維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳金瓊　何梓鳳　羅敏怡

【摘 要】 1，25-二羥維生素D3是維生素D的活性形式，不僅有鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，還有較多的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，尤其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生、發(fā)展、疾病活動(dòng)度及改善預(yù)后等方面有重要影響。因此，就維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;維生素D;疾病活動(dòng)度;骨質(zhì)疏松;動(dòng)脈粥樣硬化;研究進(jìn)展;綜述

維生素D對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用很早以前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)維生素D可能參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的發(fā)病，然而，確切的生理學(xué)影響和臨床表現(xiàn)仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，很多SLE患者血清1，25-二羥維生素D3[1，25-（OH）2D3]水平偏低，且1，25-（OH）2D3水平越低，SLE疾病活動(dòng)度越高，即1，25-（OH）2D3水平與SLE疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)[1-3]。即使通過補(bǔ)充一般劑量的維生素D，短時(shí)間內(nèi)仍難以降低SLE疾病活動(dòng)度[4]。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3水平與SLE疾病活動(dòng)度無明顯相關(guān)性[5]，不排除種族及選擇偏倚所致。因此，隨著維生素D與SLE相關(guān)性的進(jìn)一步研究，提示維生素D在SLE的發(fā)病機(jī)制及疾病活動(dòng)度方面發(fā)揮著不小的作用。為此，本文對維生素D與SLE相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素D在SLE中的鈣磷調(diào)節(jié)作用

維生素D常與維生素A共存于魚肝油中，動(dòng)物組織、人體皮膚內(nèi)均含有維生素D3的前體7-脫氫膽固醇，經(jīng)日光照射后轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D，維生素D以具有生物活性的1，25-（OH）2D3形式發(fā)揮作用，對鈣、磷以及小兒骨骼生長有非常重要的意義。有研究報(bào)道，SLE患者1，25-（OH）2D3水平與骨密度呈正相關(guān)，SLE合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為1.4%～68%[6]，跨度比較大主要是由于研究對象的遺傳背景、種族、年齡及疾病活動(dòng)度不一樣，絕經(jīng)后婦女發(fā)生腰椎骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)相對更高。兒童SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)也相對更高，考慮因長期應(yīng)用激素影響其正常骨量峰值的增長[7]。SLE骨質(zhì)疏松的原因很復(fù)雜，包括疾病自身因素、藥物影響因素（糖皮質(zhì)激素）和腎損害等，SLE間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化缺陷亦可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[8]。1，25-（OH）2D3可通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合調(diào)節(jié)SLE患者的鈣磷水平，維持礦物質(zhì)的穩(wěn)定，從而促進(jìn)骨代謝及骨轉(zhuǎn)化，減少SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。維生素D對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞還可起到調(diào)節(jié)作用。

2 維生素D對SLE的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 維生素D對T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 T淋巴細(xì)胞簡稱T細(xì)胞，是一種免疫細(xì)胞，參與機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)，并在免疫應(yīng)答中起重要調(diào)節(jié)作用，可分為輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）、抑制性T細(xì)胞（Ts細(xì)胞）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc細(xì)胞）等。成熟T細(xì)胞又稱CD3+細(xì)胞;Th細(xì)胞又稱CD4+細(xì)胞，具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能;Ts細(xì)胞具有抑制細(xì)胞免疫及體液免疫的功能;Tc細(xì)胞又稱CD8+細(xì)胞，具有殺傷靶細(xì)胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，1，25-（OH）2D3和VDR可以通過抑制蛋白激酶C/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路和促進(jìn)CD11a、CD70和CD40L的DNA甲基化來抑制CD4+T細(xì)胞的激活，從而進(jìn)一步抑制SLE的自身免疫應(yīng)答[9]。

