2005 年至2018 年皮膚淋巴瘤WHO-EORTC分類標準的發(fā)展與比較

沈小雁，鄭 捷

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科，上海 200025）

原發(fā)性皮膚淋巴瘤 （primary cutaneous lymphoma，PCL）是一組具有異質性的、原發(fā)于皮膚淋巴細胞的腫瘤，患者在診斷時無皮膚以外的器官組織受累，屬于結外非霍奇金淋巴瘤的一種。皮膚是除胃腸道以外第二常見的結外非霍奇金淋巴瘤好發(fā)部位，PCL 發(fā)病率為每年1/10 萬[1]。PCL 根據腫瘤細胞的來源分可為兩大類，來源于T 淋巴細胞（T 細胞）者為皮膚T 細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），來源于B 淋巴細胞（B 細胞）者為皮膚B 細胞淋巴瘤（cutaneous B-cell lymphoma，CBCL）。

20 世紀80 年代的相關分類，除了將蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）、塞扎里綜合征（Sézary syndrome,SS）等經典類型歸為CTCL 外，并未有其他PCL 分類，且當時PCL 被歸于血液學科的Keil分類中，沒有獨立的分類。但由于PCL 的臨床行為及預后與其病理表現相似的系統(tǒng)性淋巴瘤完全不同，1997 年歐洲癌癥治療研究組織 （European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[2]皮膚淋巴瘤協作組將其作為一種獨立的分類。此后，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）[3]在修訂的歐美淋巴類腫瘤（血液學科）分類基礎上，借鑒EORTC 的方法對PCL 進行分類。這兩個組織制定的分類在經典的MF、SS 分類方面并沒有區(qū)別，但對一些少見類型的命名和分類卻存在爭議，分類較為混亂。2005 年，這兩個組織首次聯合發(fā)表了WHO-EORTC 關于PCL 的分類標準（分類）[1]，自此，該分類作為金標準在臨床廣泛應用，但依據這項分類，一些少見的PCL 仍無法被明確歸類。2018 年，在2016 年WHO 的PCL 分類[4]更新的基礎上，WHO 與EORTC 再次聯合發(fā)表了皮膚淋巴瘤分類[5]，一些罕見類型基于其獨特的組織病理表現、免疫表型、分子標志和預后特征等得以被重新定義、命名或修訂（或增補）。本次更新是基于全球皮膚淋巴瘤領域十余年的病例積累而獲得的PCL 新知和共識，具有實踐意義。

筆者比較2005 年和2018 年這2 個版本分類 （見表1），發(fā)現相較于2005 年WHO-EORTC分類，2018 年WHO-EORTC 分類新增了與CD8+及EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV） 感染相關的PCL，并將這2 種類型由原來為“淋巴瘤”的命名修改為“淋巴增生性疾?。╨ymphoproliferative disorder，LPD）”；此外，該分類還增加了一些原有疾病分類的新亞類等。本文將就此進行解讀，以加深臨床對PCL 分類的進一步認識。

CTCL 分類

CTCL 是一組原發(fā)于皮膚的T 細胞或自然殺傷細胞（natrue killer,NK）淋巴瘤。MF（占CTCL 的60%）和CD30+淋巴增生性疾?。ㄕ糃TCL 的25%）是其中較為常見的類型，因此，其特征較早被識別。剩余的類型雖然只占到CTCL 的15%[1]，但生物學行為呈現出強烈的侵襲性，且腫瘤的異質性較強，患者臨床表現多樣，分類困難。

一、CTCL 的分類內容

1.2005 年WHO-EORTC 分類：2005 年WHOEORTC 分類將CTCL 分為6 類明確的類型和1 類未明類型（unspecified），6 類明確的類型包括MF 及MF 變異型、SS、成人T 細胞白血病/淋巴瘤、原發(fā)性皮膚CD30+淋巴增生性疾病（CD30+LPD）、皮下脂膜炎樣T 細胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma，SPTCL）和結外NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型。以上6 類CTCL 具有獨特的臨床、病理、免疫表型和預后特征，易于分類診斷。

