身體成分變化與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)研究進(jìn)展

李少博，楊 迪，韓峻峰

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心上海市代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海 200233）

自21 世紀(jì)以來，我國城市化導(dǎo)致了人群的生活方式改變和營養(yǎng)過剩，成為了肥胖和非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）流行的基礎(chǔ)。2017 年Fan等[1]的報(bào)道顯示，我國的NAFLD 患病率超過25%，這不僅導(dǎo)致肝炎、肝硬化、肝癌等肝臟特異性疾病風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)也導(dǎo)致NAFLD 相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率和死亡率不斷增高。既往研究多關(guān)注脂肪與NAFLD 間的關(guān)系，近年來由于身體成分評(píng)估手段的不斷進(jìn)步，與NAFLD 相關(guān)的不同人群瘦體重和脂肪體重改變逐漸引起人們高度重視。有研究提出，瘦體重減少與脂肪體重增加互為因果[2]，可能多種機(jī)制（包括胰島素抵抗、慢性炎癥等）參與了NAFLD 的發(fā)病。身體成分比例異常與多種代謝性疾病密切相關(guān)，然而由于瘦體重與脂肪體重在NAFLD 發(fā)病中存在多因素重疊，同時(shí)目前尚缺乏整合身體成分尤其瘦體重的不同人群的NAFLD 研究，關(guān)于身體成分動(dòng)態(tài)變化在NAFLD 發(fā)病中的具體作用仍不清楚。本研究就近年來身體成分變化與NAFLD 的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

身體成分及其測(cè)定

一、身體成分定義

身體成分指體內(nèi)各成分的含量，常用體內(nèi)各種物質(zhì)的組成和比例表示。它包括脂肪體重和瘦體重含量及其比例，前者又稱體脂，包括內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪、肌間脂肪等；后者包括肌肉、骨骼、皮膚、內(nèi)臟器官等，其中肌肉是瘦體重的主要組成部分，占總體重的40%～50%[3]。脂肪重量占總體重的百分比即體脂率，是目前評(píng)估身體成分的重要指標(biāo)。身體成分比例不僅反映了人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)比例特征，還與糖尿病、代謝綜合征等多種代謝性疾病密切相關(guān)[4]。

二、身體成分的測(cè)定

身體成分的簡(jiǎn)易測(cè)定方法包括體重指數(shù)、腰圍、臀圍、腰身比、皮褶厚度等，這些方法快速、價(jià)廉，但局限在于不能區(qū)分瘦體重與脂肪體重，也不能區(qū)分皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪，這極大限制了其臨床應(yīng)用[5]。目前已有多種技術(shù)可以準(zhǔn)確反映身體成分。雙能X 射線吸收法是評(píng)估瘦體重、脂肪體重及骨礦物質(zhì)的可重復(fù)方法，生物電阻抗分析由于簡(jiǎn)單便攜，被認(rèn)可作為雙能X 射線吸收法的臨床替代，但這2 種手段在評(píng)估過于肥胖和消瘦的人群中準(zhǔn)確率較差。CT 和MRI 高分辨率截面成像是目前量化身體成分、區(qū)分組織類型和骨骼肌的重要手段，MRI 檢查由于無輻射，盡管成本相對(duì)較高，但在身體成分分析中使用越來越普遍[6]。

