中醫(yī)藥改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究進(jìn)展

王杰　劉健　黃旦　王馨　杜新雷

【摘 要】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞是伴隨病程發(fā)展中晚期出現(xiàn)的骨質(zhì)變化的病理狀態(tài)，會(huì)造成患者關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，生活質(zhì)量下降。中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)查閱整理近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥通過(guò)改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨形成與骨吸收指標(biāo)，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞平衡，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，達(dá)到祛風(fēng)通絡(luò)、清熱活血的功效，從而有效改善骨破壞，提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕;骨破壞;骨代謝;中醫(yī)藥;免疫炎癥;研究進(jìn)展;綜述

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性進(jìn)行性自身關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯拿庖咝约膊?，常?jiàn)雙手、雙膝、雙腕、踝關(guān)節(jié)的形狀改變，同時(shí)會(huì)伴隨炎性病變[1]。此外，滑膜炎癥和血管翳的形成也是RA的重要病理變化，其中骨破壞是RA患者殘疾的最重要因素[2]。

目前西醫(yī)對(duì)阻止關(guān)節(jié)炎骨侵蝕的治療以免疫抑制劑等方法為主，對(duì)RA骨破壞尚無(wú)有效的藥物干預(yù)。隨著現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)骨代謝和骨破壞認(rèn)識(shí)的不斷加深，中醫(yī)藥防治RA骨破壞的臨床研究逐漸增多，中醫(yī)藥的早期治療，整體干預(yù)，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)逐漸顯露。現(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥改善RA骨代謝，緩解骨破壞的研究進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)RA骨破壞的認(rèn)識(shí)

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，內(nèi)因是人體正氣虧虛，外感風(fēng)、寒、濕、熱之邪氣。劉健[3]通過(guò)總結(jié)大量臨床診療認(rèn)為，RA以脾胃虛弱為本，風(fēng)寒濕熱為標(biāo)，痰瘀互結(jié)為病理基礎(chǔ)。其中骨破壞早已被古代醫(yī)家所認(rèn)識(shí)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》將痹證中的骨破壞稱為“骨痹”，如《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，……名曰骨痹?！辈⒄J(rèn)為骨痹主要由于腎臟虧損造成，如《靈樞·五邪》曰：“邪在腎則骨痛、陰痹。”

根據(jù)RA骨破壞的臨床特點(diǎn)可以將其歸于“骨痹”“頑痹”“鶴膝風(fēng)”“歷節(jié)病”中的“骨蝕”[4]。路志正[5]認(rèn)為，RA骨破壞主要是由內(nèi)在腎精虧虛、肝血不足、脾氣虛弱導(dǎo)致的骨髓筋脈失于濡潤(rùn)所致。李錦[6]運(yùn)用肌骨超聲技術(shù)，發(fā)現(xiàn)RA肝腎虧虛證患者更易出現(xiàn)骨蝕、骨破壞現(xiàn)象。韓盛昊等[7]運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析RA中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型中骨破壞差異發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)虛體質(zhì)、陰虛體質(zhì)、血瘀體質(zhì)和濕熱體質(zhì)的RA患者骨密度較低，其中骨密度數(shù)值最低的是陽(yáng)虛體質(zhì)。根據(jù)現(xiàn)代眾多醫(yī)家的研究，可以發(fā)現(xiàn)RA骨破壞主要與腎相關(guān)，但是不唯主腎，肝脾皆有影響;因此，日后臨床治療骨破壞時(shí)需注意培補(bǔ)肝腎、健脾通絡(luò)等，以達(dá)到濡養(yǎng)筋脈，堅(jiān)固骨骼。

