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    臨床藥師參與1例骨肉瘤化療患兒嚴(yán)重惡心嘔吐的藥學(xué)實踐

    2021-04-17 07:59:44司霞黃琳于芝穎封宇飛北京大學(xué)人民醫(yī)院北京100044
    中南藥學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:甲氧氯普胺錐體外系奧氮

    司霞,黃琳,于芝穎,封宇飛(北京大學(xué)人民醫(yī)院,北京 100044)

    骨肉瘤是骨科腫瘤中發(fā)病率最高的原發(fā)于骨組織惡性腫瘤,好發(fā)于兒童,大劑量聯(lián)合化療使骨肉瘤的5年總生存率從15%~20%提高到55%~80%,但不良反應(yīng)也隨之增多,其中化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)是骨肉瘤患兒化療過程中常見的不良反應(yīng),嚴(yán)重CINV 不但可導(dǎo)致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良,還會對腫瘤患兒的心理造成負(fù)面影響,降低生活質(zhì)量,降低患兒治療的依從性,影響化療的順利進行甚至中斷化療。國際上已有少數(shù)止吐指南[1-2]為兒童CINV 的防治提供參考依據(jù),但目前我國尚未發(fā)布關(guān)于兒童CINV 的相關(guān)指南。兒童是特殊群體,不是成人的縮影,因此,在臨床實踐中,臨床藥師協(xié)助醫(yī)師,運用循證醫(yī)學(xué),促進兒童CINV 止吐方案的合理使用具有重要意義。

    1 病例資料

    患兒,男,13 歲,身高160 cm,體質(zhì)量39.5 kg,體表面積1.33 m2。主因“右股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤術(shù)后2月余”于2018年10月12日入院?;純盒g(shù)前行APMMIAP 方案新輔助化療,具體為洛鉑70 mg +多柔比星脂質(zhì)體70 mg、甲氨蝶呤12 g +長春地辛3 mg、異環(huán)磷酰胺15 g。于2018年8月1日全麻下行右股骨下段腫瘤切除術(shù)+人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù),術(shù)后病理提示骨肉瘤。于2018年8月22日行順鉑130 mg +多柔比星脂質(zhì)體60 mg 化療。于2018年9月16日行甲氨蝶呤16 g +長春地辛3 mg 化療,此次化療期間患兒出現(xiàn)嚴(yán)重CINV,給予甲氧氯普胺5 mg po tid 解救治療,嘔吐癥狀緩解。為求進一步診治收入本院。

    入院完善相關(guān)檢查,血常規(guī)示:白細(xì)胞計數(shù)(WBC)3.76×109·L-1,中性粒細(xì)胞百分比(NE)50.0%,血紅蛋白濃度110 g·L-1,血小板計數(shù)177×109·L-1。血生化示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)37 U·L-1,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)29 U·L-1,乳酸脫氫酶(LDH)142 U·L-1,堿性磷酸酶(ALP)246 U·L-1。入院查體,體溫36.5 ℃,脈搏76 次·min-1,呼吸18 次·min-1,血壓120/80 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。神志清楚,ADL 評級1 級,全身淺表淋巴結(jié)無腫大,雙肺呼吸音清,未聞及啰音,心臟聽診(-),腹平軟,無壓痛及反跳痛。右膝可見長約15 cm 手術(shù)瘢痕,愈合良好。入院診斷:股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤、惡性腫瘤術(shù)后化療。

    2 主要治療經(jīng)過

    入院后完善相關(guān)檢查,無明顯化療禁忌,于次日開始化療,方案為異環(huán)磷酰胺3 g qd d1~d5,同時予以昂丹司瓊注射液16 mg qd、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg qd 進行預(yù)防性止吐治療?;熼_始后5 min 左右,患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐,醫(yī)師給予甲氧氯普胺10 mg 肌內(nèi)注射進行解救性治療。10 min 后患兒出現(xiàn)雙手僵硬、無力,大汗,面部肌肉抽搐、舌根發(fā)硬,考慮為甲氧氯普胺所致錐體外系反應(yīng),予停用甲氧氯普胺,立即靜脈補液,并靜脈推注地西泮注射液10 mg,5 min 后患兒上述癥狀消失,化療順利完成。臨床藥師評估止吐方案偏弱,建議加用阿瑞匹坦加強止吐,醫(yī)師采納建議?;煹?日,患兒惡心、嘔吐無明顯緩解,嘔吐5~6 次·d-1,日嘔吐量約1500 mL,影響進食并拒絕繼續(xù)化療。醫(yī)師欲肌內(nèi)注射異丙嗪進行解救,臨床藥師建議選用奧氮平進行解救性治療,同時建議患兒清淡飲食,少食多餐,可看電視或聽音樂轉(zhuǎn)移注意力。后患兒未訴明顯惡心、嘔吐,除嗜睡外未發(fā)生其他不良反應(yīng),化療過程順利??紤]患兒存在預(yù)期性惡心嘔吐,需加強對患兒的心理支持和信息支持。