身體成分變化與NAFLD

一、衰老相關(guān)的身體成分變化與NAFLD

1.衰老伴隨瘦體重下降和脂肪體重增加：Koster 等[7]的研究納入了2 949 名年齡70～79 歲的老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衰老與總體重減輕（尤其75 歲后的體重快速下降）有關(guān)。然而盡管總體重降低，但脂肪體重在年齡小于75 歲人群中，隨著年齡增加不斷增加。Siervogel 等[8]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，年齡在45～65 歲之間的男性和女性，脂肪體重每年分別增加了0.37 kg（0.34%）和0.52 kg（0.47%）。此外，該研究還顯示，衰老與瘦體重減少密切相關(guān)。人群的瘦體重隨年齡增長(zhǎng)呈線性漸進(jìn)性下降，且基線健康水平最低的人群，瘦體重每年平均多減輕0.26 千克。Hughes 等[9]的研究納入了131 名平均年齡為60 歲的老年人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性與年齡增長(zhǎng)有關(guān)的瘦體重下降更快，每10 年瘦體重減少超過2%，且年齡在70～79 歲的男性和女性瘦體重喪失更為嚴(yán)重。近年來，基于老年人群身體成分改變的表型觀察，衍生出肌肉減少癥、肌少型肥胖癥或肥胖型肌少癥等新概念，進(jìn)一步說明與衰老關(guān)系密切的身體成分變化正不斷受到人們的高度重視。

2.衰老導(dǎo)致的身體成分變化與NAFLD 的發(fā)生：盡管NAFLD 在所有種族的兒童和成人中都有發(fā)病，但NAFLD 主要影響中老年人群，其患病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，在老年人群中普遍存在。我國一項(xiàng)基于4 226 名（≥60 歲）成人隊(duì)列組和3 145 名年輕對(duì)照組（<60 歲）的病例對(duì)照研究表明，老年人的NAFLD 患病率 （26.7%） 明顯高于非老年人（22.8%），老年男性與女性之間的NAFLD 患病率相近（26.6%比27.0%）[10]。同時(shí)，盡管老年NAFLD 患者較少存在高脂血癥和高體重指數(shù)，但相對(duì)于年輕患者，其肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11]。衰老人群的骨骼肌胰島素抵抗嚴(yán)重，與年輕群體相比，其肌糖原合成下降45%（P<0.007），而肝臟脂肪的再合成率（14.5%±1.4%）比年輕人（6.9%±0.7%）高出2 倍（P=0.000 15）[12]。同時(shí)，衰老伴隨的身體脂肪重新分布，包括脂肪在腹內(nèi)、肝臟、骨骼肌、心肌以及骨髓中的異位沉積，進(jìn)一步加劇了胰島素抵抗，可誘導(dǎo)慢性炎癥和氧化應(yīng)激等，這些均可能與老年人群NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。另一方面，由于老年人群往往合并多種疾病和多重用藥，加之活動(dòng)減少，這些無疑進(jìn)一步加劇了其身體成分的代謝向不利改變的方向發(fā)展，身體成分改變與老年人NAFLD 的疾病轉(zhuǎn)歸間的具體關(guān)系尚不可知，如何結(jié)合老年身體成分變化的特點(diǎn)干預(yù)NAFLD 的防治仍需要深入研究。

二、生活方式干預(yù)相關(guān)的身體成分變化與NAFLD

Look AHEAD 試驗(yàn)旨在測(cè)試控制飲食和運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)化生活方式干預(yù)（intensive lifestyle intervention，ILI），與糖尿病支持和教育組相比，其是否能降低2 型糖尿病和BMI≥25 kg/m2個(gè)體的心血管疾病發(fā)病率和死亡率。該研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性在1 年的ILI 結(jié)束時(shí)，體重分別減輕了9.4 kg 和7.0 kg，總脂肪體重分別減輕6.6 kg 和5.0 kg，瘦體重減輕2.8 kg和2.0 kg，其瘦體重百分比明顯增加；接受糖尿病支持和教育1 年后的研究對(duì)象，肌間脂肪增加（女性0.46 kg/年，男性0.47 kg/年），而ILI 組的肌間脂肪無變化[13]。類似地，一項(xiàng)關(guān)于老年人肥胖型肌少癥的薈萃分析報(bào)道，運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)與營養(yǎng)補(bǔ)充相結(jié)合至少6 周后，研究對(duì)象總脂肪量平均減少1.77 kg，軀干脂肪平均減少0.82 kg，而骨骼肌質(zhì)量平均增加0.40 kg，握力增加1.30 kg[14]。此外，Villareal 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)運(yùn)動(dòng)相比，盡管飲食相關(guān)的體重減輕會(huì)導(dǎo)致瘦體重平均減少3.2 kg （改變5%），但脂肪量平均減少更明顯，為7.1 kg（改變17%）。