2 RA骨破壞與骨代謝的發(fā)病機(jī)制

RA的癥狀主要是伴有關(guān)節(jié)軟骨和骨骼破壞的滑膜炎[8]，滑膜炎是導(dǎo)致成骨細(xì)胞（OB）與破骨細(xì)胞（OC）之間代謝不平衡、骨吸收增加、骨組織遭受破壞的重要原因[9]。正常人體骨代謝是一個(gè)相對(duì)平衡的狀態(tài)，主要由骨破壞和骨吸收共同維持。RA患者的骨破壞與病程進(jìn)展相互作用，相互影響，造成OC和OB功能紊亂，動(dòng)態(tài)水平失衡，進(jìn)而加重骨質(zhì)破壞[10]。其中調(diào)節(jié)該動(dòng)態(tài)平衡的主要系統(tǒng)是核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RNAKL）/核轉(zhuǎn)錄因子受體-κB受體活化因子（RANK）/骨保護(hù)素（OPG）系統(tǒng)[11]。RANKL是目前唯一被發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)破骨前體細(xì)胞分化、成熟，并且抑制細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子[12]。RANK是調(diào)節(jié)OC發(fā)育過(guò)程中唯一的受體，RANK與RANKL結(jié)合后，介導(dǎo)信號(hào)激活破骨前體細(xì)胞向成熟OC分化，并抑制OC凋亡，其在重建骨骼中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[13]。OPG能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與OC膜表面的RANK相結(jié)合，且結(jié)合能力強(qiáng)于RANKL[14]。因此，調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)對(duì)于RA骨破壞具有重要意義。

3 中醫(yī)藥改善RA骨破壞的臨床與實(shí)驗(yàn)研究

3.1 中醫(yī)藥能改善RA骨破壞患者的骨形成與骨吸收指標(biāo) 骨代謝標(biāo)志物主要分為兩類(lèi)，骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。OB活動(dòng)及骨形成時(shí)的代謝產(chǎn)物，主要有Ⅰ型前膠原氨基端前肽（PⅠNP）和骨堿性磷酸酶（B-ALP）等[15]。OC活動(dòng)及骨吸收時(shí)的代謝產(chǎn)物，尤其是骨基質(zhì)降解產(chǎn)物，一般常用的主要有血清及尿Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX-Ⅰ）和β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX）等[16]。此外一般生化指標(biāo)如甲狀旁腺素（PTH）、白細(xì)胞介素（IL）、血清鈣（Ca）、磷（P）、25-羥維生素D[25-（OH）D]等都對(duì)RA患者體內(nèi)骨代謝水平具有調(diào)節(jié)作用。

檢測(cè)RA患者骨代謝及生化指標(biāo)，并及早發(fā)現(xiàn)其異常，對(duì)于早期骨侵蝕和骨破壞的診斷具有重要臨床價(jià)值[17]。

趙敏等[18]用補(bǔ)腎通絡(luò)湯（獨(dú)活、補(bǔ)骨脂、桑寄生等）治療RA患者31例，發(fā)現(xiàn)患者β-CTX、PⅠNP含量改善均較單純西藥組明顯，可以緩解骨破壞的進(jìn)程。姜玉寶等[19]用斷藤益母湯（南蛇藤、續(xù)斷、益母草等）治療試驗(yàn)組RA患者39例，發(fā)現(xiàn)治療后試驗(yàn)組患者血清β-CTX、PⅠNP水平優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明該方能夠在一定程度上改善骨代謝，緩解骨破壞。傅艷芬等[20]用尪痹膠囊治療RA患者130例，治療后患者N-MID、PⅠNP、25-（OH）D

均較治療前明顯升高，TNF-α、β-CTX均明顯降低，說(shuō)明尪痹膠囊可以拮抗骨吸收，安全性較好。田杰祥等[21-22]運(yùn)用補(bǔ)腎通絡(luò)方治療RA合并骨質(zhì)疏松患者，發(fā)現(xiàn)中藥組患者Ca、P、B-ALP改善更明顯，關(guān)節(jié)疼痛改善明顯。楊慶萬(wàn)等[23]用引火湯（熟地黃、生地黃、巴戟天等）治療RA患者50例，發(fā)現(xiàn)在PTH、25-（OH）D等方面的改善均優(yōu)于單純西藥組。

通過(guò)上述臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)益肝腎類(lèi)、活血通絡(luò)類(lèi)方劑都對(duì)β-CTX和PⅠNP具有顯著的改善作用，此外，滋補(bǔ)肝腎等中藥如生地黃、熟地黃、杜仲等可以有效提高RA骨破壞患者的Ca、P、PTH、25-（OH）D等一般生化指標(biāo)。大量研究表明，中醫(yī)藥可以有效改善RA患者體內(nèi)骨形成標(biāo)志物含量，減少骨吸收標(biāo)志物含量，能夠明顯緩解骨破壞進(jìn)程。