未明類型在既往的WHO 分類中被認為是一類不能歸屬于任何一類明確類型的CTCL，但隨著人們對其認識的加深，3 種具有獨立特征的類型被識別出來，分別為原發(fā)性皮膚侵襲性親表皮細胞毒性CD8+T 細胞淋巴瘤[（primary cutaneous） aggressive epidermotropic cytotoxic CD8+T-cell lymphoma,CD8+AECTCL]、皮膚γδT 細胞淋巴瘤和原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細胞淋巴瘤。因為目前醫(yī)學界對其了解尚不充分，故暫作為未明類型中的臨時分類。

2005 年WHO-EORTC 分類強調，SPTCL 中αβT 細胞表型淋巴瘤需與γδT 細胞淋巴瘤區(qū)分，αβT 細胞表型者生物學行為表現相對惰性，而γδT 細胞表型者具有高度的侵襲性，SPTCL 特指具有αβT 細胞表型者[6]，而具有γδT 細胞表型的“SPTCL”則應歸于γδT 細胞淋巴瘤。

2.2018 年WHO-EORTC 分類：與2005 年WHO-EORTC 分類相比，2018 年WHO-EORTC 分類對以上6 類明確類型的分類無大的變化，但根據近年研究進展，值得一提的有以下兩點。

（1）親毛囊性MF（folliculotropic MF，FMF）：FMF為MF 變異型的一種，既往醫(yī)學界認為其對針對皮膚的治療（外用激素、紫外線光療等）反應差，臨床侵襲性高，治療需要更為積極。但2016 年WHO 分類認為還存在一部分與早期MF 類似的FMF 病例，即呈現惰性臨床表現和良好的預后[4]，預后好的FMF 表現為皮膚病灶瘙癢輕，較少出現外周血嗜酸性粒細胞升高，病理檢查提示毛囊周圍淋巴細胞浸潤少，但單因素分析顯示，浸潤深度才是判斷預后有價值的組織學特征[7]。從治療的角度來說，認識這一類惰性發(fā)展的FMF 將避免過度治療。

（2）原發(fā)性皮膚CD30+LPD：該病包含原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤 （cutaneous anaplastic large cell lymphoma，C-ALCL）和淋巴瘤樣丘疹病，兩者在組織學和免疫表型上有重疊，都表達CD30。目前系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤 （anaplastic large cell lymphoma，ALCL）的生物學標志包括間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、TP63 重排和DUSP22-IRF4 重排，可用于鑒別皮膚損害（皮損）是原發(fā)性C-ALCL 還是系統(tǒng)性ALCL 累及皮膚，對預后判斷有意義。

通常，系統(tǒng)性ALCL 患者中，ALK+性者預后較好 （5 年總生存率為70%），ALK-者則預后不佳（5年總體生存率<50%）[8]。與此相反，通常ALK-的原發(fā)性C-ALCL 患者預后較好（5 年總體生存率為90%）[9]，而ALK+的皮膚病變往往繼發(fā)于系統(tǒng)性ALCL 之后。雖然有少數ALK+原發(fā)性C-ALCL 患者預后較好，但也有進展為系統(tǒng)性ALCL 的報道。TP63 重排與系統(tǒng)性ALCL 預后差相關（5 年總體生存率為17%）[9]，但原發(fā)性C-ALCL 很少發(fā)現TP63重排[10]，這是區(qū)分原發(fā)性C-ALCL 還是繼發(fā)于系統(tǒng)性ALCL 皮損的重要標志。有DUSP22-IRF4 重排的系統(tǒng)性ALCL 患者預后較好 （5 年總體生存率為90%）[9]，但DUSP22-IRF4 重排主要發(fā)生在CD30+LPD （特異度達99%），而不發(fā)生于其他類型的CTCL，可用于區(qū)分CD30+LPD 與其他類型CTCL;DUSP22-IRF4 重排在25%的C-ALCL 和少數淋巴瘤樣丘疹病患者中呈陽性，該重排與預后無關[11]。