體育鍛煉和飲食相結(jié)合的生活方式干預(yù)仍然是目前治療NAFLD 的主要手段。由于肥胖在NAFLD 的潛在病理生理中起著核心作用，減輕體重是NAFLD 管理和一線治療的主要方法。目前的證據(jù)表明，體重減輕3%～5%可改善肝脂肪變性，而減輕炎癥活性則需要體重減輕5%～7%，體重減輕超過10%可顯著改善肝纖維化[16]。生活方式干預(yù)對(duì)于增加瘦體重和減少脂肪體重至關(guān)重要，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，不僅瘦體重增加和脂肪體重減少，且諸如瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素6（interleukin 6,IL-6） 和腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α,TNF-α）等血清指標(biāo)以及胰島素抵抗也得到改善[17]，因此，生活方式干預(yù)引起的身體成分變化可能改善代謝指標(biāo)，進(jìn)而阻止NAFLD 的疾病進(jìn)程。由于肌肉在NAFLD 中的重要作用，體重減輕往往會(huì)導(dǎo)致瘦體重和肌肉量的共同減少，探索有效的生活方式干預(yù)措施，在減少脂肪的同時(shí)，最大程度維持瘦體重和肌肉量，對(duì)于實(shí)現(xiàn)更廣泛人群的NAFLD 精準(zhǔn)防治具有重要意義。

三、減重手術(shù)相關(guān)的身體成分變化與NAFLD

1.減重手術(shù)與瘦體重：減重手術(shù)是目前治療肥胖和2 型糖尿病的有效手段。重構(gòu)患者的胃腸道結(jié)構(gòu)后可幫助其實(shí)現(xiàn)快速減重，并長(zhǎng)期維持體重。目前常見的減重術(shù)式包括腹腔鏡Roux-en-Y 胃旁路術(shù) （Roux-en-Y gastric bypass,RYGB）、胃袖狀切除術(shù)、腹腔鏡胃旁路術(shù)（laparoscopic gastric bypass,LGBP）和可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)等[18]。多數(shù)研究表明，這些手術(shù)不僅可使患者瘦體重下降，而且可使脂肪體重更大程度地減少。Tamboli 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，RYGB 術(shù)后半年瘦體重的減少占總體重減輕的（32.5%±10.6%），同一人群隨后半年瘦體重?fù)p失為0～2.4 kg 不等。Pontird 等[20]對(duì)LGBP 術(shù)后身體成分變化進(jìn)行了長(zhǎng)期觀察，發(fā)現(xiàn)手術(shù)第1 年，患者的平均瘦體重減少了2.9 kg，而脂肪體重減少了28 kg；第2 年兩者減少相當(dāng)（1.9 kg 脂肪體重和1.2 kg 瘦體重）。運(yùn)動(dòng)是維持術(shù)后瘦體重的關(guān)鍵。Metcalf 等[21]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后進(jìn)行規(guī)律體育鍛煉的患者，其瘦體重可較術(shù)前增加15%；而久坐缺乏運(yùn)動(dòng)的患者，術(shù)后第1 年的瘦體重可損失11%。類似地，最近的一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，RYGB 術(shù)后1 年參與者的總體重平均減少30%，脂肪量減少48%，瘦體重減少13%，絕對(duì)握力減少9%，但相對(duì)力量增加32%（握力/BMI），400 米步行時(shí)間縮短近1 min，平均步速增加超過0.1 m/s[22]，提示患者術(shù)后瘦體重相對(duì)增加，身體機(jī)能得到顯著改善。

