發(fā)生率低于常規(guī)處理的對(duì)照組；且術(shù)后Atkinson分級(jí)、QLQ-OES18評(píng)分更優(yōu)。由此表明，術(shù)后逐步減量服用糖皮質(zhì)激素可有效減少微創(chuàng)術(shù)后食管狹窄發(fā)生率，且可改善吞咽功能，有良好安全性。術(shù)后經(jīng)預(yù)防性糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低食管狹窄率，考慮原因?yàn)椋?1)環(huán)周ESD術(shù)后上皮僅在潰瘍的口側(cè)及肛側(cè)再生，而非環(huán)周ESD術(shù)后上皮在口側(cè)、肛側(cè)和殘留黏膜側(cè)再生；(2)ESD治療環(huán)周病變時(shí)操作較困難，需要操作者有嫻熟的技巧及設(shè)備技術(shù)的不斷發(fā)展。因此，我們認(rèn)為下一步需要闡明預(yù)防性糖皮質(zhì)激素治療對(duì)環(huán)周黏膜缺損的功效的影響因素及在處理環(huán)周病變時(shí)需慎重。

綜上所述，早期食管癌內(nèi)鏡切除術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防和避免術(shù)后食管狹窄，改善吞咽功能，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用。