2018 年WHO-EORTC 分類中，淋巴瘤樣丘疹病由原來的A 型、B 型、C 型增加至A 型、B 型、C 型、D 型、E 型和DUSP22-IRF4 重排型，這些類型間預后無差異，但需與病理表現相似的侵襲性強的CTCL 類型（如C-ALCL、MF 大細胞轉化）等相鑒別，避免過度治療[5]。

二、CTCL 新增或修訂類型

2018 年WHO-EORTC 分類中新增了慢性活動性EB 病毒（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）感染的2 種皮膚表現[種痘水皰病樣淋巴增生性疾病 （hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV 樣LPD）和蚊蟲叮咬超敏反應]。此外，“原發(fā)性皮膚外周T 細胞淋巴瘤，未明類型”被更名為“原發(fā)性皮膚外周T 細胞淋巴瘤，罕見類型”，保留了原來的CD8+AECTCL、皮膚γδT 細胞淋巴瘤，修訂了原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細胞淋巴增生性疾?。〞憾ǎ┫嚓P內容，并新增了原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細胞淋巴瘤（暫定）。本次修訂表明以上這4 種類型具有明確的特征,雖然少見，但不是分類不明，同時命名“罕見類型”是為了避免將其與侵襲性程度高、不能歸入任何一類明確已知類型的“原發(fā)性皮膚外周T 細胞淋巴瘤，非特指型”相混淆。

1.CAEBV 感染：相較于2005 年的WHOEORTC 分類，2018 年WHO-EORTC 分類新增了CAEBV 感染的2 種皮膚表現[5]，即HV 樣LPD 和蚊蟲叮咬超敏反應。

（1）HV 樣LPD：最初，種痘水皰?。╤ydroa vacciniforme,HV）被描述為一種良性的光敏性皮膚病，表現為復發(fā)、自限性的水皰丘疹，結痂愈合后形成種痘樣瘢痕。但研究提示，存在一種與這種經典HV皮損類似的疾病，但無光敏感，好發(fā)于亞洲和拉丁美洲的兒童和青少年，與EBV 感染相關，常具有單克隆T 細胞受體（T cell receptor，TCR）重排，疾病臨床表現差異較大，可表現為經典的HV，反復發(fā)作、消退，其中一部分患者可伴有嚴重的系統(tǒng)癥狀，如發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾腫大、肝功能異常、血小板減少、貧血等[12]。該疾病作為一種新型的兒童EBV+皮膚T 細胞淋巴瘤，在2008 年WHO 分類[13]中被命名為HV 樣淋巴瘤。但由于該命名并不能顯示其從經典自限的HV 到HV 樣淋巴瘤的病譜演化過程，因此，2016 年WHO 分類中又將其改名為HV 樣LPD[4]，2018 年WHO-EORTC 分類沿襲了這種命名。

HV 樣LPD 臨床表現和臨床行為多樣，雖然大部分患者病程顯示為惰性，但可能最終會發(fā)展成為EBV+的NK/T 細胞淋巴瘤。在組織病理學表現上，該病以表皮呈網狀層變性、細胞間海綿水腫形成以及水皰為特征；淋巴細胞主要浸潤真皮及皮下組織，通常表現為血管中心性和腺體周圍受累，呈現間隔性或小葉性脂膜炎；浸潤細胞為小淋巴細胞，無或輕度異型，以CD8+T 細胞為主，一部分為CD56+NK 細胞（約30%），小部分為γδT 細胞；EBV原位雜交為陽性，T 細胞表型的腫瘤細胞呈現TCR單克隆重排，但TCR 重排和EBV+的細胞數與臨床行為及是否發(fā)展為系統(tǒng)性淋巴瘤無關[14]。

（2）蚊蟲叮咬超敏反應:蚊蟲叮咬超敏反應是一種蚊蟲叮咬所致的嚴重變態(tài)反應，表現為蟲咬部位發(fā)生潰瘍、壞死，患者可并發(fā)噬血細胞綜合征、HV 樣LPD 或系統(tǒng)慢性活動性EBV 感染，并具有發(fā)展為NK/T 細胞淋巴瘤和侵襲性NK 細胞白血病的高度可能，主要發(fā)生于兒童和青少年。相關病例報道多見于日本和東亞，免疫表型為NK 細胞[14]。