2.減重手術(shù)改善NAFLD：伴隨減重手術(shù)后身體成分的顯著改變，NAFLD 也可能通過手術(shù)獲得持久而有意義的改善。Lassailly 等[23]納入109 例經(jīng)活檢證實(shí)為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的患者，研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 年其肝細(xì)胞空泡變性減少84.2%，肝小葉炎癥減少67.1%，同時(shí)體重指數(shù)、肝酶、胰島素抵抗等代謝指標(biāo)顯著改善。Lee 等[24]對(duì)包含3 093 份肝活檢樣本的32 項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行減重手術(shù)對(duì)NAFLD 影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)可治愈66%的肝脂肪變患者、50%的脂肪性肝炎患者、76%的肝細(xì)胞空泡樣變患者和40%的肝纖維化患者，術(shù)后患者的平均NAFLD 活動(dòng)性評(píng)分減少2.39。一項(xiàng)采用正電子發(fā)射體層成像檢測(cè)減重手術(shù)前后肝脂肪酸攝取和肝脂肪含量的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后大量脂肪酸用于氧化供能，肝脂肪酸攝取明顯減少約30%，肝內(nèi)脂肪含量減少[25]，提示術(shù)后身體成分急劇變化可調(diào)節(jié)肝脂肪酸代謝從而改善NAFLD 患者的預(yù)后。此外，NAFLD 與胰島素抵抗之間密切相關(guān)[26]，減重手術(shù)后患者的瘦體重含量相對(duì)增加，這可能有助于緩解胰島素抵抗，改善肝臟代謝和功能。目前，術(shù)前身體成分與術(shù)后脂肪肝轉(zhuǎn)歸間的因果關(guān)系尚缺乏直接證據(jù)，故目前考慮將減重手術(shù)作為NAFLD 或NASH 治療手段為時(shí)過早。

身體成分動(dòng)態(tài)變化參與NAFLD 的可能機(jī)制

在最近幾年研究中，越來越多的證據(jù)傾向于支持一種新穎的觀點(diǎn)，即肝臟是涉及多組織和系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用的中心，而不僅僅是涉及脂肪組織和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[27]。以肌肉和骨骼為代表的瘦體重和脂肪之間存在多重相互作用，瘦體重相對(duì)減少和脂肪體重相對(duì)增加，兩者互為因果，共同參與了NAFLD 的疾病進(jìn)程。瘦體重減少可導(dǎo)致靜息代謝率和總能量消耗降低，從而進(jìn)一步促進(jìn)脂肪增加[28]；另一方面，肥胖可能促進(jìn)脂肪組織擴(kuò)張，炎癥以及脂肪因子和細(xì)胞因子分泌失調(diào)（瘦素、TNF-α、IL-6 升高，脂聯(lián)素降低等）對(duì)骨骼、肌肉、肝臟代謝產(chǎn)生不良影響，包括胰島素敏感性受損、脂肪氧化降低、脂毒性等[29]，形成惡性循環(huán)，加劇身體成分的代謝向不利的方向改變，這與NAFLD 的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。

1.胰島素抵抗：胰島素抵抗在NAFLD 發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，肝臟、骨骼、肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性下降與肝內(nèi)脂質(zhì)積累互為因果[30]。骨骼肌是胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取的重要器官，在胰島素抵抗中起關(guān)鍵作用[31]；骨代謝也與胰島素抵抗之間存在復(fù)雜的聯(lián)系，成骨細(xì)胞主要參與了骨骼中胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，成骨細(xì)胞的胰島素抵抗可導(dǎo)致骨鈣素減少，這進(jìn)一步降低全身組織對(duì)胰島素的敏感性[32]。瘦體重的減少可誘導(dǎo)機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)展，導(dǎo)致脂肪分解和游離脂肪酸產(chǎn)生增加，這些增加的脂肪酸異位沉積到包括骨骼、肌肉、肝臟在內(nèi)的多個(gè)組織中，這是NAFLD 發(fā)生最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。同時(shí)，過量脂肪酸會(huì)導(dǎo)致肝組織慢性炎癥和氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，刺激庫普弗細(xì)胞并募集單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，促使NAFLD 向NASH 加深發(fā)展[12]。