    3 討論

    3.1 嚴(yán)重CINV 的原因

    患兒此次輸注的大劑量異環(huán)磷酰胺具有高致吐風(fēng)險,對于接受高度催吐風(fēng)險化療方案的患兒,癌癥支持療法多國學(xué)會(MASCC)/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)(2016 版)指南[1]和安大略湖指南(2017 版)[2]推薦應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案。本例患兒采用的是昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松的二聯(lián)止吐方案,止吐方案強度不足可能是導(dǎo)致嚴(yán)重CINV 的主要原因。此外,患兒既往CINV 控制不佳,此次化療開始數(shù)分鐘后即出現(xiàn)惡心、嘔吐,判斷其還伴有預(yù)期性惡心嘔吐。預(yù)期性惡心嘔吐是在給予化療藥物之前發(fā)生的惡心和嘔吐,目前普遍認(rèn)為它是一種經(jīng)典的條件反射模型,受環(huán)境影響。文獻(xiàn)報道,大約25%~30%的患者在進行第4 個療程的化療前會發(fā)生預(yù)期性惡心嘔吐,如果患者使用的是高催吐性藥物,預(yù)期性惡心嘔吐的發(fā)生率高達(dá)60%~70%,嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,甚至有25%~30%的患者不得不終止化療[3]。

    3.2 加強性止吐藥物的加入

    阿瑞匹坦是阻斷P 物質(zhì)致吐效果的NK1受體拮抗劑[4],我國藥品說明書中注明“有關(guān)兒童使用本品的安全性和有效性尚未確定”,因此,國內(nèi)醫(yī)師很少會超說明書將阿瑞匹坦用于治療兒童CINV。目前,已有多項研究對兒童使用阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑的方案進行探索[5-6],結(jié)果表明,聯(lián)合阿瑞匹坦方案組可以顯著提高CINV 的急性和遲發(fā)性階段的完全緩解率,未見嚴(yán)重不良反應(yīng),為指南中兒童單日或多日高催吐風(fēng)險CINV 預(yù)防方案(阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松)的推薦提供了強證據(jù)。2015年9月2日,F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿瑞匹坦膠囊用于12~17歲和年齡<12 歲且體質(zhì)量>30 kg 的兒童。2015年12月21日,F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿瑞匹坦口服混懸劑用于≥6 個月的兒童。但是,阿瑞匹坦在兒童中使用需要結(jié)合其年齡和體質(zhì)量個體化給藥,對于12~17 歲兒童,第1日口服125 mg,第2~3日口服80 mg;對于6 個月~12 歲兒童,第1日按3 mg·kg-1給藥,第2~3日按2 mg·kg-1給藥。在相互作用方面,阿瑞匹坦是一種劑量依賴性CYP3A4 的抑制劑,而地塞米松是CYP3A4的底物,因此與阿瑞匹坦合用時,地塞米松每日劑量需要減少50%[7]。

    3.3 解救性止吐藥物的選擇

    爆發(fā)性嘔吐是指即使進行預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐,需要進行“解救性治療”。原則上增加不同類型的止吐藥物,可以增強止吐療效。安大略湖指南[8]推薦奧氮平聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+阿瑞匹坦預(yù)防急性CINV。對于不能接受奧氮平的患兒,>1 歲的患兒可考慮應(yīng)用甲氧氯普胺。