雖然CAEBV 感染新增的這2 種皮膚表現（HV樣LPD 和蚊蟲叮咬超敏反應）呈現病譜式發(fā)展，但二者都表現為系統(tǒng)性炎癥和向惡性淋巴瘤發(fā)展的趨勢。這2 種皮膚表現被納入2018 年WHO-EORTC 分類，揭示了其PCL 的本質，臨床醫(yī)師需密切關注該病的系統(tǒng)損害和向惡性淋巴瘤演化的傾向。

2.原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細胞淋巴瘤：原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細胞淋巴瘤最初于2007 年被報道，其臨床表現為局限于耳部緩慢發(fā)生的結節(jié)，組織學和免疫病理表現為CD8+細胞毒性T 細胞增生。因該病病程呈惰性，既往分類將其歸入“原發(fā)性外周T 細胞淋巴瘤，未明類型”，并不合適，故2016年WHO 分類將其命名為“原發(fā)性皮膚肢端CD8+T細胞淋巴瘤”[4]。2018 年WHO-EORTC 則繼續(xù)沿用這一名稱，并將其歸入了“原發(fā)性皮膚外周T 細胞淋巴瘤，罕見類型”的一種臨時分類（暫定）。

該病主要發(fā)生于大于50 歲的人群，好發(fā)于耳、鼻、手、足等肢端部位，通常為孤立的、發(fā)展緩慢的結節(jié)，無斑片、斑塊表現。原發(fā)性皮膚肢端CD8+T 細胞淋巴瘤組織病理表現為真皮和皮下組織的CD8+T 細胞浸潤而無親表皮性，腫瘤細胞核形態(tài)不規(guī)則，表達CD3、CD8、βF1 和T 細胞細胞質內抗原-1，增殖指數低 （Ki-67<10%），CD4、CD30、CD56 及EBV 原位雜交均為陰性，有TCR 單克隆重排，其他補充特征為皮膚結節(jié)無潰瘍、壞死，病理檢查提示無血管中心性（腫瘤細胞圍繞血管生長）。該病罕見，盡管病理檢查見細胞異型明顯，并具有細胞毒表型，在組織學表現和免疫表型上與其他CD8+T LPD 具有重疊，但目前報道的病例病程均呈惰性，無皮膚外轉移。鑒于其惰性病程，故需要恰當地分類，尤其需將其與CD8+MF 及侵襲程度高的CD8+AECTCL 相鑒別，以免過度治療。鏡下病理檢查見細胞質高爾基體區(qū)域CD68 呈點狀分布在細胞核周圍，是該病的特征，可將其與CD8+AECTCL 相鑒別[15]。

3.原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細胞淋巴增生性疾?。?016 年WHO 分類將2005 年WHOEORTC 分類中“原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細胞淋巴瘤”改為了“原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細胞淋巴增生性疾病 （LPD）”[4]，2018 年WHO-EORTC分類繼續(xù)沿用LPD 的定義，將其歸入“原發(fā)性皮膚外周T 細胞淋巴瘤，罕見型”的一種臨時性分類（暫定），反映該病預后良好,是一種局限于皮膚的惰性T 細胞淋巴增生性疾病。

原發(fā)性皮膚CD4+中小多形T 細胞淋巴增生性疾病患者臨床表現為緩慢生長的、孤立的紅色丘疹或斑塊狀結節(jié)性腫瘤，很少多發(fā)，好發(fā)于面頸部、軀干上部。組織病理顯示增生的T 細胞以小到中等的多形T 細胞為主，呈結節(jié)狀或彌漫浸潤真皮或皮下，體積大的多形T 細胞百分比<30%，無親表皮性，常伴有大量的反應細胞，包括B 細胞、組織細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞、多核巨細胞。腫瘤T 細胞表達CD3、CD4、βF1，不表達CD30，CD7 可表達或不表達，增殖指數較低，特征性表達濾泡輔助T細胞（follicular helper T cell,Tfh）的標志PD-1，部分表達Bcl-6 和CXCL13，TCR 呈單克隆重排。