2.慢性炎癥：TNF-α、IL-6 和C 反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子可介導(dǎo)慢性疾病中的炎癥反應(yīng)，這些細(xì)胞因子隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。肌衛(wèi)星細(xì)胞壞死產(chǎn)生的TNF-α 可干擾肌肉炎癥因子相關(guān)基因表達(dá)，從而破壞肌肉再生[34]。同時(shí)，這些細(xì)胞因子也參與了NAFLD 的發(fā)展，肝細(xì)胞損傷及氧化應(yīng)激增加與活化庫普弗細(xì)胞釋放的TNF-α、IL-6 相關(guān)[35]。此外，NAFLD 患者中腸道微生物的失調(diào)也導(dǎo)致免疫T 細(xì)胞減少，促使炎癥標(biāo)志物TNF-α、L-6 和干擾素-γ 等升高[36]。深入研究NAFLD患者的慢性炎癥反應(yīng)，可能有助于研究者進(jìn)一步理解身體成分改變?cè)贜AFLD 發(fā)病中的重要機(jī)制。

3.低生長(zhǎng)激素水平：生長(zhǎng)激素及其功能蛋白胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）分泌低下與肌肉減少癥、肥胖癥及NAFLD 關(guān)聯(lián)密切。肥胖受試者中，生長(zhǎng)激素分泌功能減弱。此外，在NAFLD 患者中觀察到生長(zhǎng)激素/IGF-1 水平降低，這與少肌肥胖癥有關(guān)[37]。小鼠NAFLD 模型顯示，血清肌球蛋白水平降低可反映肌肉力量下降，血清IGF-1 水平降低，肝脂肪酸從頭合成增加[38]。此外，在嚙齒動(dòng)物模型中，補(bǔ)充IGF-1 可明顯改善肝脂肪變性程度，并增加肌肉量[39]。盡管有這些證據(jù)，但尚缺乏有關(guān)生長(zhǎng)激素對(duì)人類身體成分和NAFLD 影響的相關(guān)研究，需要進(jìn)一步研究生長(zhǎng)激素與身體成分變化及NAFLD 疾病發(fā)生中的具體相關(guān)機(jī)制。

4.其他：此外，與身體成分動(dòng)態(tài)變化相關(guān)的維生素D 缺乏、腸道微生態(tài)改變、缺乏運(yùn)動(dòng)、肌肉因子減少等都與NAFLD 的發(fā)生密切相關(guān)。由于瘦體重和脂肪體重在NAFLD發(fā)病中存在多因素重疊，加之人體具有多個(gè)脂肪儲(chǔ)存庫以及身體成分具有性別差異等，目前對(duì)于身體成分尤其身體成分變化參與NAFLD 發(fā)病的確切機(jī)制仍不清楚。

小 結(jié)

隨著中國老年人群和肥胖人群的雙重增加，NAFLD 及其相關(guān)疾病將會(huì)成為更加突出的健康問題，開展針對(duì)NAFLD 的科學(xué)防治具有重要的臨床意義。既往由于身體成分尤其瘦體重評(píng)估存在技術(shù)瓶頸，關(guān)于身體成分動(dòng)態(tài)變化與NAFLD 的關(guān)系知之甚少。衰老、生活方式干預(yù)、減重手術(shù)相關(guān)的身體成分動(dòng)態(tài)變化與NAFLD 病程發(fā)展間具有緊密聯(lián)系，其可能通過胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、肝脂肪攝取改變等多種機(jī)制參與了NAFLD 的發(fā)病。由于該領(lǐng)域目前尚處于起步階段，身體成分動(dòng)態(tài)改變?cè)贜AFLD 發(fā)病中的具體機(jī)制仍不清楚，需要深入研究以增進(jìn)人們對(duì)身體成分動(dòng)態(tài)變化與NAFLD 具體表型（肝炎、肝纖維化）之間關(guān)系的了解。從身體成分動(dòng)態(tài)變化的新角度理解NAFLD 發(fā)生的病理生理學(xué)具有重要意義，這可能有助于研究者在不同人群中建立NAFLD 尤其NASH 的早期臨床預(yù)測(cè)模型，篩選新型NAFLD 治療藥物靶點(diǎn)，為實(shí)現(xiàn)NAFLD 的精準(zhǔn)防治提供新的思路。