    本例患兒在化療第1日即出現(xiàn)爆發(fā)性CINV,醫(yī)師應(yīng)用甲氧氯普胺進行解救性止吐治療時發(fā)生了錐體外系不良反應(yīng)。甲氧氯普胺是中樞性止吐藥,主要通過阻滯多巴胺受體而抑制延髓催吐化學(xué)感受器和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生止吐效應(yīng)。兒童黑質(zhì)致密帶內(nèi)的多角形細(xì)胞色素含量少,功能不成熟,多巴胺產(chǎn)量相對較少,與成人相比更易發(fā)生錐體外系反應(yīng)。因此在臨床中要注意加強對患兒用藥史的詢問,結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)做出快速準(zhǔn)確的判斷,掌握好藥物的不良反應(yīng)及處理原則,對于治療至關(guān)重要,也可以有效消除患兒及家屬的恐慌情緒。

    患兒增加阿瑞匹坦后仍有爆發(fā)性嘔吐,醫(yī)師欲使用異丙嗪進行解救治療。異丙嗪是吩噻嗪類抗組胺藥,常規(guī)劑量也可能導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)[9],原因為異丙嗪可使黑質(zhì)損害,通路神經(jīng)纖維變性,導(dǎo)致紋狀體失去抑制作用,乙酰膽堿的興奮作用相對增強,膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,因而發(fā)生錐體外系反應(yīng)。奧氮平是一種非典型苯二氮?類抗精神病藥,可與腦內(nèi)5-HT、多巴胺D1~4受體、毒蕈堿M1~5、腎上腺素α1和組胺H1受體結(jié)合后發(fā)揮拮抗作用,與止吐作用機制重疊,為治療CINV 提供依據(jù)[10]。一項多中心回顧性研究[11]表明,兒童患者接受奧氮平(平均初始劑量0.1 mg·kg-1)預(yù)防急性或治療CINV 的完全緩解率為65%,其常見不良反應(yīng)為短期鎮(zhèn)靜和體重增加,呈劑量相關(guān)性。嚴(yán)重CINV 導(dǎo)致患兒心理負(fù)擔(dān)較大,會對化療產(chǎn)生恐懼,而奧氮平有助于改善患者的情緒、睡眠、食欲和整體生活質(zhì)量,提高患者治療的依從性[12]。臨床藥師建議采用奧氮平4 mg po qd 進行解救治療,醫(yī)師采納建議,后患兒惡心嘔吐明顯緩解,順利完成化療。

    3.4 提高依從性

    調(diào)查顯示[13-14],臨床實踐和止吐指南之間的依從性差是目前CINV 治療中存在的突出問題,其中醫(yī)師對指南不熟悉是依從性較差的原因之一。因此,臨床藥師需要與醫(yī)師保持良好的溝通。此外,患者對止吐方案治療依從性差,止吐治療達(dá)不到效果,也讓醫(yī)師無法掌握CINV 的治療情況。由于兒童與成人的認(rèn)知不同,因此臨床藥師不但要對患兒進行教育,還需要重視照顧者的心理健康,向照顧者提供心理支持。日常生活中,建議患兒多讀休閑娛樂類書籍,多聽舒緩的音樂,轉(zhuǎn)移注意力。飲食上,建議患兒少食多餐,進食清淡、易消化、營養(yǎng)豐富的食物。同時指導(dǎo)患者正確使用止吐等藥物,如阿瑞匹坦膠囊應(yīng)在化療前1 h 服用,第1日服用125 mg,第2~3日早晨服用80 mg。奧氮平是一種新型非典型抗精神病藥物,為了消除患兒及其家屬的用藥疑慮,向患兒及其家屬解釋奧氮平對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體具有親和力,可以有效防治CINV,不良反應(yīng)少且輕微,最常見不良反應(yīng)是嗜睡,為了防止發(fā)生過度嗜睡,應(yīng)從小劑量開始服用。該患兒在應(yīng)用甲氧氯普胺解救時發(fā)生了錐體外系反應(yīng),患兒及其家屬比較恐慌,告知其與成人相比,兒童由于肝腎功能、血腦屏障及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善,更容易發(fā)生錐體外系反應(yīng),但通常可逆,停藥后對癥治療,預(yù)后良好。

    本次治療過程中,臨床藥師參與到治療團隊中,通過循證醫(yī)學(xué)對骨肉瘤化療患兒CINV 預(yù)防用藥、CINV 控制情況進行綜合分析,開展藥學(xué)監(jiān)護,保證化療順利進行,進一步促進了合理用藥。

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