鄒光美等[10]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是SLE的保護(hù)性因素，CD3+ T、CD8+ Ts是SLE的危險(xiǎn)因素，且維生素D與CD4+ Th細(xì)胞和Th/Ts比值呈正相關(guān)，與CD8+ Ts細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)[11]，這與王醫(yī)林等[12]報(bào)道SLE患者外周血中1，25-（OH）2D3水平與CD4+、CD4+/CD8+呈正相關(guān)，與CD8+、Th17呈負(fù)相關(guān)是一致的。TERRIER等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，提高1，25-（OH）2D3的水平后可以誘導(dǎo)CD4+增加，減少CD8+、記憶性B細(xì)胞，提示1，25-（OH）2D3水平與T細(xì)胞亞群密切相關(guān)，SLE的發(fā)生可能與維生素D缺乏影響T細(xì)胞亞群導(dǎo)致的免疫耐受缺失有關(guān)，通過維生素D調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群治療SLE可能獲益。張繼云等[11-12]發(fā)現(xiàn)，SLE患者

1，25-（OH）2D3水平與CD3+ T呈正相關(guān);而馮靜[14]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與CD3+ T細(xì)胞、CD8+ Ts細(xì)胞均無相關(guān)性。王醫(yī)林等[12]發(fā)現(xiàn)，維生素D與調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）呈負(fù)相關(guān);與TERRIER等[13，15]發(fā)現(xiàn)提高1，25-（OH）2D3水平后Treg水平明顯提高不一致。TERRIER等[13]認(rèn)為，Treg水平的提高與抑制Treg的分子細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原4、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體和亮氨酸氨基酞酶的表達(dá)減少有關(guān)。上述幾個(gè)研究對

1，25-（OH）2D3水平與Treg、CD3+T的相關(guān)性結(jié)果不一致可能與選取的研究對象不同有關(guān)。王醫(yī)林等[12，14]是對初發(fā)SLE患者與健康者的橫斷面對照研究，鄒光美等[10-11]是對活動(dòng)期或穩(wěn)定期的SLE患者與健康者的橫斷面對照研究，TERRIER等[13]研究的是應(yīng)用激素、免疫抑制劑后病情較穩(wěn)定的，且經(jīng)過補(bǔ)充維生素D隨訪6個(gè)月后的SLE患者，因此仍需要更多同質(zhì)的臨床研究進(jìn)一步明確。在兒童的研究中亦發(fā)現(xiàn)，高水平1，25-（OH）2D3可以增強(qiáng)記憶性T細(xì)胞[16]。1，25-（OH）2D3不僅可通過抑制白細(xì)胞介素-12（IL-12），從而減少Th1水平，還能夠直接抑制Th1，使γ干擾素（IFN-γ）和IL-2水平減少，而Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10的水平相應(yīng)增加，使Th1/Th2水平向Th2傾斜以達(dá)到免疫耐受。1，25-（OH）2D3還可以通過抑制IL-6從而減少Th17水平，向Treg水平傾斜以達(dá)到免疫耐受穩(wěn)定[17]。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)因素，在SLE患者的炎癥進(jìn)展中發(fā)揮重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清1，25-（OH）2D3水平與IL-17水平呈負(fù)相關(guān)[18]，且提高1，25-（OH）2D3水平后SLE患者的FoxP3+/IL-17A比值明顯升高，提示補(bǔ)充維生素D可能減少SLE的炎癥反應(yīng)[19]。

2.2 維生素D對B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用 B淋巴細(xì)胞又稱B細(xì)胞，受抗原刺激后，會(huì)增殖分化出大量漿細(xì)胞，漿細(xì)胞可合成和分泌抗體[如免疫球蛋白（Ig）]，主要執(zhí)行機(jī)體的體液免疫。1，25-（OH）2D3可直接作用于B細(xì)胞，抑制B細(xì)胞分化、增殖并誘導(dǎo)其凋亡，抑制記憶B細(xì)胞、漿細(xì)胞成熟及Ig的產(chǎn)生[17]。SLE患者中1，25-（OH）2D3是減少的，但抗nRNP IgG和抗ds-DNA IgG是增高的[20]。