本病需要與具有Tfh 表型的血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤相鑒別[16]。本病預后良好，與既往所描述的“假性T 細胞淋巴瘤”類似，典型的病例不建議進行分期評估，但如皮疹泛發(fā)、生長迅速且病理檢查見體積大的多形T 細胞百分比>30%或增殖指數高，此為侵襲性強的表現，則需要考慮“原發(fā)性皮膚外周T 細胞淋巴瘤，非特指型”。

三、CTCL 的刪除類型

2018 年WHO-EORTC 分類中將CD4+/CD56+血液皮膚腫瘤（母細胞性NK 細胞淋巴瘤）刪除。該病已被證實起源于惡性母細胞性漿細胞樣樹突細胞，是一種少見的血液腫瘤，惡性程度高，最終會發(fā)展為白血病，患者常伴有皮膚受累為首發(fā)表現，為特征性瘀斑樣紫色斑片、斑塊或結節(jié)[17]，值得皮膚科醫(yī)師重視。

CBCL 分類

2005 年WHO-EORTC 分類中，CBCL 共分為5 類，包括“原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)B 細胞淋巴瘤（primary cutaneous marginal zone B cell lymphoma,PCMZL）”“原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤 （primary cutaneous follicular center lymphoma,PCFCL）”“原發(fā)性皮膚彌漫性大B 細胞淋巴瘤，腿型（primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma,leg type,PCDLBCL-leg）”“原發(fā)性皮膚彌漫大B 細胞淋巴瘤，其他類型 （primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma,other,PCDLBCL-other）”和“血管內大B 細胞淋巴瘤”。2018 年WHO-EORTC 分類未修訂PCFCL、PCDLBCL-leg、血管內大B 細胞淋巴瘤，刪除了PCDLBCL-other 這一模糊而容易混淆的概念，對PCMZL 中的2 個亞類進行了說明，新增了EBV+黏膜皮膚潰瘍（暫定）。

一、CBCL 的分類內容

1.PCFCL：PCFCL 是一種好發(fā)于頭部和軀干的孤立或群集的斑塊和腫塊，很少發(fā)生于腿部，組織病理提示腫瘤細胞具有濾泡中心性細胞形態(tài)（中心母細胞和大中心細胞），小而早期的病灶有小和大的腫瘤B 細胞及T 細胞，形成濾泡樣生長模式，腫瘤主要由大B 細胞組成，特別是細胞核大而有切跡（或細胞核有分葉）的細胞，表達Bcl-6，不表達Bcl-2。該病對放射治療敏感，預后良好。

2.PCDLBCL-leg：PCDLBCL-leg 原本被認為是PCFCL 的一個亞型，但事實上兩者在臨床表現、病理和預后上有很大的差異。臨床上，PCDLBCL-leg好發(fā)于老年人的腿部，容易復發(fā)和播散，預后較差。本病病理表現為腫瘤由彌漫大B 細胞組成，以中心母細胞和免疫母細胞為主，而不是大中心細胞，Bcl-2、IRF4/MUM1、IgM、MYC 為強表達。2005 年WHOEORTC 分類中，將PCDLBCL-leg 和PCFCL 這2 種組織病理表現類似而預后不同的類型區(qū)分開，這對患者選擇不同的治療方式具有重要的意義。此外，需注意的是，PCDLBCL-leg 并不局限發(fā)生于腿部，也可發(fā)生于身體其他部分。

PCDLBCL-other 是指一類既不符合PCDLBCLleg 也不符合PCFCL 的類型[1]，2018 年WHO-EORTC分類中刪除了PCDLBCL-other 分類。