3.2 中醫(yī)藥能調(diào)節(jié)RA骨破壞患者OC和OB平衡 RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)是調(diào)節(jié)骨代謝的重要信號(hào)通路之一。龐愛(ài)梅等[24]用和痹方（當(dāng)歸、白芍、白術(shù)等）治療RA，治療后OPG水平升高，RANKL/OPG比值和RANKL大幅下降。康勤龍等[25]

使用復(fù)方大黃散（大黃、梔子、紅花等）治療RA，經(jīng)果試驗(yàn)組患者RANKL水平明顯低于治療前及對(duì)照組。楊曉嬌等[26]用獨(dú)活寄生湯配方顆粒劑治療RA模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方可以在一定程度上抑制RANK和RANKL的結(jié)合，上調(diào)模型鼠血清中OPG表達(dá)，提高OPG/RANKL的比例，從而有效延緩RA的骨侵蝕。

從上述研究可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在改善RA代謝平衡上有著顯著療效，湯劑、散劑、膠囊等均可提高OPG水平，降低RANKL水平，進(jìn)而降低RANKL/OPG比值，從而調(diào)控RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路，降低RA患者骨侵蝕，緩解骨破壞進(jìn)程。

3.3 中醫(yī)藥能調(diào)節(jié)RA骨破壞患者的免疫炎癥反應(yīng) RA滑膜細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量炎癥因子[27]，免疫炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)滑膜組織纖維樣細(xì)胞和OC活性增強(qiáng)，加速骨吸收，加重RA患者骨質(zhì)的破壞。馬秀琴等[28]用蠲痹湯（羌活、獨(dú)活、桂枝等）治療RA患者80例，與單純西藥組比較發(fā)現(xiàn)，患者血清中B-ALP、IL-6、IL-8均明顯減少。李光耀[29]用清熱活血方（金銀花、土茯苓、丹參等）進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方可能通過(guò)抑制血清IL-6和TNF-α水平，從而緩解RA骨破壞。劉健等[30]研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊能使RA模型大鼠的TNF-α、IL-1β水平降低，IL-4、IL-10水平升高，從而改善RA骨代謝。

蠲痹湯以及清熱活血方等具有祛風(fēng)通絡(luò)、清熱活血等功效，對(duì)調(diào)控RA骨破壞患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子具有顯著作用，具有良好的抗炎作用，緩解RA骨破壞患者關(guān)節(jié)部位的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，改善骨代謝。因此，改善RA患者免疫炎癥可以有效改善骨破壞，提高患者生活質(zhì)量。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，無(wú)論是中藥湯劑、丸劑、散劑，還是膠囊或顆粒，無(wú)論是補(bǔ)益肝腎類(lèi)、健脾通絡(luò)類(lèi)中藥，還是清熱活血類(lèi)中藥，都對(duì)RA骨破壞患者體內(nèi)骨代謝指標(biāo)如β-CTX、PⅠNP等，一般生化指標(biāo)如Ca、P、PTH、25（OH）D等，骨代謝主要信號(hào)通路RANKL/RANK/OPG，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等具有良好的調(diào)節(jié)作用。隨著這些年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)RA的認(rèn)識(shí)加深，對(duì)骨破壞的治療已取得長(zhǎng)足進(jìn)步，結(jié)合中醫(yī)的特色理論以及中藥的獨(dú)特療效，并將其運(yùn)用于臨床，均對(duì)RA骨破壞的改善甚至恢復(fù)有著很好的療效，顯示中醫(yī)藥治療RA骨破壞具有很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)和特色。

然而當(dāng)前仍然存在很多問(wèn)題，臨床經(jīng)驗(yàn)多，但機(jī)制探討少、大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)少、骨代謝及骨破壞早期研究、影像學(xué)研究較少，下一步應(yīng)當(dāng)從數(shù)據(jù)挖掘、影像學(xué)、基因檢測(cè)、大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等方面對(duì)骨代謝及骨破壞進(jìn)行研究。

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收稿日期：2020-09-22;修回日期：2020-10-15

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973655）;全國(guó)中醫(yī)藥創(chuàng)新骨干人才培訓(xùn)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥人教函〔2019〕128號(hào)）;科技部

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)（2018YFC1705204）;

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作者單位：1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

通信作者：劉健 安徽省合肥市蜀山區(qū)梅山路117號(hào)，liujianahzy@126.com，18156078363