YAMAMOTO等[21]認(rèn)為，低水平維生素D促進(jìn)了記憶B細(xì)胞的發(fā)育以及IgM、IgG1、IgG3和抗DNA IgG水平的升高，造成SLE患者多器官組織損傷;亦有研究發(fā)現(xiàn)，抗ds-DNA抗體陽性SLE患者1，25-（OH）2D3水平明顯低于陰性組[22]，但補(bǔ)充維生素D后抗ds-DNA抗體未見明顯相關(guān)性[4-5]，這可能與人種、病程以及維生素D補(bǔ)充劑量和時(shí)間等不一致相關(guān)。在SLE患者體外的外周血中加入維生素D后發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞產(chǎn)生的各種自身抗體和抗ds-DNA抗體明顯減少[23]，提示維生素D能夠抑制B細(xì)胞的過度活躍以及分化[24]。在兒童SLE的研究中發(fā)現(xiàn)，血清1，25-（OH）2D3水平降低，外周血CD19+ B7分子表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致B細(xì)胞過度合成抗ds-DNA抗體，從而導(dǎo)致組織損傷[25]。這都提示1，25-（OH）2D3在維持正常B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要的作用。

2.3 維生素D對樹突狀細(xì)胞（DC）的調(diào)節(jié)作用 DC起源于骨髓多能造血干細(xì)胞，是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，廣泛分布于皮膚、氣道、淋巴器官等部位，具有高度異質(zhì)性，它能高效攝取、加工處理和提呈抗原，未成熟DC具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟DC能有效激活初始T細(xì)胞，是啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的首要環(huán)節(jié)以及調(diào)控、維持免疫反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。SLE患者的DC細(xì)胞核上有VDR的表達(dá)，1，25-（OH）2D3與SLE患者DC核上的VDR結(jié)合后產(chǎn)生一系列反應(yīng)導(dǎo)致髓系DC成熟障礙，減少T細(xì)胞活化，維持免疫平衡。

1，25-（OH）2D3對SLE患者DC分化成熟障礙的影響還表現(xiàn)在維生素D減少人白細(xì)胞抗原-DR、CD40和CD86的水平，未成熟DC不能有效激活初始T細(xì)胞，TB細(xì)胞間的協(xié)同刺激作用減弱，使作為內(nèi)源性干擾素誘導(dǎo)因子的致病性自身抗體產(chǎn)生降低，一定程度上緩解了SLE的病情[26]。

2.4 維生素D對內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）的調(diào)節(jié)作用 EPC是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，主要存在于骨髓中，外周血中含量很少，在生理或病理因素刺激下，EPC可從骨髓動(dòng)員到外周血參與損傷血管的修復(fù)。SLE的病理基礎(chǔ)主要表現(xiàn)為炎癥和血管損傷，因此，EPC在SLE患者血管損傷的修復(fù)中可起到非常重要的作用。EPC在正常情況下可通過自身的遷移、黏附功能參與到受損血管表面的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)，但在1，25-（OH）2D3水平明顯偏低的SLE患者中發(fā)現(xiàn)，EPC的數(shù)量、遷移及黏附功能明顯下降，導(dǎo)致SLE患者的血管脂質(zhì)斑塊形成及受損部位硬化，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化，增加SLE患者的心血管事件發(fā)生。張繼云等[27]研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期SLE患者外周血1，25-（OH）2D3水平、內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量、遷移及黏附功能明顯低于健康對照組，同時(shí)1，25-（OH）2D3水平與EPC數(shù)量、遷移及黏附功能呈正相關(guān)，提示1，25-（OH）2D3具有部分恢復(fù)SLE患者EPC數(shù)量、遷移及黏附功能。