3.PCMZL：PCMZL 是一種好發(fā)于年輕成人軀干、四肢的孤立或多灶的斑塊（或結節(jié)），可復發(fā)，但很少發(fā)生皮膚之外的播散，預后良好。目前研究提示，存在兩類PCMZL，2018 年WHO-EORTC 分類對此現象進行了說明。

大部分PCMZL 表達免疫球蛋白類別轉換，如IgG、IgA、IgE，不表達B 細胞向黏膜相關組織趨化的CXCR3，且病理檢查見組織中浸潤細胞以T 細胞為主，僅有少量腫瘤B 細胞，在真皮與表皮之間浸潤細胞的邊緣存在漿細胞。一些學者認為，這種發(fā)生免疫球蛋白類別轉換的PCMZL 是一種克隆性的慢性皮膚LPD，而不是真正的淋巴瘤，其在臨床和病理上與假性B 細胞淋巴瘤（皮膚淋巴細胞不典型增生）類似，病因與皮下抗原的慢性刺激（如紋身、蟲咬、抗原注射等）有關。另一小部分PCMZL 病理顯示為大B 細胞彌漫或結節(jié)狀增生，表達IgM、CXCR3，患者易發(fā)生皮膚之外的轉移[18]，預后差。因而臨床要注意檢測免疫球蛋白和CXCR3 標志，結合患者的臨床表現，區(qū)分這2 種生物學行為不同的PCMZL，以免造成對預后的誤判。隨著臨床研究的深入，今后預后差的這一小部分PCMZL 可能會從PCMZL 中被分離出來，形成新的類型。

二、CBCL 新增類型——EBV+黏膜皮膚潰瘍（暫定）

該病最早于2010 年被報道，發(fā)生在老年人或醫(yī)源性的免疫抑制后（如器官移植后或使用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或氨甲蝶呤等），臨床表現為發(fā)生于皮膚、口咽、食管、胃腸道的孤立且境界清晰的潰瘍。2016 年WHO 分類中將其作為一個新的分類，較2005 年WHO-EORTC 的分類，2018 年WHO-EORTC 分類也新增了這一類型。

EBV+黏膜皮膚潰瘍臨床表現為淺潰瘍，病理檢查見病灶浸潤細胞包括混合淋巴細胞、大免疫母細胞、霍奇金樣細胞、漿細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞，出現霍奇金樣、漿細胞樣凋亡細胞和組織壞死是其特征；不典型的大免疫母細胞和霍奇金樣細胞表達PAX5、OCT2、MUM1、BOB1，在33%的病例中CD20 表達下降，可表達CD30、CD15，EBV 原位熒光雜交陽性。盡管這些不典型細胞是來源于B 細胞，但EBV+黏膜皮膚潰瘍的B 細胞受體和TCR均可出現單克隆重排。

本病病程通常為惰性，患者預后良好，去除或減少免疫抑制，病灶可自發(fā)消退，這種良性的臨床行為是與惡性程度高的彌漫大B 細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤鑒別的重要依據[19]。

小 結

PCL 是一組高度異質性的疾病，尤其是存在一些發(fā)病率低的罕見類型，對其進行合理的分類、診斷并不容易。2005 年WHO-EORTC 分類首次在國際上推出公認的分類標準，并被廣泛采用。隨著研究者對PCL 的病因、臨床、病理、分子免疫和預后特征的認識深入，2018 年WHO-EORTC 分類在2005年WHO-EORTC 分類版本的基礎上，增加了新的疾病類型，使其成為獨立的分類；并將一些預后較好的類型命名由“淋巴瘤”更改為“LPD”，符合其較好的臨床生物學行為及病理特征，有助于指導臨床工作；同時刪除了不屬于PCL 范疇及一些容易混淆的分類。新的分類進一步明確了各分類的特征，而PCL 診斷一定要將臨床特征與病理相結合，才能合理診斷，避免對病理表現“惡性”而臨床表現“惰性”的類型采取過度治療。未來，精準醫(yī)學的發(fā)展會進一步闡明不同PCL 分類的發(fā)病機制，有助于本病的精準分類。

表1 2005 年與2018 年WHO-EORTC 的PCL 分類的比較