2.5 維生素D對自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）及基因群的調(diào)節(jié)作用 NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，在某些情況下參與自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識(shí)別靶細(xì)胞、殺傷介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與NK細(xì)胞呈正相關(guān)，NK細(xì)胞計(jì)數(shù)下降與SLE疾病活動(dòng)相關(guān)[11]。SLE患者循環(huán)中主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分類Ⅰ相關(guān)鏈A（MICA）的可溶性誘餌受體（sMICA）與NK細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與狼瘡活動(dòng)指數(shù)、蛋白尿和活動(dòng)性腎炎相關(guān)，但與補(bǔ)體的減少無關(guān)，識(shí)別了一組低1，25-（OH）2D3水平、先天激活的T細(xì)胞和腎炎的狼瘡患者亞組。1，25-（OH）2D3水平與T細(xì)胞MICA mRNA水平有很強(qiáng)的相關(guān)性，并與蛋白尿呈負(fù)相關(guān)。多變量回歸模型顯示，抗核抗體滴度、T細(xì)胞toll樣受體4上調(diào)和1，25-（OH）2D3降低是sMICA增強(qiáng)的預(yù)測因子，提示淋巴細(xì)胞脫落可能可以解釋sMICA的增強(qiáng)，反映了一種驅(qū)動(dòng)狼瘡疾病活動(dòng)的免疫逃避機(jī)制[28]。SLE患者中1，25-（OH）2D3、VDR和p27蛋白水平是減少的，但是細(xì)胞S期激酶相關(guān)蛋白2（Skp2）是增高的，1，25-（OH）2D3/VDR可通過下調(diào)Skp2和上調(diào)p27表達(dá)促進(jìn)SLE的恢復(fù)，通過對脾臟免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)可以減少炎癥反應(yīng)程度，提示1，25-（OH）2D3 /VDR有可能成為SLE治療的理想靶點(diǎn)[20]。

3 VDR與SLE的相關(guān)性

VDR是一種親核蛋白，也是一種配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子，在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，與1，25-（OH）2D3結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物后作用于靶基因特定的DNA序列上，介導(dǎo)1，25-（OH）2D3發(fā)揮生物效應(yīng)。SUN等[29]研究發(fā)現(xiàn)，外周血單核細(xì)胞VDR水平在SLE患者中表達(dá)下調(diào)，尤其是活動(dòng)期SLE，VDR下調(diào)是SLE疾病活動(dòng)度（SLEDAI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，VDR mRNA與SLEDAI呈負(fù)相關(guān);在單核細(xì)胞和T細(xì)胞中，VDR水平與核轉(zhuǎn)錄因子-κB p65、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6水平呈負(fù)相關(guān)，TNF-α可抑制VDR的表達(dá)，而1，25-（OH）2D3可以阻斷TNF-α對VDR的下調(diào)。在VDR基因多態(tài)性方面，VDR基因BsmⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性與亞洲人SLE和狼瘡性腎炎易感性有顯著的相關(guān)性[30]。B等位基因陽性（BB和Bb基因型）的SLE患者發(fā)生狼瘡性腎炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于B等位基因陰性的SLE患者，且VDR mRNA的表達(dá)明顯低于B等位基因陰性SLE患者，提示B等位基因可能在VDR基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。B等位基因負(fù)向調(diào)節(jié)VDR mRNA，致使1，25-（OH）2D3對Th1細(xì)胞因子的抑制作用減弱[31]，導(dǎo)致免疫失衡。由于VDR的FokⅠ基因多態(tài)性，F(xiàn)等位基因可能通過下調(diào)SLE患者VDR mRNA的表達(dá)，從而使攜帶F等位基因的SLE患者發(fā)生漿膜炎，產(chǎn)生抗ds-DNA抗體和抗Sm抗體等自身抗體的幾率升高，提示VDR的FokⅠ基因多態(tài)性與SLE發(fā)病易感性相關(guān)。MONTICIELO等[32]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶FokI f/f基因型組1，25-（OH）2D3水平明顯高于基因型為F/F組。也有研究發(fā)現(xiàn)，tAf單體型的VDR rs731236/rs7975232/rs2228570多態(tài)性與SLE易感性具有更高風(fēng)險(xiǎn)[33]。

4 1，25-（OH）2D3水平與SLE患者動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性

1976年，UROWITZ和GLADMAN首次發(fā)現(xiàn)SLE患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，35～44歲SLE女性患者的心肌梗死發(fā)病率比同齡女性高50倍[34]，其病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。張榮偉等[35]

研究證實(shí)，SLE患者維生素D缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并且SLE患者合并動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率高于健康人群。維生素D缺乏影響SLE患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的原因可能是由于1，25-（OH）2D3的缺乏引起周圍血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，加快了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的進(jìn)程。維生素D不足可抑制抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2的表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白p53基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)充維生素D可減少SLE患者因中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成引起的血管內(nèi)皮損傷，還可下調(diào)CXCL-10表達(dá)以增強(qiáng)骨髓細(xì)胞血管內(nèi)皮形成能力，從而改善SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[36]。

5 1，25-（OH）2D3水平在SLEDAI中的臨床意義

1，25-（OH）2D3缺乏在SLE患者中比較常見，且1，25-（OH）2D3水平越低，患者疾病活動(dòng)度越高[1-3]，即使補(bǔ)充必要的維生素D，這種減少的狀態(tài)可能仍然存在[6]，提示1，25-（OH）2D3水平可能與誘導(dǎo)SLE患者發(fā)病以及病情活動(dòng)的抗ds-DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗心磷脂抗體有關(guān)[22，37]。ANA陽性的健康者和確診的SLE患者較ANA陰性的健康者存在較低的1，25-（OH）2D3水平，且1，25-（OH）2D3水平越低，24 h尿蛋白定量越高，提示維生素D水平的缺乏與狼瘡腎炎的發(fā)生有關(guān)[38]。

6 維生素D補(bǔ)充在SLE治療中的應(yīng)用

補(bǔ)充維生素D可改善SLE患者疾病活動(dòng)度及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[39]。PETRI等[40]對1006例SLE患者進(jìn)行為期128周，每周50 000單位的維生素D補(bǔ)充后發(fā)現(xiàn)，患者的狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)、平均尿蛋白/肌酐比值均有所改善。ALSALEEM等[41]在兒童SLE中補(bǔ)充足夠的維生素D后發(fā)現(xiàn)，患兒的血尿、蛋白尿、水腫等腎病癥狀以及關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，疾病活動(dòng)度較前降低，與成年SLE患者的研究結(jié)果一致[42]。有研究發(fā)現(xiàn)，給予不同方案維生素D后，雖然1，25-（OH）2D3水平有所升高，但SLE的疾病活動(dòng)度及血清學(xué)指標(biāo)均無明顯改善[43]，這可能與補(bǔ)充維生素D的劑量和時(shí)間尚未達(dá)到足夠的1，25-（OH）2D3水平有關(guān)。但目前仍沒有SLE患者1，25-（OH）2D3水平管理的具體指南，鑒于SLE的免疫學(xué)及臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，建議根據(jù)SLE患者的1，25-（OH）2D3水平制定個(gè)性化治療劑量的維生素D，維持血清1，25-（OH）2D3水平在40～60 ng·mL-1。

7 小 結(jié)

綜上所述，鑒于維生素D在SLE中具有鈣磷調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等作用，以及SLE與VDR基因多態(tài)性、動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，提高1，25-（OH）2D3水平對改善SLE患者的骨質(zhì)疏松、病情活動(dòng)度、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病及臨床癥狀可起到一定的作用，但補(bǔ)充維生素D的種類、劑量和療程等仍有待更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步明確。維生素D、VDR是否可以減少甚至替代激素、免疫抑制劑的治療，以及通過補(bǔ)充足夠的維生素D水平是否可以預(yù)防SLE的發(fā)生仍有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2020-08-02;修回日期：2020-09-11